INVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLU IKI LÖSEMİLİ ÇOCUKTA POSAKONAZOL DENEYİMİ. Dr. Tiraje Celkan

Transkript

1 INVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLU IKI LÖSEMİLİ ÇOCUKTA POSAKONAZOL DENEYİMİ Dr. Tiraje Celkan Dr. Ates Kara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim dalı, Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı Dr. Zühre Kaya Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim dalı Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

2 Keypadler Çalışıyor Mu Hangi takımın taraftarısınız? A- Galatasaray B- Fenerbahçe C- Beşiktaş D-Trabzonspor E- Diğer 10 2

3 Keypadler Çalışıyor Mu Hangi takımın taraftarısınız? A. Galatasaray B. Fenerbahçe C. Beşiktaş D. Trabzonspor E. Diğer Seri 1 3

4

5 Keypadler Çalışıyor Mu Hangi takımın taraftarısınız? A.Galatasaray B. Fenerbahçe C. Beşiktaş D.Trabzonspor E.Diğer 10 5

6 13 yas kız, Tanı Tarihi: OLGU-1 Öykü: Başvurudan 1 ay önce başlayan halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık yakınmasına son 10 gündür vücudunda morluklar ve burun kanaması eklenmiş. Kan sayımı bozuk bulunması üzerine hastanemize sevk edilmiş. Özgeçmiş: Özellik yok Soygeçmiş: Akrabalık yok

7 OLGU-1 Fizik İnceleme: Ateş: 37 0 C VA: 54 Kg (90 P) Nabız: 100/dk Boy:154 cm (50-75P) SS:24/dk BCG: +/+ TA:110/60 mmhg AFN: +/+ Genel durumu orta, halsiz ve soluk idi. Servikal yaygın mikrolenfadenopatileri vardı. Karaciğer 2cm, dalak 5-6 cm ele geliyordu. İntraabdominal kitle, diş eti hipertrofisi, egzoftalmi yoktu. Bacaklarda belirgin olmak üzere tüm vücutta yaygın peteşi ve ekimozları vardı.

8 OLGU-1 Laboratuvar: Hb g/dl MCV fl WBC ANS Platelet mm 3 mm 3 Periferik yayma Kemik iliği Eritroid Normokrom, normositer Eritroid Eritroid seri azalmış Glu BUN Cre K P Lökosit Blast izlenmedi Myeloid % 50 blast Ca LDH Ürik AST ALT asit Trombosit Sayısı çok az, granüllü Trombosit Megakaryosit görülmedi

9 OLGU 1

10 OLGU-1 Myeloid Lenfoid Sitogenetik Yorum CD13 % 39 CD10 - t(8;21) - CD33 % 69 CD19 - CD14 - CD22 - t(15;17) - inv 16 - CD15 - CD3 - HLADR % 73 CD5 - Diğer Monozomi 7 46 XX - MPO % 57 PAS -

11 OLGU-1 AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ

12 AML-MRC-12 protokolu ADE (10+3+5) İndüksiyon ADE(8+3+5) Post indüksiyon MACE Allo-KIT Konsolidasyon MidAC

13 OLGU-1 AML-MRC 12 PROTOKOLU RİSK GRUBU İYİ RİSK t (8;21) t (15;17) İnv 16 STANDART RİSK 1 kür sonrası % 20 den az blast KÖTÜ RİSK 1 kür sonrası % 20 den fazla blast

14 OLGU-1 Prognoz: AML-MRC 12 PROTOKOLU RİSK GRUBU 5 YILLIK YAŞAM RELAPS ORANI İYİ RİSK % 77 % 24 STANDART RİSK % 63 % 36 KÖTÜ RİSK % 15 % 83

15 Soru 1 Bu hastada antifungal profilaksi gerekli mi? A. Evet B. Hayır

16 İlk Kanıtlar: AmB - D Profilaksi Çalışması J Clin Oncol 1994; 12:827

17

18 Yaşam Oranları İnvaziv Candidiasis ve Buna bağlı mortalite n: 152 P = n: 148 P < Fluconazole: 400 mg/gün, -9. günden +75. güne kadar

19 Blood 103:1527, 2004

20 Antifungal Tedavi Yaklaşımlarının Karşılaştırılması Incidence: 20% İnsidans % Tedavi edilen hasta Enfeksiyon mortalitesi IFD rate Infection mortality IFD rate Infection mortality IFD rate Patients treated Patients treated Patients treated 0 Prophylaxis Empiric Pre-emptive Targeted treatment treatment Infection mortality 0,2 4,4 7,0 6 IFD rate 2 13, Patients treated Cornely NEJM 2007, Cornely CID 2007, Herbrecht NEJM 2002, Maertens CID 2005, Walsh NEJM 2004

21 Antifungal Tedavi Yaklaşımlarının Karşılaştırılması Incidence: 5% İnsidans % Patients treated Infection mortality IFD rate Patients treated Infection mortality IFD rate Patients treated Infection mortality IFD rate Patients treated Prophylaxis Empiric Pre-emptive Targeted treatment treatment Infection mortality 0,05 1,1 1,7 1,5 IFD rate 0,5 3,3 5 5 Patients treated Cornely NEJM 2007, Cornely CID 2007, Herbrecht NEJM 2002, Maertens CID 2005, Walsh NEJM 2004

22 Primer Antifungal Profilaksi-PAP

23 AML-MRC-12 protokolu ADE (10+3+5) İndüksiyon ADE(8+3+5) Post indüksiyon MACE Allo-KIT Konsolidasyon Aile içi verici yok MidAC

24 SORU 2 Bu olguda profilakside hangi antifungali düşünürdünüz? A-Flukonazol B-Vorikonazol C-Posakonazol D-Micafungin E-Caspofungin

25 AML-MRC-12 protokolu ADE (10+3+5) İndüksiyon ADE(8+3+5) Flukonazol profilaksisi Post indüksiyon MACE Allo-KIT Konsolidasyon Aile içi verici yok MidAC

26

27 Blood 103:1527, 2004 İnvaziv Fungal Enfeksiyon (ilacı alabilenlerde) P = 0.03 Yaşam Oranları P = 0.69 Fluconazole: 400 mg/gün, PO, -9. günden güne kadar Itraconazole: 2.5 mg/kg/doz, 3 kez/gün PO, aynı süre içinde

28 Kök hücre alıcılarında profilaksi etkili olmuştur IFI görülme sıklığı, % Goodman ve ark 1 * N = 356 Flukonazol Plasebo Itrakonazol Slavin ve ark 2 * N = Marr ve ark 3 N = Goodman JL, et al. N Engl J Med. 1992;326: Slavin MA, et al. J Infect Dis. 1995;171: Marr KA, et al. Blood. 2004;103:1527.

29 İtrakonazol-Etki Spektrumu

30 İtrakonazol-Etki Spektrumu

31 İtrakonazol 1984 te bulunmuş <18 yaş onayı yok Flukonazolden daha geniş spektrumlu (Aspergillus türlerine etkili) Vorikonazol ve posakonazolden dar spektrumlu

32 İtrakonazol Yüksek oranda lipofilik Proteine bağlanma %95 Doku konsantrasyonu (beyin dahil) plazma düzeyinin 2-10 katı %0.2 si serbest ilaç olarak dolaşır Non-proteinöz vücut sıvılarında yok denecek düzeyde (BOS penetrasyonu kötü)

33 İtrakonazol-Oral Solüsyon ve kapsül

34 AML de Antifungal Profilaksi Genel Mortalite HASTALAR: AML/MDS FLU (298): 400 mg/gün ITRA (58): 200 mg BID POSA (304): 200 mg TID IFI a bağlı Mortalite Cornely OA et al; N Eng J Med 356:348, 2007

35 35

36 Endikasyon Tüm allojenik HKHT ve tedavi gerektiren GVHD Uzun nötropeni ve ağır mukozit beklenen otolog Birinci tercih Fluconazole (A1): 3-6 mg/kg/gün; -9 ila +75 gün Posaconazole (A1): GVHD de tedavi süresince Alternatif Voriconazole (B1) Micafungin (B1) Intraconazole (C1) SÜRE: +1. günde başlayarak TNS > 1000 x 7 güne 36

37

38

39

40

41 41

42 Pediatrik Hastalarda Profilaksi Dozları İLAÇLAR 1-24 ay 2-11 yaş yaş Fluconazole 8-12 mg/kg; QD 8-12 mg/kg; QD 6-7 mg/kg; QD İtraconazole NA 2.5 mg/kg; BID 2.5 mg/kg; BID Voriconazole, PO 9 mg/kg; BID 200 mg; BID 200 mg; BID Posaconazole NA NA 200 mg; TID Caspofungin 50 mg/m 2 ; QD 50 mg/m 2 ; QD 50 mg/m 2 ; QD Micafungin 1 mg/kg; QD 1 mg/kg; QD 50 mg; QD L-Amphotericin 1 mg/kg; EOD 1 mg/kg; EOD 1 mg/kg; EOD Tragiannidis A et al; Drugs 72: 685, 2012

43 OLGU-1 Hastaya uygulanan 4 kür kemoterapi boyunca flukonazol profilaksisi altinda ampirik antifungal kullanımı gerektiren febril nötropeni atakları gelişti.

44 SORU 3 Bu olguda ampirik antifungal olarak ilk tercihiniz nedir? A-Vorikonazol B-Posakonazol C-Micafungin D-Ambizom veya Caspofungin

45 PED. ENF. YORUMU

46 OLGU-1 *Nötropenik hasta *Geniş spektrumlu Amprik antibiyotiğe rağmen antifungal 5 gündür düşmeyen ateş tedavi (Ambizom) *Ateş odağı 3 mg/kg veya (Histolojik, mikrobiyolojik (Caspofungin) ve radyolojik kanıtlanmış odak yok)

47

48 OLGU-1 Klinik İzlem: Relaps FLAG Febril Antifungal Ameliyat Antifungal EXITUS -IDA Nötropeni tedavi tedavi (LAMB) 0.gün 5. gün 10.gün 15.gün 21.gün 23.gün 28.gün

49 Damakta lezyon

50 SORU 4 Damaktaki lezyonu görünce ilk ne yapardınız? A-Antifungal değişikliği B-Anaerob etkinliği güçlü antibiyotik eklerim C-Cerrahi drenaj ve tanı için biyopsi kültür D-Kombine antifungal kullanımı

51 PED. ENF. YORUMU

52 OLGU-1 Klinik İzlem Relaps FLAG Febril Antifungal Ameliyat Antifungal EXITUS -IDA Nötropeni tedavi tedavi (LAMB) 0.gün 5. gün 10.gün 15.gün 21.gün 23.gün 28.gün

53 21. GÜN OLGU-1 * Hastada damakta lezyonun oluşması ve ağrının artması nedeni ile hem tanı hem de tedavi amacıyla KBB bölümünce damaktaki lezyona yönelik cerrahi uygulanıp biyopsi alındı. *Postop histopatolojik tanı: Mantar hifaları içeren damak biyopsisi *Kültür: Zygomycetes

54 SORU 5 Bu olgu için Zygomycetese yönelik en etkin antifungal hangisidir? A-Ambizom B-Vorikonazol C-Posakonazol D-Caspofungin

55 PED. ENF. YORUMU

56 PED. ENF. YORUMU

57 OLGU-1 Klinik İzlem: Relaps FLAG Febril Antifungal Ameliyat Antifungal EXITUS -IDA Nötropeni tedavi tedavi (POSAKONAZOL) 0.gün 5. gün 10.gün 15.gün 21.gün 23.gün 28.gün

58 OLGU-1 23.GÜN *Klinik düzelme: Posakonazolun (2x400mg po) 48. saatinde ateş düştü, damaktaki ağrı azaldı *Hematolojik düzelme izlenmedi WBC > 2000/mm 3 ANS > 500/mm 3

59 OLGU-1 Klinik İzlem Relaps FLAG Febril Antifungal Ameliyat Antifungal EXITUS -IDA Nötropeni tedavi tedavi 0.gün 5. gün 10.gün 15.gün 21.gün 23.gün 28.gün

60 POSAKONAZOL

61 14 yas erkek, Tanı Tarihi: OLGU-II Öykü: Başvurudan 10 gün önce başlayan halsizlik, öksürük ve vücudunda morluklar oluşması üzerine yapılan kan sayımında bozukluk bulunması üzerine hastanemize sevk edilmiş. Özgeçmiş: Özellik yok Soygeçmiş: Akrabalık yok

62 OLGU-II Fizik İnceleme: Ateş: 37 0 C VA: 32 Kg (25 P) Nabız: 110/dk Boy:144 cm (25P) SS:24/dk BCG: +/+ TA: 90/60 mmhg AFN: +/+ Genel durumu orta, halsiz ve soluk idi. Servikal yaygın mikrolenfadenopatileri vardı. Karaciğer dalak ele gelmiyordu. İntraabdominal kitle, diş eti hipertrofisi, egzoftalmi yoktu. Bacaklarda belirgin olmak üzere tüm vücutta yaygın peteşi ve ekimozları vardı.

63 OLGU-II Laboratuvar: Hb g/dl MCV fl WBC ANS Platelet mm 3 mm 3 Periferik yayma Kemik iliği Eritroid Normokrom, makrositer Eritroid Eritroid seri azalmış Glu BUN Cre K P Lökosit Atipik monositoid hucreler goruldu Myeloid % 50 blast Ca LDH Ürik asit AST ALT Trombosit Nadir, granüllü Trombosit Megakaryosit görülmedi

64

65 OLGU-II Myeloid Lenfoid Sitogenetik Yorum CD13 % 49 CD10 - t(8;21) - CD33 % 89 CD19 - CD14 - CD22 - t(15;17) - inv 16 - CD15 %44 CD3 - HLADR % 73 CD5 - Diğer Monozomi 7 Monozomi 7 MPO %45 PAS -

66 OLGU-II AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ

67 AML-MRC-12 protokolu ADE (10+3+5) İndüksiyon ADE(8+3+5) Post indüksiyon MACE Allo-KIT Konsolidasyon MidAC

68 OLGU-II AML-MRC 12 PROTOKOLU RİSK GRUBU İYİ RİSK t (8;21) t (15;17) İnv 16 STANDART RİSK 1 kür sonrası % 20 den az blast KÖTÜ RİSK 1 kür sonrası % 20 den fazla blast

69 OLGU-II Prognoz: AML-MRC 12 PROTOKOLU RİSK GRUBU 5 YILLIK YAŞAM RELAPS ORANI İYİ RİSK % 77 % 24 STANDART RİSK % 63 % 36 KÖTÜ RİSK % 15 % 83

70 OLGU-II Klinik İzlem: Tanı Kemoterapi Febril Antifungal Radyolojik Hematolojik Nötropeni tedavi inceleme düzelme (LAMB) 0.gün 10. gün 15.gün 21.gün 28.gün 42.gün

71 OLGU-II Hastada ilk kür kemoterapi sonrası, uzamış febril nötropenisine yönelik başlanan amprik ambizom tedavisine rağmen gelişen pnomoni kliniği izlendi

72 OLGU-II Klinik İzlem: Tanı Kemoterapi Febril Antifungal Radyolojik Hematolojik Nötropeni tedavi inceleme düzelme 0.gün 10. gün 15.gün 21.gün 28.gün 42.gün

73

74

75

76 SORU 6 Pnomoni gelisen bu olguda tedavi seçeneğiniz ne olurdu? A-Ambizomun dozunu artırırdım B-Vorikonazol değişimi C-Posakonazol değişimi D-Caspofungin değişimi

77 PED. ENF. YORUMU

78 28.GÜN OLGU-II P-A Akc Gr: Plevraya dayalı sol orta zon infiltrasyonu HRCT: Sol akciğer lingular segmentte yaklaşık 4-5 cm boyutlu yuvarlak şekilli parankimal konsolidasyon ve çevresinde buzlu cam halosu şeklinde infiltrasyon alanı (invaziv aspergillozis?) Ambizom vorikonazolle degistirildi.

79 AML-MRC-12 protokolu ADE (10+3+5) İndüksiyon Remisyon izlenmedi ADE(8+3+5) Post indüksiyon VORIKONAZOL PROFILAKSISI MACE Allo-KIT Konsolidasyon Aile içi verici bulundu MidAC

80

81 81

82 OLGU-II ALLO-KIT HLA doku tipi tam uygun akrabadan nakil olan hastanın nakil sonrası kimerizmi %100 ve tam remisyon gostermesine karşılık değişen evrelerde Cilt+GIS+KC GVHD si gelisti. Immunsupresif tedaviler kullandı. Vorikonazol profilaksisi altinda KIT sonrasi 3. ayda pnomoni gelisti.

83 Galaktomannan (+) Aspergillus PCR(+)

84 OLGU-II ALLO-KIT Immunsupresif tedavi altında izlenen ve uzun sure Vorikonazol profilaksisi alan hastaya gelişen fungal pnomonisi için vorikonazol dirençli Aspergillus düşünülerek 4 hafta boyunca ambizom tedavisi verildi.

85 SORU 7 Pnomoni sonrası bu olguda uzun dönem izlem icin profilaksi ilacınız ne olurdu A-Vorikonazol B- Caspofungin C-Posakonazol D-Micafungin

86 PED. ENF. YORUMU Posakonazol profilaksisi

87

88 OLGU-II ALLO-KIT Olgunun immunsupresif tedavi altında uzun sureli izlemi için vorikonazol dirençli aspergillus düşünülerek izleminde posakonazol profilaksisi (3X200 mg po) başlandı. 14 gündür profilaksi kullanan hastada herhangi bir fungal reaktivasyon izlenmedi.

89 Soru 8 Posakonazol alımını nasıl önerirsiniz? A- Dondurma ile, B- Yağlı gıda ile, C- Su ile, D- Coca Cola ile, E- Portakal suyu ile,

90 Soru 9 Posakonazol kullanımı ile ilgili istenmeyen etkiler arasında en sık karşılaşılan; A- Bulantı, B- Kusma, C- İshal, D- Başağrısı, E- Görme bozukluğu,

91 TEŞEKKÜRLER