Amiloidoz, çözünebilir proteinlerin çeşitli dokularda çözünmez protein fibrilleri. Amiloidoz ve Böbrek Tutulumu TANIM DERLEME

Transkript

1 DERLEME Amiloidoz ve Böbrek Tutulumu Burak SAYIN, a Siren SEZER a a Nefroloji BD, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara Yazışma Adresi/Correspondence: Siren SEZER Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji BD, Ankara, TÜRKİYE sirensezer@hotmail.com ÖZET Amiloidoz, çözünebilir proteinlerin çeşitli dokularda çözünmez protein fibrilleri oluşturarak birikmesi ve ilerleyici organ yetmezliği ile sonuçlanabilen bir grup hastalığın ortak adıdır. Amiloidoz, amiloid birikiminin lokal ya da sistemik olmasına göre ve fibrilleri oluşturan öncül proteinlere göre sınflanabilir. Amiloidoz patogenezi halen tam anlamıyla açıklanamamıştır. Dokularda birikim patogenezinde amiloid-p gibi bazı ko-faktörlerin önemli bir rol oynadığı vurgulanmaktadır. Bu kofaktörler fibrilogenezisi hızlandırmakta, fibril stabilizasyonunu sağlamakta, matriks proteinlerini bağlamakta, ya da oluşan fibrillerin proteoliz ve metabolizmasını etkilemektedir. Amiloidozun klinik bulguları tutulan organlara göre farklılık göstermektedir. AA amiloidoza sebep olan en sık enflamatuar durumlar olarak; romatoid artrit, ailesel Akdeniz ateşi (FMF), inflamatuar barsak hastalıkları ve osteomyelit gibi kronik enfeksiyonlar sayılabilir. Altta yatan inflamatuar durumun tedavisi böbrek fonksiyonunda stabilizasyon ya da düzelme, protein atılımında azalma ve amiloid depozitlerinde kısmi bir azalma ile sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle AA amiloidoz tedavisinde başlıca hedef inflamatuar primer hastalığın kontrolü ve tedavisidir. Anahtar Kelimeler: Primer amiloidoz; böbrek yetmezliği, kronik; amiloid ABSTRACT Amyloidosis is the common name of a group of disease in which soluble proteins form insoluble protein fibrils that may result with progressive organ deficiency. Amyloidosis may be classified based on the precursor proteins that forms the fibrils or by the distribution of amyloid deposition as either systemic or localized. Pathogenesis of amyloidosis have not clearly understood. Some co-factors such as amyloid-p may play role on tissue deposition pathogenesis. These co-factors accelerate fibrilogenesis, reveal fibril stabilisation and effect fibril proteolysis and metabolism. The clinical manifestations of amyloidosis depend on the organs involved. The most common inflamatory states resulting AA amyloidosis are rheumatoid arthritis, familial mediteranean fever (FMF), inflamatory bowel diseases and osteomyelitis. Treatment of underlying inflammatory stat emay result with stabilisation of kidney function, decrease of proteinuria and partial decrease of amyloid deposits. That is the reason of the main target of AA amyloidosis is the control and treatment of primary inflammatory disease. Key Words: Primary amyloidosis; kidney failure, chronic; amyloid Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3):39-44 Copyright 2013 by Türkiye Klinikleri TANIM Amiloidoz, çözünebilir proteinlerin çeşitli dokularda çözünmez protein fibrilleri oluşturarak birikmesi ve ilerleyici organ yetmezliği ile sonuçlanabilen bir grup hastalığın ortak adıdır. Öncül proteinler farklılık gösterse de, dokularda ortak bir boyanma paterni gösteren amiloid fibrilleri oluşmaktadır. Amiloidoz ilk olarak 1838 de Schleiden tarafından iyoda maruz bırakıldığında selüloza Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3) 39

2 Burak SAYIN ve ark. benzer bir görünüm oluşturan doku depozitleri olarak tanımlanmış, 1854 de ise Virchow tarafından amiloid terimi kullanılmıştır. 1,2 Amiloid fibrilleri 8-10 nm genişliğinde dallanma göstermeyen yapıda olup, 4-6 protofilamentten oluşmakta ve bu fibrillerin mikroskobik yapısı amiloide özel bir boya olan Kongo-kırmızısını bağlayarak polarize ışık altında karakteristik bir görüntü sergilemektedir.bir diğer amiloide özel boya olan Tioflavin T ile sarı-yeşil bir floresans elde etmek mümkündür. Günümüzde, amiloid fibrillerinin yapısını immunofloresan ve immunoenzimatik tekniklerle ya da immunoelektron mikroskobiyle ortaya koymak mümkün olabilmektedir. 3-5 Amiloidoza sebep olan ve birbirinden yapısal olarak farklılık gösteren bugüne dek yaklaşık 25 farklı protein tanımlanmıştır. 6 Amiloidoz, amiloid birikiminin lokal ya da sistemik olmasına göre ve fibrilleri oluşturan öncül proteinlere göre sınflanabilir. Lokalize amiloidoz amiloidojenik proteinin yalnızca sentez edildiği dokuda birikimini göstermektedir ve sistemik sorunlara yol açmaz. Sistemik amiloid tipleri ise başlıca immunglobulin hafif zincir (AL), amiloid A (AA), familyal ya da herediter amiloidoz, senil sistemik amiloidoz ve b2-mikroglobulin amiloidozu olarak sınıflanmaktadır. 2,6 PATOGENEZ Amiloidoz patogenezi halen tam anlamıyla açıklanamamıştır. Dokularda birikim patogenezinde amiloid-p gibi bazı ko-faktörlerin önemli bir rol oynadığı vurgulanmaktadır. Bu ko-faktörler fibrilogenezisi hızlandırmakta, fibril stabilizasyonunu sağlamakta, matriks proteinlerini bağlamakta, ya da oluşan fibrillerin proteoliz ve metabolizmasını etkilemektedir. Ko-faktörlerin fibrilogenez sonrasında birikimi de olasıdır. 7,8 Proteinlerin amiloid fibrilleri olarak dokulara çökmelerini sağlayan asıl neden ise açık değildir. Amiloid fibrilleri bir kez oluştuktan sonra yıkımı söz konusu olmayıp, organ yetmezliğine kadar ilerleyebilecek fonksiyon bozukluklarına yol açmaktadır. Öte yandan, amiloid fibrillerinin oluştuktan sonra dinamik bir yapı gösterdikleri gerileyebildikleri de gösterilmiştir Sekonder amiloidoz gelişen hastaların dolaşımdaki serum amiloid A (SAA) seviyelerinin benzer enflamatuar duruma sahip fakat amiloidoz gelişmeyen hastalara göre daha yüksek olmaması, amiloid fibrillerinin oluşumunda henüz gösterilememiş ek uyaranların olduğunun bir göstergesidir. AL amiloidozda ise, hafif zincirlerin biyokimyasal karakterleri ve bazı yerlerde oluşan aberan aminoasid kompozisyonu, amiloid oluşumunu tanımlamak için önemli ipuçları vermektedir. Bu hafif zincirler in vitro ortamda ve hayvan modellerinde yüksek molekül ağırlıklı agregatlar oluşturabilmekte, amiloidoz geliştirebilmektedir. Pre-amiloid fragmanların makrofaj bağımlı oluşumları ve amiloid fibril oluşumu sonrası yıkımlarının amiloid P tarafından engellenmesi de patogenezde rol oynamaktadır GENEL KLİNİK BULGULAR Amiloidozun klinik bulguları tutulan organlara göre farklılık göstermektedir. Organ tutulumu yaygın ya da sınırlı olabilmektedir. Böbrekler AL, AA, apoa1 ve apoa2 ve fibrinojen Aa amiloidozlarında en sık tutulan organdır. Amiloid nefropatisinde ilerleyici glomerular filtrasyon hızında azalmaya eşlik eden nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerleyen süreç klasik olarak görülmekteyse de, amiloid birikimin tubulointerstisyum ve damarsal yapılarla sınırlı kalması halinde proteinüri olmaksızın da amiloid nefropatisi görülebilmektedir. Amiloide bağlı nefrotik sendrom diüretiğe dirençli anazarka tarzında ödem, belirgin hipoalbuminemi, günlük gramı aşkın proteinüriyle kendini göstermektedir. Kalpte amiloid birikimi ise, tüm kalp duvarlarında kalınlaşmayla karakterize restriktif kardiyomyopatiyle sonuçlanmakta olup, bu durum hipertrofik değil infiltratif bir süreç olduğu için düşük voltajlı EKG bulguları tipiktir. Otonom sinir sistemi tutulumu ortostatik hipotansiyon, gastrointestinal sistem motilitesinde bozukluk sonucu diare, konstipasyon, erken doymaya neden olurken, genitoüriner sistemde erektil disfonksiyona neden olmaktadır. Hepatik tutulumda karaciğer fonksiyonları genellikle korunurken, karaciğerde büyüme ve alkalen fosfataz enzim düzeylerinde artışla kendini gösterir. Sensöryal nöropati, yumuşak dokuda amiloid birikimi ve kapiller frajilite nedeniyle ekimoz oluşumu amiloidozun bazı tiplerinde oluşabilmektedir. Amiloidoz çeşitleri Tablo 1 de özetlenmiştir. RENAL AMİLOİDOZ AMİLOİDOZ VE BÖBREK TUTULUMU Amiloid böbrekte her bölgede birikmektedir. En sık olarak glomerular depolanma görülmekte olsa da herediter amiloidozun bazı tiplerinde rastlanmaz. Işık mikroskopisinde glomerular amiloid kapiller yumaklar ve mezangiumda amorf bir materyal olarak göze çarpar. Mezangial birikimler diyabetik nefropatiye benzer şekilde nodüler oluşumlara neden olabilse de, diyabetik nefropatinin aksine amiloid fibrilleri PAS boyasıyla çok zayıf bir reak- 40 Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3)

3 AMİLOİDOZ VE BÖBREK TUTULUMU Burak SAYIN ve ark. TABLO 1: Amiloidoz sınıflandırması. Öncül Protein Dağılım Tip Sendrom/Tutulan Organ AA Serum Amiloid A (SAA) Sistemik Kazanılmış Sekonder amiloidoz; kronik enfeksiyon ve inflamasyonlara sekonder (FMF dahil) AApoAI Apolipoprotein A-I Sistemik Herediter Böbrek, karaciğer,kalp AApoAII Apolipoprotein A-II Sistemik Herediter Böbrek, kalp Aβ Aβ protein öncülü Lokalize Kazanılmış Sporadik Alzheimer,yaşlanma Lokalize Herediter Herediter serebral amiloid anjiopati Aβ2M β2-mikroglobulin Sistemik Kazanılmış Kronik hemodiyaliz ABri Abri protein öncülü Lokalize ya da Sistemik? Herediter İngiliz ailesel demans ACys Sistatin C Sistemik Herediter İzlanda herediter serebral amiloid anjiopati AFib Fibrinojen Aα zinciri Sistemik Herediter Böbrek AGel Gelsolin Sistemik Herediter Fin herediter amiloidozu AH Ig hafif zincir Sistemik ya da lokalize Kazanılmış Primer amiloidoz, myelom ilişkili AL Ig hafif zincir Sistemik ya da lokalize Kazanılmış Primer amiloidoz, myelom ilişkili ALect2 Lökosit kemotaktik faktör 2 (LKF2) Lokalize Kazanılmış Böbrek ALys Lizozim Sistemik Herediter Böbrek, karaciğer, dalak APrP Priyon proteini Lokalize Kazanılmış Sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı Lokalize Herediter Familyal Creutzfeldt-Jakob hastalığı ATTR Transtiretin Sistemik Herediter Prorotipikal Familyal Amiloidotik Polinöropati Kazanılmış Senil kalp, damarlar siyon verir. Tubulointerstisyumda amiloid birikimi tubuler atrofi ve interstisyel fibrozisle sonuçlanır. Elektron mikroskopisiyle yapılacak bir incelemede, amiloid fibrillerin 8-10 nm çapında, dallanma yapmayan ve rastgele yerleşimli olarak birikim gösterdikleri görülebilir Amiloidozda böbrek tutulumu yaygın olmaktadır. Işık mikroskopisinde amiloid birikimleri ekstrasellüler, eozinofilik ve metakromatiktir. Kongo-kırmızısı ile boyanma sonrası belirgin kırmızı renk alırlar ve polarize ışık altında karakteristik elma-yeşili röfle verirler. Kristal-viyole ile de metakromazi elde etmek mümkündür. Işık ve elektron mikroskobik incelemeyle amiloidoz tipi tayini mümkün olmamaktadır. İmmunofloresan mikroskopide AL ve AA tip amiloidoz ayrımı yapılabilmektedir. Yeterli biyopsi materyali varsa, amiloid tanısı böbrek biyopsisi ile %100 konulabilmektedir. En erken lezyonlar mezengiumda, glomerular bazal membran (GBM) boyunca ve damarsal yapılarda meydana gelmektedir. Mezengial birikimler ileri safhada tüm mezengiuma yayılana dek nodüler tarzda olmaktadır. Amiloid birikimleri GBM yi infiltre edebileceği gibi, her iki yanında birikim de gösterebilir. Subepitelyal birikimler ön planda olursa, membranöz nefropatiye benzer spike görünümleri ortaya çıkabilir. İlerlemiş amiloidozda tipik olarak böbrek boyutlarında belirgin artışın görüldüğü inflamatuar ve proliferatif olmayan bir glomerulopati meydana gelir. Amiloid depozitleri normal böbrek yapısının yerini alarak hiposellülarite ve masif bir skleroza ilerler. Karakteristik olarak renal damarları etkilemeyen fibrinojen amiloidozu dışında, neredeyse tüm amiloidoz tiplerinde damarların media tabakasında erken dönemde tutulum olur. AL amiloidozda vasküler tutulum ön planda yer alır. Tubuller ve interstisyumda da birikim sonucu tubuler atrofi ve fibrozis sık görülür. Amiloidozun tipe göre değişkenliği nedeniyle immunohistokimyasal inceleme yapılması önemlidir. 4,16-19 AL AMİLOİDOZ Sistemik amiloidozun en sık görülen tipi AL amiloidozdur. Her ne kadar, hastadan hastaya farklılık gösterse de, AL amiloidoz diğer tiplere nazaran çok daha hızlı ilerler ve uygun şekilde tedavi edilmezse genellikle ölümcül seyreder. Son 10 yılda AL amiloidoz tedavisindeki gelişmelerle, günümüzde hematolojik hastalığın remisyonu ya da en azından amiloidojenik hafif zincir yapımının baskılanması sağlanabilmektedir. Tedavilerin tamamı amiloide neden olan hafif zincirleri üreten klonal plazma hücrelerine yöneliktir. Te- Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3) 41

4 Burak SAYIN ve ark. davi etkinliği hematolojik yanıta ve hasta sağkalımına göre değerlendirlir. Tedaviye tam yanıt olarak; serum ve idrar immunfiksasyon elektroforezi yöntemleriyle monoklonal hafif zincirin ortadan kalkması, kantitatif nefelometrik yöntemle kappa ve lambda hafif zincirlerinin normal sınırlarda olması ve kemik iliği biyopsisinde artmış plazma hücresi ya da klonal plazma hücresi bulunmaması gereklidir. Tedavi için kullanılan ilaçların toksisiteleri ve etkinliklerindeki farklılıklar göz önüne alındığında, tedavi her hasta için farklılık gösterebilmektedir. Uzun yıllar, AL amiloidoz için standart rejim olarak tekrarlayan dozlarda oral melfalan+prednizon tedavisi uygulanmıştır. 20,21 Bu rejimle kontrollü çalışmalarda sağkalımın uzadığı gösterilmişse de bu uzama 5-10 ayla sınırlı kalmıştır Melfalan+prednizon tedavisinin faydası için tekrarlayan dozlara ihtiyaç vardır ve bu süre zarfında organ tutulumları ilerlemektedir. Daha önemlisi, bu tedavi ile tam remisyon sağlanamamaktadır ve bu yüzden diğer tedavi rejimlerini tolere edemeyen hastalar için bir alternatif durumuna düşmüştür. Yüksek doz melfalan+otolog kök hücre transplantasyonu (HDM/SCT) tam hematolojik cevabı sağlayan tedavilerden başlıcasıdır. Bu tedavi; genellikle granülositkoloni stimulan faktör kullanarak pereiferdeki kök hücrelerin mobilizasyonunu sağlamak, daha sonra lökoferez yöntemiyle kök hücrelerin toplanması, kemik iliğini ablate edecek dozda melfalan uygulamasının ardından kemik iliğinin yeniden yapılanması için kök hücre verilmesi olarak özetlenebilir. HDM/SCT yöntemi ile hematolojik remisyon oranları %25 ile %69 arasında değişirken, ortalama sağkalım yaklaşık 5 yıldır. 22 Amiloidoza bağlı ileri kalp yetmezliği, böbrek fonksiyonundaki bozukluklar, birden fazla organ tutulumuhdm/sct tedavisine bağlı morbidite ve mortaliteyi artıran faktörlerdir. Talidomid plazma hücrelerine karşı etkinlik gösteren immunomodulatuar bir ajan olup, tek başına ya da deksametazonla birlikte HDM/SCT tedavisine yanıtsız ya da tolere edemeyen hastalarda kullanılabilir. Etkinliği gösterilmiş de olsa, AL amiloidozlu hastalarda tolere edilmesi zor bir ajandır. 23,24 Bir Talidomid analogu olan Leflunomid, AL amiloidozlu hastalarda daha iyi tolere edilebilen ve etkin bir diğer ilaçtır. 25,26 Bortezomid bir proteozom inhibitörü olup, yeni kullanılmaya başlanmış bir ilaçtır. HDM/SCT tedavisinin sonuçlarından biri de, tam hematolojik cevap sağlanan hastaların amiloidoza maruz kalan diğer organ fonksiyonlarında düzelme görülmesidir. Örneğin proteinüride belirgin azalma ve diğer nefrotik sendrom semptomlarında düzelme görülmektedir. 27,28 AA AMİLOİDOZ AMİLOİDOZ VE BÖBREK TUTULUMU AA amiloidoz, bir akut faz reaktanı olan serum amiloid A nın (SAA) proteolitik fragmanının amiloid fibrilleri oluşturmasına neden olan uzun süreli enflamatuar durumlar sonucunda meydana gelmektedir. AA amiloidoza sebep olan en sık enflamatuar durumlar olarak; romatoid artrit, ailesel Akdeniz ateşi (FMF), inflamatuar barsak hastalıkları ve osteomyelit gibi kronik enfeksiyonlar sayılabilir. Günümüzde AA Amiloidoz tedavisi yaklaşımı altta yatan hastalığın tedavisi ve bu sayede serum amiloid A yapımını azaltmaktır. FMF de, yaşam boyu kolşisin kullanımının FMF e bağlı enflamasyonu baskılayarak çoğu hastada amiloidozu önlediği gösterilmiştir. 29 AA amiloidoza bağlı böbrek hastalığı olanlarda altta yatan enflamatuar hastalığın sitotoksik ajanlarla ya da TNF-reseptör blokerleri ile tedavisi sonrası, proteinüride belirgin bir düzelme sağlandığı gösterilmiştir. 30,31 Bu düzelmelerin SAA yapımının, dolayısıyla AA amiloid oluşumunun azalmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Fakat, aynı zamanda, bu ajanların sitokin yapımının baskılanmasıyla ve amiloid fibriller ile oluşan sellüler toksisite yapan spesifik mediatörlerin yapımını bozarak anti-amiloid etkileri de olabilir. Çoğu AA amiloidoz hastasında SAA yapımının yeterli düzeyde baskılanması mümkün olamamaktadır. Günümüzde, glukozaminoglikan yapılarla benzerlikler gösteren küçük moleküller kullanarak fibrilogenezi baskılamaya yönelik yeni çalışmalar vardır. Glikozaminoglikanların (GAG) amiloid fibril oluşumu ve doku birikiminde oynadıkları roller nedeniyle, amiloidogenetik proteinler ve fibriller ile GAG ilişkisini bozarak yeni amiloid oluşumunu engellemek ve belki de oluşmuş amiloid depozitlerinin yıkımını sağlamak söz konusu olabilecektir. 32 Tedavisiz kalması halinde, AA amiloidoz gastrointestinal kanama, barsak perforasyonu, kalp yetmezliği, enfeksiyon ve son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gibi nedenlerle mortaliteyle sonuçlanabilecek son derece ciddi bir hastalıktır. Mortalite üzerine etkili olan başlıca faktörler olarak; düşük serum albumin düzeyleri, altta yatan SDBY ve SAA konsantrasyonunda artış olması kötü prognostik faktörler olarak sıralanabilir. Altta yatan inflamatuar durumun tedavisi böbrek fonksiyonunda stabilizasyon ya da düzelme, protein atılımında azalma ve amiloid depozitlerinde kısmi bir azalma ile sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle AA amiloidoz tedavisinde başlıca hedef inflamatuar primer hastalığın kontrolü ve tedavisidir. Bu durumun en önemli 42 Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3)

5 AMİLOİDOZ VE BÖBREK TUTULUMU örneği olarak Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) tedavisinde kolşisin kullanımı ve herediter otoinflamatuar hastalıklar ve romatoid hastalıkların tedavisinde anti-proinflamatuar sitokin kullanımı ile AA amiloidoz tedavisi mümkün olabilmektedir Kolşisin: Kolşisin, FMF ye sekonder gelişen AA amiloidoz proflaksisinde kullanılan ve koruyucu etkinliği ispatlanmış başlıca ajandır. Günlük 0,6-1,2 mg lık dozlarda kullanımının karın ağrısı ataklarında azalma, klinik renal hastalık insidansında azalma, renal transplant yapılan hastalarda rekürrensi önleme ve hafif proteinüri gelişmiş hastalarda glomerular filtrasyon kaybını azaltmada etkin olduğu bilinmektedir. Halihazırda nefrotik düzeyde proteinüri gelişmiş olan hastalarda serum kreatinin düzeyleri 1,5 mg/dl nin altındayken ve daha yüksek dozlarda (1,5-2 mg/gün) kolşisin kullanımı ile proteinüride azalma sağlamak mümkün olabilmektedir. SDBY gelişmiş olan FMF hastalarında ise kolşisin yararlı olmamaktadır fakat renal transplant yapılabilen hastalarda koruyucu etkinliği vardır. Renal transplantlı hastalarda optimum kolşisin dozu 1,5-2 mg/gündür. İnflamatuar barsak hastalığı, Behçet hastalığı olan bazı hastalarda kolşisinin yararlı etkileri gösterilmiştir. Proteinüride azalma ve böbrek fonksiyonlarını koruma söz konusu olabilir Dimetilsülfoksit: Dimetilsüfoksit (DMSO) AA amiloidozun bazı çeşitlerinde anti-amiloid aktivitesi gösterilmiş bir ajandır. Uçucu ve kötü kokulu olması ve doz ayarı yapımını zorlaştırıcı yapısı nedeniyle DMSO kullanımı sınırlı olabilmektedir. 40 Sitotoksik ve İmmunsupresif Ajanlar: Azatiyoprin, klorambusil, metotreksat ve siklofosfamid kullanımının küçük hasta serilerinde faydalı etkileri gösterilmiştir. Antisitokin Tedavi: Proinflamatuar sitokinlere (özellikle TNF ve İnterlökin-1) karşı kullanılan ilaçların romatoid artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde kullanımının AA amiloid gelişimindeki risk faktörlerini azalttığı gösterilmiştir. İlk nesil TNF-alfa antagonistleri (etanersept ve infliksimab) etkinliğine dair daha fazla yayın varken, yeni TNF-alfa antagonistleri ( adalimumab, sertolizumab pegol ve golimumab) ve diğer yeni biyolojik ajanlar abatesept ve rituksimab hakkında daha kısıtlı bilgi vardır. TNF-antagonistleri ankilozan spondilit ve Crohn hastalarında SAA seviyelerinde düşüş sağlamakta olup, bu etkileri steroid pulse tedavisi ile potansiyalize edilebilmektedir. Benzer bir etki anti-il-6 antikoru olan Tozilizumab ile romatoid artritte gösterilmiştir. İL-1 reseptör antagonisti (anakinra) ile de SAA seviyelerinde azalma gösterilmiştir Güncel Tedavi Araştırmaları: Protein subünitelerinin yapısını koruyacak ligandların yapısı, amiloid oluşumuna neden olabilecek ko-faktörlerle etkileşebilecek ajanların geliştirilmesi, dokularda çökmeye engel olabilecek ajanların araştırılması, amiloidi dokudan uzaklaştırabilecek ajanların araştırılması üzerinedir. Fibril oluşumu ile etkileşen yeni sınıf ajanlar; düşük molekül ağırlıklı sulfon ya da sulfonatlar, düşük molekül ağırlıklı heparinlerin amiloid oluşumu üzerine etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu moleküllerin ilki olan Eprodizat kullanılarak yapılan bir çalışmada, AA amiloidozu olan 150 hastada renal fonksiyonda düzelme, kreatinin klirensinin korunma süresinde uzama, böbrek yetmezliği gelişiminde ve tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma saptanmıştır. 47 Yine, GAG sentezini bozarak AA amiloid oluşumunu geciktiren çalışmalar vardır. 48 Hayvan Modelleri: Yeni bulunan bir molekülün (CPHPC) serum amiloid-p ye çok yüksek afiniteyle bağlanarak karaciğerde %90 a yakın oranda yıkımını sağladığı, bu sayede sistemik amiloidozda depozitlerin ortadan kalkmasını sağladığı gösterilmiştir. Bir diğer yeni yaklaşım olarak SAA yapımına neden olan mrna yı bozmak üzere oligonükleotid kullanımıdır. 49 AMİLOİDOZ İLİŞKİLİ SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ Burak SAYIN ve ark. SDBY gelişen amiloidozlu hastalarda tedavi seçenekleri diyaliz ve transplantasyondur. Diyaliz modaliteleri karşılaştırıldığında sistemik amiloidozun yaygınlığına bağlı olarak hemodiyalizde hipotansiyon, CAPD de ise peritonit sık görülen yan etkiler olup her iki diyaliz seçeneğinin yaklaşık eşit etkinlikte olduğu söylenebilir. Kardiyak tutulum olmaması hasta sağkalımını uzatan en önemli faktör olmaktadır. Renal transplantasyon AL amiloidozun görece çok kısa sağkalımı nedeniyle hemen her zaman AA amiloidozlu hastalara uygulanabilmektedir. Buna karşın, AL amiloidoz için de greft ve hasta sağkalımının uzadığına dair nadir yayınlar da mevcuttur. Diğer nedenlere bağlı SDBY gelişen hastalarla amiloidoza bağlı SDBY gelişen hastalarda renal transplantasyon sonrası sağkalım karşılaştırmasında enfeksiyöz ve kardiyak komplikasyonlara bağlı olarak amiloidozlu hasta sağkalımı oranlarının daha düşük olduğu saptanmıştır. FMF ye bağlı amiloidoz sonrası yapılan renal transplantasyonu sonrasında ise, greft sağkalımı, yüksek doz kolşisin kullanımıyla oldukça uzundur Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3) 43

6 Burak SAYIN ve ark. AMİLOİDOZ VE BÖBREK TUTULUMU KAYNAKLAR 1. Merlini G, Berlotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349(6): Kyle RA. Amyloidosis: a convoluted story. Br J Haematol 2001;114(3): Stromer T, Serpell LC. Structure and morphology of the Alzheimer s amyloid fibril. Microsc Res Tech 2005;67(3-4): Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidosis. N Engl J Med 1997;337(13): Picken MM. Amyloidosis-where we are now and where are we heading? Arch Pathol Lab Med 2010;134(4): Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommandations from the nomenclature committee of the international society of amyloidosis. Amyloid 2010;17(3-4): Berlotti V, Nuvolone M, Giorgetti S. The workings of the amyloid diseases. Ann Med 2007; 39(3): Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007;36(4): Mucchiano GI, Haggqvist B, Sletten K, Westermark P. Apolipoprotein A-1-dervated amyloid in atherosclerotic plaques of the human aorta. J Pathol 2001;193(2): Yazaki M, Liepnieks JJ, kincaid JC, benson MD. Contribution of wild-type transthyretin to hereditary peripheral nevre amyloid Muscle Nerve 2003;28(4): Hurle M, Helms LR, Li L. A role of destabilizind amino acid replacements in light-chain amyloidosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91(12): Alim MA, Yamaki S, Hussein MS. Structural relationship of kapa-type light chains with AL amyloidosis. Clin Exp Immunol 1999;118(3): Pepys MB. Amyloidosis. Annu Rev Med 2006; 57: Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL. Targeted pharmacologic depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 2002;417(6886): Dember LM. Amyloidosis associated kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006;17(12): Kyle RA, greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983;58(10): Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;32(1): Picken MM. The changing concepts of amyloid. Arch Pathol Lab Med 2001;125(1): Markowitz GS. Dysproteinemias and the kidney. Adv Anat Pathol 2004;11(1): Kyle RA, gertz MA, Greipp PR. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336(17): Comenzo RL, VosburghE, Falk RH. Dose intensive melphalan with blood stem cell support fort he treatment of AL amyloidosis: Survival and responses in 25 patients. Blood 1998;91(10): Goodman HJ, Gillmore JD, Lachmann HJ. Outcome of autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol 2006;134(4): Seldin DC, Choufani EB, Dember LM. Tolerability and efficacy of thalidomide fort he treatment of patients with light chain-associated amyloidosis. Clin Lymphoma 2003;3(4): Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV. Poor tolerance to high doses of thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid 2003;10(4): Palladini G, Perfetti V, Perlini S. The combination of thalidomide intermediate dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood 2005;105(7): Sanchorawala V, Wright DG; Rosenzweig M. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: Results of a phase 2 trial. Blood 2007;109(2): Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR. The activity of lenalinomide with or without dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2007;109(2): Sanchorawala V. Light chain amyloidosis. Diagnosis and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(6): Ozen S. Renal amyloidosis in familial mediterranean fever. Kidney Int 2004;65(3): Elkayam O, Hawkins PN, Lachmann H. Rapid and complete resolution of proteinuria due to renal amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis treated with infliximab. Arthritis Rheum 2002;46(10): Mpofu S, Teh LS, Smith PJ. Cytostatic therapy for AA amyloidosis complicating psoriatic spondyloarthropathy. Rheumatology (Oxford) 2003;42(2): Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BP, Gorevic PD, Merlini G, Butrimiene I, et al; Eprodisate for AA Amyloidosis Trial Group. Eprodisate fort he treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356(23): Pettersson T, Konttinen YT, Maury CP. Treatment strategies for amyloid A amyloidosis. Expert Opin Pharmacother 2008 ;9(12): Lachmann HJ, Goodmann HJ, Gilbertson JA. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23): Berglund K, Thysell H, Keller C. Results, principles and pittfalls in the management of renal AA-amyloidosis; a yaer follow-up of 16 patients with rheumatic disease treated with alkylating cytostatics. J Rheumatol 1993; 20(12): Zemer D, Pras M, Sohar E. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial mediterranean fever. N Engl J Med 1986;314(16): Livneh A, Zemer D, Langevitz P. Colchicine treatment of AA amyloidosis of familial mediterranean fever. An analysis of factors affecting outcome. Arthritis Rheum 1994;37(12): Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y. Colchicine nonresponsiveness in familial mediterranean fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum 2004;33(4): Tasdemir I, Sivri B, Turgan C. The expanding spectrum of a disease. Behçet s disease associated with amyloidosis. Nephron 1989;52(2): Jimenez RA, Wilkens RF. Dimethyl sulfoxide: a perspective of its use in rheumatic diseases. J Lab Clin Med 1982;100(4): Perry ME, Stirling A, Hunter JA. Effect of etanercept on serum amiloid A protein (SAA) levels in patients with AA amyloidosis complicating inflammatory arthritis. Clin Rheumatol 2008;27(7): Park YK, Han DS, Eun CS. Systemic amyloidosis with Crohn disease treated with infliximab. Inflamm Bowel Dis 2008;14(3): Kuroda T, Wada Y, Kobayashi D. Effective anti TNFalpha therapy induce rapid resolution and sustained decrease of gastroduodenal mucosal amyloid deposits in reactive amyloidosis associated with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36(11): Nishida S, Hagihara K, Shima Y. Rapid improvement of AA amyloidosis withn humanized anti-interleukin- 6 receptor antibody treatment. Ann Rheum Dis 2009;68(7): Inoue D, Arima H, Kawanami C. Excellent therapeutic effect of tocilizumab on intestinal amyloid a deposition secondary to active rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2010;29(10): Thornton BD, Hoffman HM, Bhat A. Successful treatment of renal amyloidosis due to familial cold autoinflammatory syndrome using interleukin 1 receptor antagonist. Am J Kidney Dis 2007;49(3): Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BP, Gorevic PD, Merlini G, Butrimiene I, et al; Eprodisate for AA Amyloidosis Trial Group. Eprodisate fort he treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356(23): Kisilevsky R, Szarek WA, Ancsin J. Novel glycosaminoglycan precursors as anti-amyloid agents. J Mol Neurosci. 2003;20(3): Kluve-Beckerman B, Du L. AA amyloidosis: potential therapy with antisense oligonucleotides. Amyloid 2011;18 Suppl 1: Moroni G, Banfi G, Montoli A. Chronic dialysis in patients with systemic amyloidosis: the experience in northern Italy. Clin Nephrol 1992; 38(2): Sherif AM, Refaie A, Sobh MA. Long term outcome of live donor kidney transplantation for renal amyloidosis. Am J Kidney Dis 2003;42(2): Leung N, Lager DJ, Gertz MA. Long term outcome of renal transplantation in light-chain deposition disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(1): Livneh A, Zerner D, Siegal B. Colchicine prevents kidney transplant amyloidosis in familial medşterranean fever. Nephron 1992;60(4): Turkiye Klinikleri J Nephrol-Special Topics 2013;6(3)