Yaş YBMD de Anti VEGF lerin Uygulama Rejimleri

Transkript

1 Yaş YBMD de Anti VEGF lerin Uygulama Rejimleri Doç. Dr. Nurten ÜNLÜ Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi TOD Retina Birimi 1.Retina Günleri 7 8 Aralık 2013

2 ANTİVEGF Etki mekanizması Mol.ağırlık Yapı RANİBİZUMAB Anti VEGF A (tüm izoform) antikor fragmanı 48 kda AFLİBERCEPT BEVACİZUMAB Anti VEGF A (tüm izoform) /PlGF/VEGF B rekombinant füzyon proteini Anti VEGF A (tüm izoform) tam antikor kda 149 kda

3 UYGULAMA BİÇİMİ DOZ Aylık PRN Tedavi et uzat Bekle uzat Bireyselleşmiş tedavi TAKİP ARALIĞI Aylık 3 ayda bir Kişiye özel

4 MARINA ve ANCHOR: Aylık ranibizumabla korunan görme keskinliği MARINA: Ranibizumab 0.5 mg (n = 240) ANCHOR: Ranibizumab 0.5 mg (n = 140) ETDRS harfleri Ay Rosenfeld PJ, et al. N Engl J Med 2006;355:

5 Sabit Geniş Aralıklı Tedavi Rejimi

6 PIER 3 ay yükleme sonrasında 3 ayda bir idame enj. Başlangıçta elde edinilen görme kazanımı 1 yıl sonunda başlangıç görme düzeyine geriliyor Regillo CD, et al. Am J Ophthalmol 2008; 145:

7 PIER: Başlangıçta GK kazanımı olan hastaların %40 ında 3 ayda bir uygulama ile görme korunmuştur Regillo CD, et al. Am J Ophthalmol 2008;145:239 48

8 EXCITE: Aylık ranibizumab görme keskinliğini 3 ayda bir uygulamaya göre daha fazla artırmıştır EXCITE çalışmasında EDGK da başlangıca göre ortalama değişim 0.3 mg aylık (n = 101) 0.5 mg 3 ayda bir (n = 88) 0.3 mg 3 ayda bir (n = 104) EDGK (ort. harf SE) Zaman (ay) Schmidt Erfurth U, et al. Ophthalmology 2011;118:831 9.

9 EXCITE: Üç ayda bir uygulama da bazı hastalarda yeterli etkinlik sağlamıştır EXCITE çalışmasında 3 ayda bir ranibizumab uygulanan hastalarda EDGK* 15 GK artmış ve korunmuş GK artmış ama korunamamış GK kazanımı yok Ranibizumab uygulaması EDGK da başlangıca göre değişim (ortalama harf SE) n=99 (42%) n=80 (34%) n=44 (18%) Zaman (Ay) 15 Intention-to-treat population *Data are pooled for patients receiving 0.3 mg or 0.5 mg ranibizumab

10 RanibizumabınPRN uygulanması

11 PrONTO: Yılda ortalama 5 enjeksiyonla görme keskinliği artmış ve bu artış 2 yıl süreyle korunmuştur Tekrar Tedavi Görmede 5 harf azalma + OCT de sıvı OCT de 100 µm kalınlık artışı Makülada yeni kanama Yeni klasik KNV Son enjeksiyondan sonra OCT de sıvı devam Başlangıca göre ortalama GK (harf) değişimi Ay Lalwani GA et al. Am J Ophthalmol 2009;148:

12 SUSTAIN: Zaman için EDGK daki ortalama değişim EDGK başlangıçtan 3. aya kadar hızlı bir şekilde artmış, 3. aydan 6. aya kadar hafifçe azalmış ve 6. aydan 12. aya kadar stabil kalmıştır Başlangıca göre EDGK da ortalama değişim (+SE) (ETDRS harfi) ranibizumab naïve Ranibizumab uygulanmamış patients hastalar 0.3 mg/ mg/0.5 mg (n=513) +5.8* +3.6* 0 8d Zaman (Ay) Holz FG et al. Ophthalmology 2011;118:663 71

13 SUSTAIN: İlk 3 enjeksiyonu takiben hastaların %20 sinde yeniden tedavi gerekli olmamıştır EDGK da ortalama değişim ( SE) (harf) Yeniden tedavi yok (n=100; %20) 5 ya da daha fazla yeniden tedavi (n= 105; %21) 1 ya da 2 yeniden tedavi (n=169; %33) Zorunlu ranibizumab yükleme dozu 3 ya da 4 yeniden tedavi (n=133; 26%) BL Gerektikçe uygulanan ranibizumab Zaman (ay) Holz FG et al. Ophthalmology 2011; 118: Holz FG et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51: *Önceden belirlenmiş yeniden kriterlerine dayalı olarak PRN: pro re nata (gerektikçe)

14 ABC Trial Prospektif, çok merkezli, kontrollü çalışma, n= harf görme artışı %3 %32 EDGK da ortalama değişim (harf) Bevacizumab 1.25 mg 6 hafta arayla 3 yükleme dozu sonrası PRN tedavi ile 54 haftada median 7 enjeksiyon Tufail A.et al. BMJ;2010;340c:2459

15 CLEAR IT 2 4 doz yükleme tedavisi sonrası PRN uygulama (az enj #) ile başaralı anatomik ve görsel sonuç 2mg doz ile 52 haftada +9 harf görme artışı Sistemik ve oküler tolerans iyi Heier JS, et al. Ophthalmology 2011;118:

16 Tedavi et Uzat Bekle Uzat

17 Gupta et al: Tedavi et Uzat Hastalar OKT de sıvı görülmeyinceye dek RBZ ile tedavi Tedavi aralıkları eksudasyon tekrarlayana dek 2 haftalık periyotlar halinde uzatıldı YBMD li 92 hasta ilk yıl ortalama 8.36, 2. yıl 7.45 enjeksiyon aldı Ortalama takip 1.52 yıl, maksimum tedavi aralığı 79.9 gün Gupta OP et al. Ophthalmology 2010;117:

18 Gupta et al: Görme keskinliğinde ortalama değişim Snellen GK 20/75 20/80 20/100 Ay n / Zaman (aylar) Gupta OP et al. Ophthalmology 2010;117:

19 Arias et al: Bekle ve uzat GK kaybı ( 5harf) ve lezyonda aktivite bulgusu olmadığı sürece vizit aralıkları 8 haftaya dek açıldı Yeniden tedavi aşağıdaki durumlarda yapıldı: Biyomikrokopik fundus muayenesinde yeni kanama odağı FA da KNVden sızıntı SD OCT te persistan ya da rekürran intraretinal ve/veya subretinal sıvı RPE altında sıvı yeniden tedavi kriteri değildi Arias Let al. Retina 2011;31:1261 7

20 Arias et al: Bekle ve uzat YBMD si olan 88 hastanın 90 gözüne 1 yılda ortalama 4.4 enjeksiyon 12. ayda GK de medyan kazanım 7 harf* Medyan GK da başlangıca göre değişim Harf * * 8** * 7 * 7 * Ay Arias L et al. Retina 2011;31: *p < versus baseline

21 Bireyselleşmiş Tedavi

22 TEDAVİ BAŞLANGICI 3ardışık vizit boyunca stabil GK Görme keskinliği Başlangıç Vizit 2 Vizit 3 Vizit 4 Vizit 5 Enjeksiyon + Enjeksiyon Tedavi maksimum GK ulaşıncaya kadar sürdürülür Brand SC Eye 2012; 26:S1 S16

23 YENİDEN TEDAVİ GK yine 3 ardışık vizit boyunca stabil Görme keskinliği GK azalma Başlangıç Vizit Vizit Vizit Vizit Vizit Enjeksiyon + Enjeksiyon Takip esnasında GK kaybı olursa tedaviye yeniden başlanır ve maksimum GK elde edilene kadar devam edilir

24 HORIZON (MARINA,ANCHOR,FOCUS) Daha seyrek takip aralığı ve daha az enjeksiyon ile aylık tedavide elde edilen görme kazanımı kaybediliyor Tedaviye geç başlanılan gözlerde görme kazanımı daha az Oküler ve sistemik advers olaylar uzun dönemde artmıyor GIB 30 mmhg % , glokom% , katarakt% Singer MA et al. Ophthalmology 2012;119:

25 SEVEN UP: Çok merkezli Cohort Çalışma Ortalama 7.3 yıl sonra (ANCHOR ve MARINA) EDGK %37 20/70, %23 20/40 %37 <20/200 Başlangıca göre hastaların yaklaşık yarısında görme stabil 1/3 hastada 15 harf ve üzeri görme kaybı Rofagha S, et al. Ophthalmology 2013;120:

26 HARBOR Çalışma tasarımı 24 aylık, Faz III, randomize, çok merkezli, çift kör, aktif tedavi kontrollü çalışma Neovasküler YBMD (N = 1098) Randomize edilen (1:1:1:1) (N = 1098) Ranibizumab 0.5 mg aylık (n=276) 3 LD + ranibizumab 0.5 mg PRN* (n=275) Ranibizumab 2 mg aylık (n=274) 3 LD + ranibizumab 2 mg PRN* (n=273) *Çalışma gözleri 3. Aydan itibaren Spektral Alt Birim OKT kullanılarak yeniden tedavi ihtiyacı açısından değerlendirilmiştir YBMD: yaşa bağlı makula dejenerasyonu; LD: yükleme dozu; OKT: optik koherens tomografi

27 HARBOR: 12 ayda 7.7 ranibizumab enjeksiyonuyla görme keskinliği artmış ve bu artış korunmuştur Başlangıca göre ortalama GK Ranibizumab aylık (n=275) Ranibizumab PRN (n=275) Ay 12. ayda 2.0 mg RBZ (aylık) grubunun 0.5 mg RBZ grubuna superioritesi yok PRN grubu ile aylık enjeksiyon grubunda noninferiority gösterilemedi (NI 4 harf) Busbee BG et al. Ophthalmology May;120(5):

28 Karşılaştırmalı Çalışmalar

29 Tedavi et Uzat / PRN PRN (n=52 göz) Tedavi et uzat (n= 38 göz) Harf Kazanımı +2.3± ±8.8 Enj. Sayısı 5.2± ±1.3 Tedavi et uzat ile aynı takip süresinde daha fazla enjeksiyon ile daha iyi görsel sonuç Oubraham H et al.retina 2011; 31:26 30.

30 CATT Çalışma Tasarımı Prospektif, çok merkezli, randomize, tek kör, 2 yıllık non inferiority çalışması Yaş tip YBMD ran./bev. kafa kafaya karşılaştırması (1200 hasta) Her bir grupta 300 hasta Ranibizumab 0.5 mg başl. Aylık takip PRN uygulama Ranibizumab 0.5 mg aylık Bevacizumab 1.25 mg aylık Bevacizumab 1.25 mg başl. Aylık takip PRN uygulama PRN devam Primer sonlanım: 1 yıl sonunda EDGK ortalama değişim (ETDRS harf) noninferiority (5 harf ) %50 %50 %50 %50 PRN devam PRN Aylık Aylık PRN Martin DF et al. New Engl J Med 2011;364;

31 CATT 1 yıl RBZ aylık uygulama ile Bev. aylık uygulama benzer etkinlik (8.0/8.5 harf) PRN RBZ uygulama ile PRN Bev. uygulama benzer etkinlik (6.8/5.9 harf) PRN RBZ ile 12 ayda ortalama 6.9 enjeksiyonla aylık uygulamaya benzer etkinlik sağlanmıştır PRN Bev. ile aylık Bev. karşılaştırması anlamsız The CATT Research Group. N Engl J Med 2011; 364:

32 CATT Etkinlik 2 yıl EDGK Enj.# Aylık RBZ PRN RBZ Aylık Bev PRN Bev Aynı tedavi protokolü ile 2.yılda görme kazanımı korunuyor Aylık tedavi ile görme kazanımı PRN a göre daha fazla PRN RBZ PRN Bev. göre daha az enjeksiyon sayısı ile daha fazla harf artışı Aylık tedaviden PRN tedaviye geçilenlerde görme kaybı Bevacizumab ile daha fazla Gastroint. yanetki ve sistemik AE Martin DF, et al. Ophthalmology 2012;119:

33 IVAN Çalışma Tasarımı Prospektif, çok merkezli, randomize, çift kör, 2 yıllık yaş tip YBMD tedavi çal. 2 yıl sonunda tedavi tipi ve doza göre EDGK değişimi Bevacizumabin ranibizumab göre noninferioritesini göstermek (3.5 harf) Ranibizumab 0.5 mg aylık 1 yıl 2 yıl 3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip ve aylık enjeksiyona devam Her bir grupta 150 hasta Ranibizumab 0.5 mg PRN Bevacizumab 1.25 mg aylık 3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip, nüks durumunda 3 enjeksiyon 3 aylık tedavi sonrasında aylık takip ve aylık enjeksiyona devam Bevacizumab 1.25 mg PRN 3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip, nüks durumunda 3 enjeksiyon

34 IVAN 1. ve 2. yıl Sonuçları Bevazicumab ve RBZ etkinliğinin karşılaştırması sonuçsuz Aylık tedavi ile sürekli olmayan tedavi sonuçları benzer Ciddi sistemik yan etkiler: ilaçlar ve tedavi rej. benzer Serum VEGF düzeyleri bevacizumab ile daha düşük Chakravarthy U, et al. Ophthalmology 2012;119: Chakravarthy U, et al. Lancet 2013; 382:

35 GEFAL Çalışma Tasarımı Randomize, girişimsel, paralel grup, çift kör, 12 aylık çalışma, bevacizumab ve ranibizumab noninferiorite (5 harf) İntravitreal enjeksiyon, maksimum 1 ayda 1 yılda 3 12 enjeksiyon Her bir grupta 500 hasta Ranibizumab 0.5 mg, PRN 3 ay yükleme sonrasında aylık takip ve gerektikçe tedavi Bevacizumab 1.25 mg, PRN 3 ay yükleme sonrasında aylık takip ve gerektikçe tedavi Primer sonlanım 12 ayda görme keskinliğindeki ortalama değişim (ETDRS harfi)

36 GEFAL Ranibizumab Bevacizumab Ortalama enj. Sayısı 6,5 6.8 Ortalama GK değişimi Ortalama OCT kalınlık değ. 107µm 95µm Ciddi yan etki %12.1 % yıl sonunda görme keskinliği yönünden bevacizumab RBZ göre noninferior Her iki ilacın güvenlik profili benzer Kodjikian L, et al. Ophthalmology 2013:120:

37 CATT IVAN GEFAL Meta analiz 12. ayda GK değişim 12. ayda foveal kalınlıkta değişim Çalışma GEFAL IVAN CATT CATT aylık PRN Bev RBZ , Çalışma GEFAL IVAN CATT CATT aylık PRN Bev RBZ

38 VIEW 1 ve VIEW 2 Çalışma Tasarımı Çok merkezli, aktif tedavi kontrollü, çift kör çalışma VIEW 1 n=1217 VIEW 2 n= 1240 Aflibercept Ranibizumab 1:1:1:1 0.5 mg q4 hafta 2 mg q 4 hafta 2 mg q 8 hafta (3 aylık yükleme) 48 hafta kadar 92 haftaya kadar 3 ayda bir tedavi (ilave vizitlerle) 0.5 mg q 4 hafta Primer sonlanım: Görmenin korunması Sekonder sonuç: EDGK ortalama değişim

39 VIEW 1 ve VIEW 2 (1.yıl) Tüm aflibercept grupları RBZ göre görme keskinliğinin korunmasında noninferior (benzer etkinlik) Tüm aflibercept gruplarında ortalama GK değişimi RBZ göre 0.5 harf sınırında Anatomik sonuçlar ve yan etkiler tüm gruplarda benzer Aflibercept 2q8hafta (3 aylık yükleme sonrası) aylık RBZ ile benzer etkinlik ve güvenilirlik Heier JS et al. Ophthalmology 2012;119:

40 VIEW 1 ve VIEW 2 (96. hafta) 2. yıl PRN tedavi (12 haftada bir) Aflibercept gruplarında daha az enjeksiyon # 1.yıl sonuçlarına göre tüm gruplarda görme kazanımında hafif düşüş Görme korunması Rq4 %91.5 Aflib%92.4 Schmidt Erfurth U, et al. Ophthalmology 2013, epub

41 TEDAVİ SEÇENEĞİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Etkinlik ve Güvenlik Her 3 antivegf benzer etkinliğe sahip Etkinliği belirleyen çalışma protokolu Karşılaştırmalı çalışmaları kıyaslamak zor Dayanaklılık RBZ ve bevacizumab karşılaştırmalı çalışma (CATT, IVAN, GEFAL, MANTA) Aflibercept ve RBZ karşılaştırması (VIEW) gruplar eşit değil Maliyet Bevacizumab ucuz Medikolegal Sorunlar RBZ ruhsatlı, Aflibercept FDA onaylı, Bevacizumab offlabel

42 Tedavinin etkinliği Başlangıca göre ortalama GK değişimi ,2 8,6 8,4 Benzer etkinlik Benzer tedavi sayısı RBZ 0.5 mg PRN RBZ 2.0 mg PRN Aflibercept 2mgq8 RBZ HARBOR 1.yıl VIEW 1/2 1.yıl

43 2.Yılda Görme Keskinliği Başlangıca göre ortalama GK değişimi CATT 104 hafta 6,7 5 7,9 5,7 6,4 Enj.sayısı 4,7 4,2 RBZ 0.5mg PRN Bev. 1.25mg PRN VIEW 1,2 96 hafta* RBZ 0.5mg PRN 7,6 Aflibercept 2mg PRN * VIEW çalışmasında 2.yılda RBZ ve aflibercept PRN olarak 12 haftada bir uygulanmıştır.

44 GÜVENLİK Güvenlik kriterleri (oküler ve nonoküler advers olaylar, ciddi advers olaylar) Tüm antivegf ilaçların intravitreal uygulandıklarında yan etkileri var Güvenlik etkinliğini saptamak için daha geniş serili karşılaştırmalı çalışmaya ihtiyaç var Güvenlik önemli İnsanlar daha uzun yaşıyor Genç hastalar daha çok enjeksiyona gerek duyuyor

45 Meta Analiz: 1 yıl CATT ve IVAN Güvenlik

46 SONUÇ Aylık tedavi ile en başarılı sonuç ancak pratikte uygulanabilir değil PRN uygulama ile sonuçlar sıkı takip ve SD OCT ile aylık uygulamaya yakın Günlük pratikte kişiye özel tedavi rejimleri tedavinin zarar/yarar profilini optimize edilir Başlangıçta 3 doz yükleme özellikle ilk yılda aylık takip, hastalık stabil hale gelince takip aralığını azalmak

47 TEŞEKKÜRLER