Kronik Böbrek Yetersizliğinde Vitamin D. Prof. Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD

Transkript

1 Kronik Böbrek Yetersizliğinde Vitamin D Prof. Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD

2 KBY de Vitamin D Vitamin D Biyolojisi KV etkileri ( SVH, Vasküler kalsifikasyon) Proteinüri ve Böbrek hastalığının ilerlemesi Vitamin D ve Sağkalım Nutrisyonel Vitamin D desteği

3 Vitamin D Doorenbos, C. R. C. et al. Nat. Rev. Nephrol. 5, (2009)

4 1 -hidroksilaz (CYP27B1) 25(OH)D 3 1,25(OH) 2 D 3 Kalsiyum, fosfor ve bunları etkileyen hormonlar tarafından düzenlenir Pozitif Düzenleyiciler Kalsiyum PTH Kalsitonin Negatif Düzenleyiciler Fosfor FGF-23 1,25-(OH) 2 vitamin D

5 VDR doku dağılımı İmmün sistem T-hücreleri Makrofajlar B-Hücreleri Nötrofiller Diğer sistemler Beyin Prostat Meme Karaciğer Böbrekler Podositler Mezangial hücreler Juxtaglomerüler tübülüs Kardiyovasküler Endotel Düz kas Kalp kas hücreleri VDR Doku dağılımı Kas-kemik Osteoblastlar Osteositler Kondrositler Çizgili kas hücreleri Endokrin Paratiroid Pankreas -hücreleri Tiroid C- hücreleri Diğer sistemler Epidermis Gastrointestinal Akciğer Bağ dokusu Fibroblastlar Stroma J R Wu-Wong. Kidney Int 2007:72;237-9

6 Erken evre KBY de azalmış VDR aktivasyonu

7 Sekonder Hiperparatiroidizm gelişimi, FGF23, 1-25 VitD ve VDR nin merkezi rolü Isakova et al. Kidney Int. 2010;78:947-9.

8 Sistolik Diyastolik VDR +/+ VDR -/- Li YC, et al. J Cell Biochem 2003;88: Kong et al. Am J Physiol 2003 Xiang et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005

9 Farelerde 1 α(oh)az +/+ Geninin Yok Edilmesi Artan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur VDR aktivasyonu eksikliği: Hipertansiyon Serum renin düzeylerinde artış Miyokardiyal hipertrofi VDR aktivasyonu sağlanırsa : Kan basıncını normalleşir Serum renin düzeyini normalleşir Miyokardiyal hipertrofi geriletir008;74(2): Zhou C et al. Kidney Int. 2008;74(2):

10 Vitamin D ve Renin İnhibisyonu VDR 1,25(OH) 2 D 3 RXR RXR Renin Promoter Renin Geni

11 Plazma Renin aktivitesi (ng/ml/h) Düşük Endojen Kalsitriol Düzeyleri Yüksek Plazma Renin Aktivitesi ile İlişkilidir Esansiyel Hipertansiyonlu 51 hasta ,25D (pg/ml) Resnick LM, et al. Ann Intern Med 1986; 105:649 54

12 Plazma Renin Aktivitesi (ng/ml/h) VDR Aktivasyonu Plazma Renin Aktivitesini Azaltır Hemodiyaliz Hastaları p< 0.01 p= d 90d VDR aktivatör tedavi alanlar 14d Tedavisiz 90d Kong et al. Am J Pathol. 2010; 177:622-31

13 Göreceli renin mrna VDR AKTİVASYONU DSS SIÇANLARDA KARDİYAK RENİN SUNUMUNU AZALTIR NS 600 * * Kontrol 400 Parikalsitol *p< NS 0 Semiquantitative rt-pcr (SV renin) mrna ekspresyonu Renin Actin Kontrol diyet Yüksek tuzlu diyet Bodyak N, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:

14 Kalb Ağırlığı (mg/va) Böbrek Yetersizliğinde D vitamininin Myokard üzerine etkileri Metod : 5/6 nefrektomi Dişi Sprague-Dawley sıçanları Haftada 3 gün Parikalsitol, 4 Hafta Grup 1: Normal kontrol (NK) intraperitoneal olarak propilen glikol ile tedavili Grup 2: Üremik kontrol (UK) intraperitoneal olarak propilen glikol ile tedavili Grup 3: Üremik + Parikalsitol (UP) intraperitoneal olarak parikalsitol (40ng) ile tedavili 5 * *=p< Sol ventrikül ağırlığı normal sıçanlara göre 3 anlamlı olarak artmıştı Normal Kontrol Üremik Kontrol Üremik + Parikalsitol Parikalsitol tedavisi SVH gelişimini kısmen geriletmişti. Mizobuchi M ve ark J Steroid Biochem Mol Biol. 121:

15 4 Hafta Parikalsitol Tedavisi ile Sol Ventrikül Fibrozisi Kardiomyopatide gerileme Perivasküler Fibrozis Üremi myokardda belirgin interstisyel fibrosis ve perivasküler fibrozise neden olur. 4 Hafta Parikalsitol tedavisi bu parametreleri belirgin olarak düzeltir. Mizobuchi M et al J Steroid Biochem Mol Biol. 121:

16 Hemodiyaliz Hastalarında Parikalsitol Tedavisi ile SVH de Gerileme Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(43):

17 - Çok uluslu, çift kör, randomize,plasebo kontrollü - egfr: ml/dak arasında, hafif veya orta SVH olan 227 KBY hastası Amaç : KBY hastalarında 48 hafta Parikalsitolün, Sol Ventrikül Kitlesi üzerine etkisi - Randomize olarak oral parikalsitol 2 µg/gün (n: 115) veya plasebo (n: 112) - Ana sonlanım noktası : Kardiyak MR ile 48 hafta sonunda SVKİ deki değişim

18

19 Vitamin D nin Vasküler Etkileri?

20 1,25D ve 25D Düzeyleri ve Arteryel Fonksiyonlar (Hemodiyaliz Hastaları)

21 D vitamini vucut fosfor yükünü arttırarak Kalsifikasyonu indükleyebilir. Vitamin D (1,25D) Fosfor Vasküler kalsifikasyon

22 1,25 (OH) 2 D Fazlalığı Fosfor kontrol altında tutulursa Vasküler Kalsifikasyonu Arttırmaz : FGF23 (-/-) fare modeli 15 S. Fosfat (mg/dl) S. Kalsiyum (mg/dl) 10 Genotip WT KO KO KO 5 Diyet Reg Reg P VitD S. 1,25D (pm) Genotip Diyet WT Reg KO Reg KO P KO VitD Stubbs JR, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:

23 Emilen Kalsiyum /24 h (%) Emilen Fosfor/24 h (%) Parikalsitol ve nonspesifik VDRA lerin Kalsiyum ve Fosfor emilimine etkisi * * * * Vehicle Kalsitriol Parikalsitol Dokserkalsiferol 10 ng 100 ng 100 ng 25 Vehicle Kalsitriol Parikalsitol Dokserkalsiferol 10 ng 100 ng 100 ng n=21; *p<0.01 vs kontrol sıçan; p<0.01 vs parikalsitol tedavisindeki sıçanlar Slatopolsky E, et al. Am J Kidney Dis 1995;26:852 60

24 Mean Ca Absorption (%) FxAbs on Paricalcitol Therapy Parikalsitol hemodiyaliz hastalarında kalsiyum emilimini %17 azaltmaktadır P= % 14 * % Parikalsitol Kalsitriol % 31% FxAbs on Calcitriol Therapy *Çift kör, çapraz geçişli çalışma sonuçları, (kalsitriol 2 μg, parikalsitol 6 μg). Lund et al. Am J Nephrol. 2010;31:

25 Vitamin D nin Vasküler Kalsifikasyon Üzerine Direkt Etkileri Vitamin D (1,25D) Direkt hücresel etkileri Fosfat Vasküler kalsifikasyon

26 VDR Aktivatörlerinin Farklı Etkileri: Parikalsitol vs Kalsitriol / 1α-OH-D2 *p <0,05, **p <0.01 Mizobuchi M et al. Kidney Int. 2007;72(6):

27 ng/mg g/mg Vasküler Kalsifikasyon üzerine D vitamini analoglarının farklı etkileri Aorta Ca içeriği In vitro Kontrol Kontrol Kalsitriol 160 * Parikalsitol 120 Parikalsitol Kontrol Parikalsitol Kalsitriol 4 3 Parikalsitol Kalsitriol * * Kalsitriol Kontrol *P<.01 vs kontrol. 5/6 Nx, normal P diyet. Kalsitriol=1 g/kg (3/hafta). Parikalsitol=3 g/kg (3/hafta). 1 nm 10 nm 100 nm 300 nm Cardús et al. J Bone Miner Res. 2007;22:

28 Vitamin D ve renoproteksiyon / proteinuri

29 SDBY Hastaları (%) RENAAL: RAAS blokajına rağmen hala yüksek residuel renal risk % 28 risk azalması Plasebo Losartan N=1513 Zaman ( ay ) SDBY gelişiminde gecikme : 4 6 ay RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study Brenner BM, et al. NEJM. 2001;345:

30 SDBY için Göreceli Risk SDBY için Göreceli Risk RENAAL: Tip2 DM de bazal albuminuri ve albuminuride azalmanın renal sağkalıma etkisi < Bazal albuminuri (g/gün) Albuminuride azalma (%) De Zeeuw, et al. Kidney Int. 2004;65:

31 Göreceli SDBY Riski RENAAL: Ardakalan Sistolik Kan Basıncı ve Albuminuri düzeylerine göre SDBY Riski Eijkelkamp ve ark. JASN. 2007;18:

32 VDR aktivasyonu ve renin-angiotensin yolağı VDR aktivasyonu ANGIOTENSINOJEN RENİN ANGIOTENSIN I ACEi + ANGIOTENSIN II AT 1 reseptör inhibisyonu ARB AT 1 RESEPTÖR Konstriksiyon; proliferasyon ROS; inflamasyon; fibrozis Aldosterone Su ve Tuz tutulumu Giles TD. Blood Press Monit. 2000;5(Suppl 1):S3 S7

33 İdrarda Albumin / Kreatinin Oranı (µg/mg) VDR aktivatörü ile Losartan Kombine Tedavisinin Proteinuriyi Önlemesi : Tip 1 diyabet + Böbrek hastalığı modeli *P<0.05 (C vs diğer gruplar); P<0.01 (C ve LP vs V); P<0.001 (C ve LP vs V) V L PCT L+PCT C 500 N=4 6 0 * Süre ( Hafta ) C = control; L = losartan; PCT = parikalsitol; V = vehicle; VDR = vitamin D reseptör Zhang Z, et al. Proc Natl Acad Sci. 2008;105:

34 Ang II protein düzeyi Renin mrna düzeyi VDRA ile Böbrekde Renin ve Angiotensin II L C V P L+P yapımının Baskılanması C V L P L+P Ang II Renin β-actin β-actin Oklar pro-renin ve renin bandlarını gösteriyor ** *** **p<0.01; ***p<0.001 (vs V); # p<0.05; ## p<0.01 (vs L); n=3 5 ** ## ** ** # 0 C V L P L+P 0 C V L P L+P C = Kontrol; V = vehicle; L = Losartan; P = Parikalsitol; L+P = Losartan + Parikalsitol Zhang Z, et al. Proc Natl Acad Sci 2008;105:

35 Albumin / Kreatinin Oranı (μg/mg) *P<0.017 (vs V) P<0.017 (vs L or P) * * * * * * * * * C V L PCT L+PCT Süre (Ay) C = Kontrol; L = losartan; PCT = parikalsitol; V = vehicle; VDR = vitamin D receptor Deb DK, et al. Kidney Int. 2010;77:

36 Glomeruloskleroz skoru Rölatif mezangial alan VDR aktivatörü ile Losartan Kombine Tedavisi Glomerulosklerozu geriletir : Tip 2 diyabet + Böbrek hastalığı modeli C V L PCT L+PCT 2.5 *P<0.017 (vs V) P<0.017 (vs L or PCT) 2.5 *P<0.017 (vs V) P<0.017 (vs L) * * * * * C V L PCT L+PCT 0 C V L PCT L+PCT C = Kontrol; L = losartan; PCT = Parikalsitol; V = vehicle Deb DK, et al. Kidney Int. 2010;77:

37 VDR aktivatörü ile Losartan Kombine Tedavisi Glomerulosklerozu geriletir : Tip 2 diyabet + Böbrek hastalığı modeli C = Kontrol; L = losartan; PCT = Parikalsitol; V = vehicle Deb DK, et al. Kidney Int. 2010;77:

38 Göreceli mrna düzeyleri 6 5 *P<0.017 (vs V) P<0.017 (vs L) K V L PCT L+PCT * * * * * * * * * 0 MCP-1 TGF- FN Col IV C = Kontrol; Col IV = Kollajen IV; FN = fibronectin; L = losartan; MCP-1 = monocyte chemoattractant protein-1; P = Parikalsitol; TGF- = transforming growth factor-beta; V = vehicle Deb DK, et al. Kidney Int. 2010;77:

39 VDR aktivasyonunun böbrek hastalığına etkisi?

40 Parikalsitol Obstruktif Üropati fare modelinde Renal Tubulointerstisyel Fibrozisi Geriletir Sham UUO UUO+Parikalsitol α-sma Parikalsitol tedavisi ile UUO modelinde TβR-1 ve α-sma sunumu anlamlı olarak azalır UUO = Unilateral ureteral obstruksiyon; TβR-1 = Transforming growth factor-β I receptor; TGF-β1 = Transforming growth factor-β1 ; α-sma = α-smooth muscle actin Tan X, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:

41 Test çubuğunda proteinüri azalan hastalar (%) 60 P<0.004 P< Parikalsitol Plasebo /57 (%51) 15/61 (%25) 22/42 (%52) 11/41 (%27) Proteinüride azalma OR = Tüm grup (n:118) ACEi / ARB kullananlar (n:83) (Evre 3-4 KBY hastalarında parikalsitol oral form çalışma post hoc sonuç değerlendirmesi) Agarwal R, et al. Kidney Int. 2005;68:

42 Amaç : RAS blokeri tedavisi altında tip 2 diyabetiklerde artakalan albuminuriyi azaltmada parikalsitolün etkinliğinin prospektif olarak değerlendirimi. Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi 3 hafta Bazal Plasebo + eşlikeden tedavi 24 hafta N = hafta 30 gün 60 gün De Zeeuw ve ark.. Lancet 2010.

43 % Geometrik Ortalama Değişim Ortalama 24-h Albumin Atılım Hızı Plasebo Parikalsitol 1 g Parikalsitol 2 g P = vs. plasebo De Zeeuw et al. Lancet 2010.

44 UACR nin Geometrik ortalaması (mg/mmol) UACR nin Geometrik ortalaması (mg/mmol) 25(OH)D 3 (ng/ml) 1,25(OH) 2 D 3 (pg/ml) Tip 2 Diyabet Hastalarında Kolekalsiferolün Albuminuri Üzerine Etkisi 100 N=49 *P< vs bazal * 150 N=49 *P< vs bazal * * 100 * Bazal 2.ay 4. ay 0 Bazal 2.ay 4. ay 100 N=49 *P< vs bazal; P= vs bazal 100 Anti HT tedavisi değişmeyen hastalar (n=40) *P< vs bazal; P= vs bazal * * Bazal 2.ay 4. ay 0 Bazal 2.ay 4.ay Kim M, et al. Kidney Int. 2011;80:

45 Proteinuride değişim (g/24 saat) İgA nefropatisinde Kalsitriol ve Albuminüri Kontrol Kalsitriol N= Zaman (hafta) Liu L, et al. AJKD. 2012;59:67 74

46

47 Agarwal R: Kidney International (2010) 77, 943

48 VDR aktivasyonu ve SAĞKALIM

49 1,25-(OH) 2 D 3 (pg/ml) 40 Kalsitriol normal düzeyi pg/ml 20 Yüksek PTH 0 < >551 Bio-intact PTH Düzeyi (pg/ml) 1. Hemen hemen tüm hastalarda kalsitriol eksikliği vardır. 2. PTH düzeyleri kalsitriol düzeyleri ile ilişkili değildir. Wolfe et al. Kidney Int. 2007

50 Framingham Offspring Study: Vitamin D düzeyi ve KV olaylar : Genel Populasyon 25 (OH) D (Kalsidiol) Düzeyi : ** * * N=1739 İzlem süresi >5 yıl *p=0.01; **p<0.001, linear trends Kardiyak risk faktörleri yaş, cins, sistolik kan basıncı, antihipertansif tedavi, diyabetes mellitus, serum kreatinin, total/hdl kolesterol oranı, sigara içme ve vücut kitle indeksi Wang TJ et al. Circulation 2007;117:503 11

51 Yeni HD başlayan hastalarda VDR aktivasyon tedavisi mortaliteyi azaltır Tüm nedenli Mortalite VDR tedavisi var KV Mortalite VDR tedavisi yok

52 2-yıllık mortalite oranı Ölüm / 100 kişi - yıl Gözlemsel Çalışma: İV-VDRA tedavi ile daha iyi sağkalım (n:51.037) No VDRA IV tedavi VDRA I.v tedavi p< VDR aktivatörü kullanımı ile uyarlanmış 2-yıl sağkalımda %20 azalma Mortalite KV mortalite HR = 0.80 ( ) Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

53 Sağkalım (%) Selektif VDR aktivasyonunun Sağkalım avantajı n=67,399 Parikalsitol Kalsitriol P<.001 Göreceli 3-yıl sağkalım avantajı: parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi ( ay) Kalsitriole geçiş n=16,483 Parikalsitole geçiş P=.04 Göreceli 2-yıl sağkalım avantajı : parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi (ay) Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:

54 Birikmiş İnsidans Diyalize Girmeyen KBY Hastalarında Birikmiş İnsidans Oral Kalsitriol ve Sağkalım (n:1418) 0.8 Ölüm 0.8 Ölüm veya Diyaliz Kontrol Kalsitriol Süre (yıl) Süre (yıl) Kontrol Kalsitriol Kontrol Kalsitriol Shoben AB, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:1613 9

55 Vitamin D ve yan etkiler arasındaki U eğrisi ilişkisi

56 Beslenme Desteği olarak D vitamini 25 (OH) D < 10 ng/ml.. D vitamini eksikliği < ng/ml D vitamini yetersizliği K DIGO : PTH yüksek bulunduğu zaman 25 (OH) D ölçmek yararlı Düşük olanlarda tedavi genel popülasyondaki gibi Günlük ihtiyaç : IU/l Ergokalsiferol : çalışmalarda IU/hafta Kolekalsiferol : Çalışmalarda IU/gün, IU/hafta Kolekalsiferol > Ergokalsiferol

57

58

59

60 Nutrisyonel Vitamin D ve Klinik Sonlanımlar Nutrisyonel D vitaminin SVH e etkisi.... NCT Nutrisyonel D vitaminin insülin resistansına etkisi... NCT Nutrisyonel D vitaminin Epo dozuna etkisi..... NCT Nutrisyonel D vitaminin proteinüriye etkisi.... NCT Nutrisyonel D vitaminin immuniteye etkisi..... NCT Nutrisyonel D vitaminin Fiziksel performansa etkisi.. NCT Bilişsel performansa etkisi.. NCT

61 Sonuç olarak, KBY hastalarında D vitamini eksikliği yaygındır. D vitamini eksikliği albuminuri, hipertansiyon, endotel disfonksiyonu, arteryel katılık ve SVH gibi birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkilidir. Hayvan çalışmalarında böbrek hastalığı üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. D vitamini tedavisi albuminuriyi azaltır.

62 Sonuç olarak (II), Beslenme desteği olarak inaktif D vitamini verilmesi, başarılı olarak 25 (OH) D düzeyini yükseltiyor. Ancak serum Ca, P da değişiklik yok, PTH düşürmede yetersiz. Diğer son nokta çalışmaları başarısız VDR aktivatörlerinin kardio-vasküler ve renal korunma açısından etkinliğini kanıtlamak için ana son noktaları içeren uzun dönem klinik çalışmalara gereksinim vardır.

63 Teşekkürler