ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (AAR) TEDAVİSİ. Prof. Dr. H. Asuman Yavuz Medical Park Organ Nakli Merkezi 22/10/2015, Antalya

Transkript

1 ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (AAR) TEDAVİSİ Prof. Dr. H. Asuman Yavuz Medical Park Organ Nakli Merkezi 22/10/2015, Antalya

2 ANA BAŞLIKLAR AAR patogenez ve prezentasyonu Tanı kriterleri Değişik tedavi protokollerinin tartışılması

3 Günümüzde krejeksiyon a ut rejeksiyon tipleri sıklığı Hiperakut: % -Daha öncededen varolan antikorlar -Dakikalar -günler Akut: -T hücre ve/veya antikor aracılı -Günler-yıllar Kronik: d -T hücre ve/veya antikor aracılı -Aylar-yıllar ZEUS Lancet vs 15 MMF Optimisation Transplant 2011 Klinik AR= 24.6 vs 12 Subklinik AR = 9 vs 10 Benefit Am J Transplant vs 17 vs 7 Benefit Ext Am J Transplant vs 18 vs 14 Alemtuzumab New Engl J Med vs 20 ( üş ük ri sk) y 10 vs 13 ( üksek risk) Astellas Blinded CSWS Transplant vs 22 EC-MPS Clin Nephrol vs 18.5 Myproms AU Nephrology vs 35

4 Aracı mekanizmalar Hücresel: -T hücre aracılı.cd4&cd8 Hücresel infiltrasyon ve inflamasyon -Tedavi: Steroidler Timoglobulin Antikor aracılı: B-hücre aracılı -plazma hücreleri Kompleman aktivasyonu C4d birikimi -Tedavi: Steroidler Timoglobulin Plazmaferez (PF) IVIG Rituksimab Bortezomib Eculizumab

5 Rejeksiyon 1. Hücresel teori :

6 2. Humoral teori 2000: % y P. Halloran: AR with o DSAs H. : Relationship of to graft.

7 Antijen: -İmmün yanıt oluşturup antikor üretimine neden olur Antikor: -Plazma hücreleri tarafından üretilir -Spesifik antijene bağlanır -Kompleman sistemini aktive eder AAR mekanizma immune response and ody production plasma cells cific antigen complement system

8 Immune Response İmmün Cevap Major histocompatibility complex (MH Major histokompatbl kompleks (MHC) -Human lökosit Human antijenler leukocyte (HLA) antigen (HLA). Sınıf I (HLA-A, HLA-B, Class HLA-C) I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) All cells -Bütün hücreler Present antigens to CD8 cells -Antijenleri CD8 hücrelere sunar Class II (HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DP) Immune cells.sınıf II (HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DR) -İmmün hücrelerde bulunur Antijeni CD4 hücrelere sunar Present antigens to CD4 cells Surg Clin North Am Oct;86(5): , v.

9 B hücre B Cell aktivasyonu Activation

10 Antibody Mediated Reject Antikor aracılı rejeksiyon Nankivell et al. N Engl J Med Oct 7;363(15):

11 L B ANTİKOR İİ ŞKİLİ REJEKSİYON MEKANİZMASI Diagnosis and Menagement of Antibody Mediated Rejection.AJT:2014;

12 Transplantasyonda bulunan antikorlar Daha önceden oluşmuş donor spesifik antikorlar (DSA): -Sensitizasyon.Hamilelik.Kan transfüzyonları.daha önceki nakiller De novo DSA -Yeni antijenle karşılaşma ve B hücre stimülasyonu

13 Tx öyküsü l o anların 62 % Gebelik öyküsü l o anların 43 % Kan tr öyküsü l o anların 18 % Sensitize Hyun J. Transplant Proceedings 2012

14 Grafta yönelik immunolojik tehdit Düşük risk Canlı İlk Akraba Karısından kocasına Ideal donor Kıa soğuk iskemi Anneden çocuğa Yüksek risk Kadavra Re-transplant Akraba dği l Kocasından karısına Marjinal donor Uzun soğuk iskemi, I/R hasarı Çocuktan anneye PRA +, DSA +, XM +, ABO uyumsuz Gebelik r Kan t ansfüzyonu

15 Antikor Antibody tanımlaması Identification -HLA-Antibody Titers Specificity Cell-C based assays Solid-phase assays Sensitivity NIH- Crossmatch AHG-CDC ELISA Cell-based Flow Cytometry Microbeads Luminex

16 Pretransplant antikorlar Bekleme listesinde sensitizasyon: ABD de 40%, Avrupa da 15 % Sensitizasyonun belirlenmesinde farklı teknikler: CDC XM (Patel and Terasaki) Spesifitesi yüksek Pozitif ise == Kontrendikasyon Daha sensitif yöntemler: ELISA Luminex Flow sitometri Yüksek sensitivite Anlamlı olmayan antikorların saptanması??

17 Bekleme listesindeki 674 hasta PRA pozitif hastaların tümünde öyküde en az 1 olay var Karahan GE. Transplant Proceedings 2009

18 marily (93.2 percent) Banff type a (reflecting nonspecific tubulointerstitial damage, 93.2 percent), and a minority (5.4 percent) were Banff type b (reflecting specific vascular and glomerular alterations suggestive of the presence of chronic rejection) or had unclassifiable changes (1.4 percent). Acute inflammatory activity was usually minimal or absent (below the Banff cutoff value of 10 percent of cortical area) (Fig. 3A) after one year, and vascular fibrointimal thickening and chronic glomerulopathy scores indicated the presence of only relatively minor abnormalities (Table 1 and Fig. 1A). True chronic rejection was found in only seven patients (5.8 percent) and significantly increased chronic allograft nephropathy scores (P<0.05). The presence of hypertension or the degree of HLA mismatching did not appear to have any independent effect on the risk of chronic allograft nephropathy. Calcineurin-inhibitor nephrotoxicity became increasingly prevalent (Fig. 3B and Table 2), becoming virtually universal by 10 years after transplantation and progressing despite mild-to-moderate reductions in calcineurin doses. Calcineurin-inhibitor nephrotoxicity was the chief cause of late histologic injury and ongoing decline in renal function. d i sc u ssi o n This longitudinal analysis provides new insights Years after Transplantation Figure 2. Prevalence of Glomerular Damage and Failure after Transplantation. The point-prevalence percentages of glomeruli with complete and partial sclerosis and periglomerular sclerosis progressively increased with time. graft nephropathy thus represents the histologic sequelae of a series of pathologic insults that result in incremental and cumulative damage to nephrons within the transplanted kidney. Our data, derived from diabetic recipients of a kidney pancreas transplant, demonstrate that chronic allograft nephropathy is a sequential multifactorial process caused by a series of time-dependent insults. These transplantations were characterized by a young donor age, minimal periods of renal ischemia and incidence of delayed graft function, high rates of acute rejection, and excellent treatment compliance among recipients, as compared with a broader population of kidney-transplant recipients, thus limiting our ability to extrapolate data to transplantations affected by issues such as recurrent glomerulonephritis, marginal donor kidneys, and noncompliance. However, the pristine condition of the kidneys transplanted allowed us to

19 KALSİNÖRİN NEFROTOKSİSİTESİNE ATFEDİLEN İ HST OLOJİK DEĞİŞİKLİKLER KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİNE ÖZGÜL DEĞİL

20 173 hasta 234 biyopsi Posttransplant 6 gün 31 yıl Anti-HLA Ab ları, histopatolojileri ve greft sağkalımları değerlendirilmiş

21 o 5 Yıldan Snr a AB İlişkili Rejeksiyon Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure: The Dominant Role of Antibody-Mediated Rejection and Nonadherence

22

23 Pretx var olan DSA ın posttx AAR ve graft sağkalımına etkisi CDC veya FC XM ile saptanmayan, ancak daha sensitif tetkiklerle saptanan DSA ın etkisi nedir? Sistematik metaanaliz Donor-Specific Antibodies Adversely Affect Kidney Allograft Outcomes Mohan S: J Am Soc Nephrol 2012

24 Cohort 1 PreTx CDC XM neg, FCXM neg (7 çalışma, 1119 hasta) Pretx DSA + grup (13 %, 145 hasta) Pretx DSA grup (87 %, 974 hasta) Posttx AMR gelişen 35 (25%) 110(11%) P < Posttx AMR gelişmeyen 110 (75%) 864 (89%)

25 Cohort 2: 8 retrospektif çalışma, 1967 patients CDC XM neg FC XM BİLİNMİYOR Tüm grup = Pretx DSA pozitif : 306/1967 hasta (15%) Verileri yeterli olan 849 hasta == Posttx AAR gelişen Posttx AAR gelişmeyen DSA + grup = 154 hasta DSA grup = 695 hasta 62 (40%) 23 (3.3%) P< (60%) %) Graft Kaybı FU: 6-96 ay DSA + group DSA - group 56/306 (18.3%) 174/1661 (10.5%) P<0.001

26 Pretx CDC XM ve FC XM negatif, ancak DSA pozitif ise posttx AAR ve graft kaybı ir ski ra tmı ştır. Sınırlamalar Çalışmalar retrospektif Alıcı, verici özellikleri, immunosupresyon heterojen Tedavi standard değil DSA yöntemleri farklı, ş ei k değer?? Patolojik veri yok

27 1 PRETRANSPLANT GELİŞMİŞ HLA SINIF I VE II PANEL REAKTİF ANTİKORLARIN 2 BÖBREK ALLOGREFTİ ÜZERİNE KLİNİK VE PATOLOJİK T DÜZEYDE E KİLERİ 3 Panel Reaktif Antikorların l Alog refte teki leri 4 Böbrek Nakli, Panel Reaktif Antikor, Akım Sitometri Amaç: Böbrek nakli öncesi gelişmiş ve tepe-pra düzeyleri kullanılarak değerlendirilen anti- HLA Sınıf-I ve II antikorlarının, klinik sonlanımlar ve histopatolojik düzeyde allogreft üzerine l oan r etkileri a aştırıldı Gereç ve Yöntem: Merkezimizde böbrek nakli olan 111 hastanın verileri geriye dönük olarak değerlendirildi. Tepe-PRA düzeyinin >%15 olması, HLA Sınıf-I ve/veya Sınıf-II antikorlar için pozitif kabul edildi. Lenfosit çapraz karşılaştırma (LÇK) ve PRA düzeyi ölçümlerinde akım sitometri yöntemi kullanıldı. Preoperatif bütün hastalarda LÇK negatifti. Histopatolojik olarak allogreft biyopsileri Banff 2011 kriterlerine göre HLA antikorların çe 13 etkileri a ısından d ğerlendirildi Bulgular: PRA Sınıf-I %21.5, PRA Sınıf-II ise %22.5 hastada pozitifti. PRA Sınıf-II pozitif hastalar, negatif olanlarla kıyaslandığında anlamlı olarak greft kaybı (p=0.028), ölüm-dışı greft kaybı (p=0.008), akut rejeksiyon (p=0.016) ve kronik rejeksiyon gelişimi (p=0.029) daha fazla bulundu. Histopatolojik olarak, PRA Sınıf-II pozitif olan hastalarda, negatif olanlara göre peritubular kapillerit skorunun daha yüksek (0.44±0.78 e karşı 1.55±1.12, p=0.008) ve glomerülit+peritubular kapillerit skorunun 2 olan hastaların daha fazla olduğu bulundu (%64 e karşı %36, p=0.026). PRA Sınıf-I ve PRA Sınıf I+II pozitif olanlarda e ise 21 klinik iv ya hst ü opatolojik dz eyde negatif l oa nlara göre anlamlı i br farklılık yoktu. 22 Sonuç: Böbrek nakli öncesi PRA yöntemi ile saptanmış HLA Sınıf-II antikoru olan hastalar, el 23 LÇK n gatif oi sa bl e allogreft rejeksiyonu ve a azalmış greft s ğ kalımı riski atşırla r.

28 Antikorlar Endotel üzerinde antijenler Kompleman sistem aktivasyonu Yan ürün: C4d C3a, C5a =anaflatoksinler vazodilatasyon permeabilite artışı ü kemoattraksiyon C5b-9 MAK = h cre zararlanması nekroz Peritubular kapillaritis Glomerulitis Vaskulitis Intertitial infiltrasyon ödem

29 A Akut B- - rejeksiyon Karakteristik histolojik 1) Glomerülit/kapillerit 2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller 3) Fibrin trombüsü 4) hemoraji 5) vaskülit E V R E PTK e DSA

30 A AMR Diagnosis Akut AR tanı rk i terleri Banff Criteria: 1. Akut doku zararlanmasının morfolojik kanıtı Akut tubuler hasar PTK de nötrofil ve/veya mononükleer hücreler Glomerulit, kapiller tromboz fibrinoid nekroz/arterlerde intramural veya transmural inflamasyon 2. Antikor etkisinin immunopatolojik kanıtı C4d Presence of DSA 3. Dolaşımda antihla antikorlarının gösterilmesi r 3 ki terden ikisini karşılıyor ise «kuşkulu AAR» Aynı zamanda akut hücresel rejeksiyon olabilir Positive C4d staining on biopsy Histopathological evidence of an mediated injury Am J Transplant Mar;12(3):

31 Histolojinin eksiklikleri Glomerulit: T-hücre rej, rekürren, de novo GN PTK: ATN veya T-hücre rej Banff v1 and v2: T-hücre rej Lezyonların yorumlanmasında farklılıklar

32 C4d nin k e siklikleri ABO-uyumsuz tx:25-80 % PTK C4d pozitif ABO-uyumlu tx PBX: 2 % C4d pozitif Bazı l o gular AAR a ilerler Boyanma paternleri: granular and non-linear pattern anlamlı değil Yorumlamada anlamlı farklılıklar The BIFQUIT trial results indicated that C4d staining on paraffin sections varies considerably between laboratories. Refinement of the current Banff C4d scoring schema and harmonization of tissue processing and staining protocols is necessary to achieve acceptable reproducibility (Am J Transplant 2013)

33 DSA ın eksiklikleri Sensitivite arttıkça tanısal değer azalıyor o DSA p zitif hastaları tümünde AAR gelişmiyor Hangi ntitre al amlı Farklı yöntem = farklı o snuç

34 i Klinikle b ç rlikte her ü kr terin birlikte yorumlanması gerekli

35 AAR sonuçları AMR Outcom Akut rejeksiyon epizodlarının 20-30% %20-30 unda of acute rejection e AAR özellikleri vardırfeatures of AMR Transplant hastalarının %8-10 unda AAR gelişir AAR olan hastaların %27-40 ında 8-10% of transplanted graft kaybı patie olur AMR 27-40% of patients with AM graft Transplant Rev 2009 Jan;23(1):34-46.

36 AAR un fenotipleri Hiperakut rejeksiyon: Önceden oluşmuş antikorlar == hemen graft kaybı Sensitif XM teknikleri ile görülmemektedir Fenotip 1(erken/akut) Presensitize, XM + fakat desensitizasyon Posttx 5-10 gün Fenotip g 2 ( eç/kronik) De novo DSA ygelişimi, ilaç uu msuzluğu > 12 ay

37 Humoral Teori New insights in antibody-mediated rejection Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23:

38 Hiperakut Rejeksiyon

39 B-ANTİKOR İİ ŞKİLİ REJEKSİYON La Akut tübüller hasar( nötrofil ve veya mononükleer hücre peritübüler kapillerde) Dokuda Antikor v rlığı C( D4 +) DSA serolojik kanıtı

40 L KRONİK ANTİKOR İİ ŞKİLİ REJEKSİYON o Kronik Dku Hasarı Kanıtı, Transplant Glomerülopati Peritübüler bazal Membran Mültilayer Arterial İntimal fibroz Endotel&AB reaksiyonu CD4d Boyaması peritübüler kapiller Mikrovasküler inflamasyon Endotel hasarına bağlı gen ekspresyonu DSA serolojik kanıtı

41 TRANSPLANT GLOMERÜLOPATİ Prevelans: % Yılda Prevelans: %20 Proteinüri&kreatinin yüksekliği CD4&DSA Birlikteliği %40-70 Hasta sonunda greft kaybı HCV,TMA Birliktelik Overlapping pathways to transplant glomerulopathy:chronic humoral rejection, hepatitis C infection, and thrombotic microangiopathy

42 AAR-TEDAVİ T hücre yanıtının baskılanması Dolaşan antikorların uzaklaştırılması Antikor üretiminin inhibisyonu B hücrelerinin baskılanması/azaltılması

43 T hücre yanıtının baskılanması ratg -Çoklu anti-t hücre antikor özellikleri, ko-stimulatuvar yollar, hücre adezyon molekülleri, B ve plazma hücre yüzey molekülleri -AAR de adjuvan tedavi olarak kullanılmakta -Ağır steroid dirençli hücresel rejeksiyonda kullanılmakta -FDA tarafından onaylı Steroidler -IL-1, IL-2 ve IL-6 üretimini engeller, T hücre proliferasyonunu önler, sitokin gen transkripsiyonunu önler, antijen prezantasyonunu önler MPA -T ve B hücrelerinin proliferasyonunu önler CNI -T ve B hücre aktivasyonunu ve proliferasyonunu önler

44 Dolaşan antikorların uzaklaştırılması Plazmaferez -DSA uzaklaştırılmasında hızlı ve etkili -Diğer tedavilerle birlikte kombinasyonda kullanılıyor -Yan etkileri; proteinlerin seçici olmayan şekilde uzaklaştırılması, kanama diyatezi, volüm azalması, replasman sıvısı/albumin yerine koyma ihtiyacı, kan ürünlerinden geçen infeksiyon riski, HD akses ihtiyacı duyulması, allerjik reaksiyonlar -Doz; Günlük/gün aşırı 3-5 doz PF, takiben idame PF -Tedavi sonlandırma kararı: DSA azalması, graft fonksiyonunun düzelmesi ya da graft kaybı

45 Antikor üretiminin inhibisyonu Immunglobulin -Yüksek saflıkta insan plazmasından elde edilmiş olan IgG steril su, glukoz ve sodyum ile birlikte dilüe edilir -FDA tarafından onaylanmamıştır -Etki: *T hücreleri, makrofaj, sitokin salınımı, B hücre fonksiyonu ve kompleman sistemi üzerinde immün modulatuvar etkisi vardır. *HLA antikorlarının hedef hücrelere bağlanmasını önler *T ve B hücrelerini baskılar -Yan etkileri: Allerjik reaskiyonlar, volüm yükü, koagülasyona eğilim, artralji, başağrısı, menenjit, sukroz bazlı olanlar akut böbrek yetmezliği yapabilir -Doz: 1-4 hafta, 100 mg/kg-2 gr/kg

46 Akut ve Kronik Greft Disfonksiyonunda Donor Spesifik Antikorların Yüksek Doz İmmunoglobulinle Tedavisi Toplam 5 ga m/kg IV Ig (6 Ay içinde) MFI: %18 AZALMA (P=0.03) 27 Aylık takipte: % 18 hasta greft ka yr bı High Dose Intravenous Immunoglobulin Therapy fordonor-specific Antibodies in Kidney Transplant Recipients With Acute and Chronic Graft DysfunctionTransplantation 2014;97: 1253Y1259

47 B hücrelerinin baskılanması/azaltılması Rituksimab -Genetik mühendisliği ile elde edilen monoklonal antikor -FDA NH-lenfoma ve romatoid artrit tedavisinde onaylamış, AAR tedavisi henüz değil Etki: -Pre B ve matür B lenfositlerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır -CD19 ve CD 20 yok eder (kimyasal splenektomi) -Plazma hücrelerine etkisi yoktur Yan etkiler: Allerjik reaksiyonlar, sitopeni ve BK infeksiyon riskinde artma Doz: 375 mg/m2 iv Süre: kesin değil

48 Pediyatrik Böbrek Nakilli Hastalarda KHR Ritüksimab ve m I munoglobülin Kombinasyonuyla Başarılı Tedavisi Haftalık 1 gram/kg IV Ig o tpl am 4 doz Ritüksimab 375 mg/m2

49 Pediyatrik Böbrek Nakilli Hastalarda KHR Ritüksimab ve m I munoglobülin Kombinasyonuyla Başarılı Tedavisi GFH: 19 ML/DK P=0.06 H GFH: 21 ML/DK 2 a sta tedaviye cevap yok..ağır transplant glomerulapati mevcut Successful Treatment of Chronic Antibody-Mediated Rejection With IVIG and Rituximab in Pediatric Renal Transplant RecipientsTransplantation 2008;86:

50 Kronik Aktif Antikor İlişkili Rejeksiyonda Ritüksimab ve m İ munoglobulin Tedavisi 0.4 gram/kg IV Ig 2 doz (1. ve 3. Hastaya) +Pulse stereoid ( mg) Ritüksimab 375 mg/m2

51 Kronik Aktif Antikor İlişkili Rejeksiyonda Ritüksimab ve m İ munglobulin Tedavisi 6 Aylık Takip Kontrol grubu Yok Uzun ö Dne m Greft kaybı Sonucu? 1Hastada Ritüksimab ilişkili Akciğer toksisitesi!!! Rituximab and Intravenous ImmunoglobulinTreatment of Chronic Antibody-Mediated Kidney Allograft RejectionTransplantation 2009;87:

52 ) Kronik Antikor Aracılı e Rj eksiyonda Ritüksimab Tedavisinin Kısmi t Ek isi 31 Kronik AB rejeksiyonlu Hastaa 14 h staya Ritüksimab e (Ig v PE Tanı Ortalama Yılı :6.4 yıl, Ort Kreatinin: 2.4±0.5 mg/dl 17 hasta Kontrol kontrol grubu 6 Hastada cevap tedaviye e cevap yok Sonuç: Kontrol Medyan greft yaşam süresi:439 gün Hasta Md yan greft yaşam süresi:685 gün

53 Kronik Antikor İlişkili Re j eksiyonda İmmunglobülin i ve Rtüks imab Tedavisi: Pilot Çalışma 0.4 gram/kg IV Ig /hafta 4 doz +Pulse stereoid o ( mg) 2 Dz Ritüksimab 375 mg/m2 15 gün arayla

54 Kronik Antikor İlişkili Re j eksiyonda İmmunglobülin r i ve Rtüks imab Tedavisi: Pilot Çalışma Tedavi Grup Greft Yaşam Oranı: %47 Kontrol G up Greft Yaşam Oranı : %40 Clin Transplant 2015 DOI: /ctr.12535

55 Plazma hücre apoptozisi! Bortezomib -reversibl proteozom inhibitörü -FDA multipl myelom tedavisinde onay -Doz: mg/m2, iv, 1,4,8,11.günler -Yan etkileri: Periferik nöropati, sitopeni, infeksiyon gelişme riski ve GIS bulguları Steroid+PP+IVIG+Bortezomib+/-ATG

56

57

58 Antikor Aracılı Rj e ksiyonda Bortezomib etedavisinin Histolojik Değerlendirilmesi A Banff Component Scoring-Based HistologicAssessment of Bortezomib-Based Antibody-Mediated Rejection TherapyTransplantation 2015;00: 00 00

59 Geç Dönem Antikor İlişkili Rejeksiyonda / Konvansiyonel ve Yeni Tedavi Sonuçları N=23 Hasta 18 Hasta: Ig+PE+Ritxa 11 H sta tedaviye dirençli Bortezomib 1 (. 3 mg m2 dört doz) Sonuç: % 11 ( 48) Hastada Takip biyopsilerinde düzelme yok Histolojik Cevapsızlıkla İlişkili Parameter İleri Yaş Ağır Vaskülopati DSA Yüksekliği Yeni serum Kreatin ile ilk Kreatinin seviyesi fark Yok Late Antibody-Mediated Rejection in Renal Allografts:Outcome After Conventional and Novel TherapiesTransplantation 2014;97:

60 Antikor Aracılı Rj e ksiyonda Bortezomib e Tedavisinin Histolojik Değerlendirilmesi

61 Kronik Antikor Aracılı R jeksiyonda e Kombinasyon otedavisinin Snuçl ar ı 9 Hasta: Sırasıyla Tedaviye cevaba göre Rejim 1: Ig+Ritüximab Rejim 2: Ig+Ritüksimab+Bortezomib Rejim 3:Ig+Ritüksimab+Bortezomib+PE 6 Hastada tedaviye cevap (serum kreatininde sabitleşme), 3 Hastada fonksiyonda bozulma 2 Hastada Pnomosistis Karini!!! Outcomes of combination therapy for chronic antibody-mediated rejection in renal transplantationnephrology 18 (2013)

62

63 Kompleman inhibisyonu Eculizimab -Atipik HUS ve PNH tedavisi için FDA onaylı -900 mg/hafta, 4 hafta devam -Yan etkileri: taşikardi, B/K, ishal, HT ve meningokok infeksiyonları (2 hafta önce meningokok aşısı yapılmalı)

64 Parker et al. Nat Rev Drug Discov 2007 Jul;6(7): Eculizumab

65

66 Transplant Proc Jul-Aug;47(6): doi: /j.transproceed Eculizumab for Treatment of Refractory Antibody- Mediated Rejection in Kidney Transplant Patients: A Single- Center Experience. Yelken B1, Arpalı E2, Görcin S2, Kocak B2, Karatas C2, Demiralp E2, Turkmen A2.

67 UW deneyimi Şüpheli? 50 mg iv Dex+ doz azaltımı IA, IB 100 mg Dex+doz azaltımı C4d<%50 +/- Banff I C4d>%50 +/- Banff I C4d<%50+Nanff II ya da III Erken <3 ay Dex 50+doz azaltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG her PF sonrası Erken<3 ay Dex 100 mg+doz azltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG Dex 100mg+doz azaltımı+3-5 PF+IVIG+ATG ya da bortezomib Geç>3 ay Dex 100+doz azaltımı+ivig 100 mg/kg haftalık, 4 hafta Geç>3 ay Dex 100 mg+doz azaltımı+ivig 100/kg haftalık, 4 hafta

68 KDIGO 6.4: AAR tedavisinde aşağıdakilerden bir ya da daha fazlası steroid kombinasyonu fark etmeksizin uygulanabilir. *PE *IVIG *AntiCD20 antikoru *Antilenfosit/timosit antikorlar

69 Standard yaklaşım: PP IVIG ( and pulse steroid) Farklı kombinasyonlarla RTX, BOR, ECU Hücresel rejeksiyon varsa: ATG Yan etkiler!!

70 The Treatment of Acute Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients-A Systematic Review (Transplantation 2012) Summary of FDA Antibody-Mediated Rejection Workshop (Am J Transplant 2011)

71 No of pts Protocol Outcome IVIG 2g/kg x 4 dose PP RTX 375 mg/m2 X 2 dose MP 500 X 3dose 19 PP 4-7 session IVIG 0.4 g/kg x 1 dose 8 PP X 9 RTX 375 mg/m2 X 74 dose 27 RTX 35 mg/m X 1 dose MP ATG +/-PP 7 IVIG 2 g/kg (1-3 doses) CTX (2 pts) IVIG 100 mg/kg X 4 IVIG 2 g/kg X 4 PP X 4 session RTX Graft survival %50 vs %91 GS: 100% GS: 75% GS: 85% GS: 100% FDA Workshop: Am J Transplant 2011

72 Gelecek vaat eden çalışmalar Monoklonal antiil-6 reseptör antikoru C1 esteraz inhibitörü

73 Tedavi monitarizasyonu Graft fonksiyonu Kontrol biopsi: 4 hafta ve 1 yıl sonra DSA titre takibi; 2, 4 hafta ve sonra aylık İmmunsupresyon İnfeksiyon; CMV, BK

74 Korunma Yüksek immunolojik riskli hastalar -Sensitize hastalar (PRA düzeyi, siyah ırk, kadın hastalar ve retransplantlar) -+ cross match -Çeşitli hastalıklar (SLE, FSGS) İmmünsupresyon minimizasyonunda dikkat! DSA takibi, kontrol biopsiler

75 Subklinik AAR

76 XM +, DSA +, Desensitizasyon yapılan hastalarda, Posttx erken/akut AAR geçirenlerde: %30 a ıvaran srklıkta Subklinik AAR Yüksek oüanda hc resel rejeksiyon Kronikleşme eğilimi yüksek Tedavi kilnik AAR gibi yapılabilir Gloor JM. AJT 2003, Kraus ES: AJT 2009

77 e Kronik AAR Hamburger (1972) = geç dönem graft kaybı hemen hr zaman kronik rejeksiyona bağlıdır n ve aotikorlar sr uml udur

78 İmmunsupresyonun azaltılması/kesilmesi, hasta uyumsuzluğu öa Erken dnem de akut A R öyküsü r veya ek en dönemde tekrarlayan sellüler rejeksiyon epizodları Genellikle De novo DSA Genellikle Class II Subakut/kronik graft disfonksiyonu, hipertansiyon, proteinüri

79 PTK C4d DSA Kronik o dka u hsar ı nın morfolojik kanıtları: GBM çift kontur PTK bazal membran tabakalaşması IFTA Fibröz intimal kalınlaşma

80 Kronik AAR Tedavi İyi ib linmemektedir a Aktif lezyonlar dha baskın ise antirejeksiyon tedavi denenebilir Tedaviye yanıt d yüz güldürücü değildir Kısmi bir yanıt elde e ilip, idame immunsupresyon yeterli tutulursa stabil-suboptimal bir graft işlevi sağlanabilir

81 TEŞEKKÜR D EE Rİ M