Bir ACEİ Olarak Zofenopril. Prof Dr Kerim GÜLER İstanbul Tıp Fakültesi

Transkript

1 Bir ACEİ Olarak Zofenopril Prof Dr Kerim GÜLER İstanbul Tıp Fakültesi

2 Hipertansiyon neden önemli?

3 Hipertansiyona bağlı ölümler 2005 yılında: Tüm dünyadaki ölümlerin üçte birini KVH oluşturdu. (17.5 milyon ölüm) yılında: KVH ve inmenin önde gelen mortalite ve morbidite nedeni olması beklenmektedir. 2 KVH a bağlı mortalitenin 23.4 milyona yükseleceği öngörülmektedir. 2 1) International Cardiovascular Disease Statistics 2008 update AHA; 2) WHO World Health Statistics 2008

4 Endotelyal Erozyon

5 Endotel Ağırlık: 1.5 kg Yüzey: >800 m 2 >250 aktif madde sentezi

6 Endotel ve Kardiyovasküler Risk Klasik Risk Faktörleri Diyabetes mellitus Dislipidemi Sigara Hipertansiyon Yaşlanma? Yeni Risk Faktörleri İnfeksiyon/inflamasyon Fiziksel inaktivite Post-prandiyal durum Homosistein Obesite Genetik ve çevre faktörleri Endotel Disfonksiyonu Vazomotor tonusun bozulması Pro-trombotik durum Pro-inflamatuar durum Arter duvarında proliferasyon Aterosklerotik lezyon oluşumu ve progresyonu Plak aktivasyonu ve rüptürü Tromboz ve ve vazospazm sebebiyle iskemi

7 Ateroskleroz Gelişimi Köpük hücreleri Yağlı çizgilenme Orta dereceli lezyon Aterom Fibröz plak Komplike Lezyon/Rüptür Endotel disfonksiyonu 1. dekaddan itibaren 3. dekaddan itibaren 4. dekaddan itibaren Büyük ölçüde lipid birikimi nedeniyle büyüme Düz kas ve kollajen Tromboz, hematom

8 HİPERTANSİYON TEDAVİSİ BAŞARILI MI?

9 HAYIR

10 TEDAVİDE NEDEN BAŞARIMIZ DÜŞÜK?

11 Hasta ile ilgili faktörler Hekimle ilgili faktörler Sağlık sistemi ile ilgili faktörler

12

13

14

15

16

17

18

19

20 Türkiye de Hipertansiyon KB Ölçülmemiş Farkında Tedavi Alan Kontrolde Tedavi Altında Kontrolde Altun B, Arıcı M, et al. Journal of Hypertension. 23(10): , 2005 PatenT 2,

21 KB Kontrolü KV Olayları Azaltmaktadır SKB da 2 mmhg düşüş İKH na bağlı mortalitede %7 İnmeye bağlı mortalitede %10 risk azalması Lewington S, et al. Lancet 2002;360:

22

23 Tanı Erişkinlerde her klinik muayenede KB mutlaka ölçülmeli ve 30 saniyeden daha kısa olmamak koşulu ile nabız sayılmalıdır. Hastanın risk faktörlerini belirlemek ve sekonder hipertansiyon nedenlerini sorgulamak amacıyla mutlaka ayrıntılı tıbbi öyküsü alınmalı, sistemik fiziksel muayene ve gerekli laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır

24 Hipertansiyon Tanısı İki klinik vizitte en az ikişer ölçüm Evde ölçüm Ambulatuvar kan basıncı ölçümü

25 What s new? CHEP 2015 Recommendations Assess clinic blood pressures using electronic (oscillometric) monitors The diagnosis of hypertension should be based on outof-office measurements The management of hypertension is all about global cardiovascular risk management and vascular protection including advice and treatment for smoking cessation Treatment of atherosclerotic renal artery stenosis is primarily medical

26 Hipertansiyon tanımı için değerler Sistolik KB Diyastolik KB Ofis veya klinik Evde hasta ölçümü saatlik ambulatuvar

27 Kardiyovasküler riski ve organ hasarını değerlendirin

28

29

30 Risk Faktörleri Erkek Yaş (E>55 yaş, K>65 yaş) Sigara KV Risk (Risk Faktörleri) Dislipidemi Total Kol >190 mmol/dl, ve/veya LDL Kol >115 mg/dl, ve/veya HDL Kol: E<40 mg/dl, K<46 mg/dl, ve/veya TG > 150 mg/dl Disglisemi Açlık plazma glukozu: mg/dl Bozuk glukoz tolerans testi Şişmanlık (VKİ> 30 kg/m2) Abdominal obesite (bel çevresi: Erkek>102 cm;kadın >88) Prematür KV Hastalık için Aile Hikayesi (E<55 yaş,

31 Hipertansiyon KV risk faktörlerini artırır Risk faktörleri Yok Yüksek Normal SKB DKB Evre I HT SKB DKB Düşük risk Evre II HT SKB DKB Orta dereceli risk Evre III HT SKB 180 DKB 110 Yüksek risk 1-2 Düşük risk Orta dereceli risk Orta-Yüksek risk Yüksek risk 3 Düşük Orta Risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk OH, Evre 3 KBY, veya diyabet Orta yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek Çok yüksek risk Semptomatik KVH, Evre 4 KBY veya RF, OH ile birlikte DM Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk OH: Organ Hasarı, KBY: Kronik Böbrek Yetmezliği, KVH: Kardiyovasküler Hastalık, RF: Risk Faktörü, DM: Diyabet. ESH ESC Ht Kılavuzu. European Heart Journal (2013) 34,

32 Yaşam Tarzı Değişiklikleri İdeal vücut ağırlığı Tuz kısıtlaması Sağlıklı beslenme Sigaranın bırakılması Alkol alımının azaltılması Hareketli yaşam Stres yönetimi

33

34 İlaç Tedavisi Genel popülasyonda tedaviye başlama için eşik değeri; sistolik KB 140 mmhg veya diyastolik KB 90 mmhg iken, Yaşı 80 olanlarda eşik sistolik KB 160 mmhg dir.

35 İlaç Tedavisi Evre KV Risk İlaç tedavisi Evre 3 HT (SKB 180 mmhg ve/veya DKB SKB 180 mmhg) Evre 2 HT (SKB: mmhg ve/veya DKB: mmhg) Var ya da Yok Var ya da Yok Hemen Hemen Evre 1 HT (SKB: mmhg ve/veya DKB: 90*99 mmhg Evre 1 HT (SKB: mmhg ve/veya DKB: 90*99 mmhg Diyabetes mellitus, Kronik böbrek hastalığı Koroner arter hastalığı Yok Hemen Yaşam tarzı değişiklikleri ile 1-3 ay izlem

36 İlaç Tedavisi Antihipertansif ilaç tedavisinde beş grup ilaçtan [tarihsel gelişim sırasıyla diüretikler, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB)] herhangi biri seçilebilir. Antihipertansif ilaç tedavisine bu 5 ilaç grubundan biri ya da bir kaçının kombinasyonu şeklinde başlanabilir

37 İlaç Tedavisi Antihipertansif ilaç tedavisine başlamak için KB değeri ile birlikte risk faktörleri ve eşlik eden hastalıklar dikkate alınmalıdır.

38 Hedef organ hasarı ve klinik bulguları Risk faktörleri: Diabet, obesite, sigara, yaş Ventriküler dilatasyon LVH Aritmi Kalp Yet. Mİ Vasokonstriksyon Vasküler hipertrofi Endotelyal hasar Ateroskleroz Hipertansiyon Tromboz Vasküler Hastalık Stroke Ölüm Azalmış GFR Proteinüri/albuminüri Glomerüloskleroz Renal Yet.

39

40 Yüksek Kardiyovasküler Risk Hipertansiyon Diyabet KARDİYORENAL RAAS İNHİBİSYONU KORUMA Kronik Böbrek Yetersizliği

41 Özel Durumlarda ilaç seçimi

42

43 Sınıf etkisi ve ilaca özgü yararların karşılaştırması Geleneksel olarak, etki mekanizması bir ilacın sınıfını belirler, ancak bu, eşitlik anlamına gelmez Biyoyararlanım, dağılım, metabolizma, klirens ve reseptör afinitesi bakımından anlamlı farklıklar vardır Klinik çalışmalar benzer etki mekanizmasına sahip ilaçlar arasında farklılıklar olduğunu göstermiştir KB yi düşürmede benzer etkiye sahip ilaçların KB de düşüşle ilişkili olmayan sınıf dışı etkiler i olabilir

44 Tüm ACE inhibitörleri eşit etkinlikte mi? Moleküler farklılıklar önemli mi?

45 Zofenoprilin Moleküler Farklılığı Kan Basıncı Düşürücü Etkiden Bağımsız KV Koruma: -SH Grubu Yüksek lipofiliklik - Antioksidan etki - Oksidatif stres - Endotel disfonksiyonu - NO - Anti-iskemik etki - Anti-inflamatuar etki - Anti-aterojenik etki - Anti-apopitotik etki - Yüksek miyokardiyal ve vasküler penetrasyon - Yüksek doku ACE inhibisyonu Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 1999

46 Doku ACE nin Önemi Vücuttaki ACE nin %90 ı dokudadır. 1 Dolaşımdaki ACE %10 Dolaşımdaki ACE nin akut, doku ACE nin ise uzun süreli vasküler etkilerden sorumlu olduğu düşünülmektedir 1. Dokudaki ACE %90 Dokudaki ACE Endotel Böbrek Kalp Beyin Üreme organları Adrenal 1. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993;153:

47 Kardiyovaskuler Sisteme Sistemik ACE ve Doku ACE Etkileri Dolaşımdaki RAS Böbrek Böbrek Dokudaki RAS Kısa süreli etkiler Uzun süreli etkiler Aldosteron salgılanması yoluyla sodyum/su geri emilimi Angiotensin II İntraglomerüler hipertansiyon Vazokonstriksiyon Vasküler hipertrofi Kalp Pozitif kronotropik etkiler/ aritmojenik etkiler Miyokard hipertrofisi Kalp Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153.

48 DBP (mmhg) Yüksek Vadi-Tepe Oranı Basal 6 Hafta sonra T/P oran: 75% Saat Randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled multicenter trial conducted on 211 patients with mild to moderate hypertension. Patients were randomized to receive zofenopril at the doses od 7.5, 15, 30 and 60 mg or placebo once daily for 6 weeks. Malacco E. et al.; Am J Hypertens. 1998; 11 (4): D007

49

50 Miyokard Enfartüsünün Uzun Dönem Değerlendirilmesinde Sağkalım

51 SMILE Çalışması New England Journal of Medicine Tromboliz uygulanmamış hasta Zofenopril vs Plasebo 6-haftalık mortalite ve ağır KKY %34 azalma 1-yıllık mortalite oranları %29 azalma SMILE-2 Çalışması Am Heart J, 2002 SMILE-3 İskemi Çalışması Am Heart J, Tromboliz uygulanmış hasta Zofenopril vs Lisinopril 6-haftalık ciddi hipotansiyon oranı, 6-haftalık güvenlik profili; Zofenopril güvenli 349 Tromboliz uygulanmış hasta, normal sol ventrikül fonksiyonu Zofenopril vs Plasebo 6-ayda iskemik olaylar; Zofenopril ile global iskemik yük anlamlı düzeylerde azalma Major kardiovasküler olaylarda %65 azalma Temmuz 2012 de yayınlandı Clinical Carrdiology, 2012

52 Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation Akut Miyokard Enfarktüsünden sonra Sol Ventrikül Sistolik İşlev Bozukluğu Bulunan Hastalarda Asetilsalisilik Asitle Kombinasyon Halinde Verilen Zofenopril ile Ramiprilin Karşılaştırılması Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

53 Randomize, çift kör, paralel grup, faz IIIb, çok merkezli, çok uluslu Erciyes Üniv. Tıp Fak. Hast. Kocaeli Üniv. Tıp. Fak. Hast. Ege Üniv. Tıp Fak. Hast. 8 Avrupa Ülkesi, 79 hastane Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğt. ve Arş. Hast.

54 Kılavuzlar & ACEİ & ASA

55 Çalışma Tasarımı* Zofenopr il Zofenopri l Zofenopr il *:SMILE 4 Çalışması na hastaların dahil edildiği Mart 2005-Haziran 2009 tarihleri arasında ramiprilin kısa ürün bilgisinde tedavinin ne zaman ve akut miyokard infarktüsünden kaç gün sonra başlanması gerektiğine dair bilgi bulunmadığı için SMILE 4 Çalışması daha önce ramipril ile yapılmış olan AIRE Çalışması na uygunluk gösterecek şekilde tasarlanmıştır. Bu çalışmada hastaların yaklaşık %86 sı günde iki kez olmak üzere 5 mg ramipril almıştır. Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

56 Çalışmaya Dahil Olma Kriterleri Son 24 saat içinde Akut Mİ ve Klinik 3. kalp sesi + AC grafisinde pulmoner konjesyon veya Ekokardiyografik Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu [SVEF]<%45 Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

57 : Amaç Primer Amaç MI sonrası ASA ile birlikte kullanılan zofenopril ve ramiprilin 1 yıllık kombine KV mortalite ve hastaneye yatış üzerine etkilerini karşılaştırmak. Sekonder Amaç Bazale göre ejeksiyon fraksiyonundaki değişim Bazale göre N Terminal-proBNP değişimi İlaçların tolerabilitesi Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

58 Kan Basıncı Değerlerinde Benzerlik Zofenopril grubu Zofenopril Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

59 Primer Sonlanım Noktası: 1 Yıllık KV Nedenli Mortalite ve Hastaneye Yatış Oranında Azalma Zofenopril + ASA (n=365) #: Relatif risk, Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

60 Sekonder Sonlanım Noktası: 1 Yıllık KV Nedenli Hastaneye Yatış Oranında Azalma Zofenopril + ASA (n=365) 35 #: Relatif risk, Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7):

61 SMILE 4 Alt Grup Analizi: İzole Sistolik Hipertansif Hastalarda Daha Yüksek Olaysız Sağkalım Oranı Zofenopri l Borghi C. Journal of Hypertension. 2013; 31(6):

62 Hipertansiyon tedavisinde ana amaç tansiyonun düşürülmesidir. Bunu yaparken A,B,C,D Grubu ilaçlardan birisi veya uygun kombinasyonu seçilebilir

63