BAZI YENİ SÜBSTİTÜE KARBOKSİAMİDO BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ, YAPILARININ AYDINLATILMASI VE ANTİMİKROBİYAL ETKİLERİ

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "BAZI YENİ SÜBSTİTÜE KARBOKSİAMİDO BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ, YAPILARININ AYDINLATILMASI VE ANTİMİKROBİYAL ETKİLERİ"

Transkript

1 TÜRKİYE CUMURİYETİ AKARA ÜİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ESTİTÜSÜ BAZI YEİ SÜBSTİTÜE KARBKSİAMİD BEZİMİDAZL TÜREVLERİİ SETEZİ, YAPILARII AYDILATILMASI VE ATİMİKRBİYAL ETKİLERİ Figen USTA FARMASÖTİK KİMYA AABİLİM DALI YÜKSEK LİSAS TEZİ DAIŞMA Prof. Dr. Seçkin ÖZDE AKARA

2 ii

3 iii İÇİDEKİLER Kabul ve nay İçindekiler Önsöz Simgeler ve Kısaltmalar Şekiller Denklemler Çizelgeler ii iii vi vii viii xiv xvi 1. GİRİŞ Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri Benzimidazollerin Genel Sentez Yöntemleri Açillenmiş o-nitroarilaminlerden hareketle o-fenilendiaminler ile karboksilik asitler, asit anhidritleri, esterler ya da 58 amidlerden hareketle o-fenilendiaminler ile nitrillerden hareketle o-fenilendiaminler ile iminoeterlerden hareketle o-fenilendiamin ile aldehit ya da ketonlardan hareketle Diğerleri GEREÇ VE YÖTEM Tasarlanan Türevlerin Sentezleri Ticari lmayan Başlangıç Maddelerinin Sentezleri Benzimidazol Türevlerinin sentezleri Materyal ve Yöntem Sentez Edilen Maddelerin Analitik İncelemelerinde Uygulanan Yöntemler Kromatografik Analizler Erime oktası Tayinleri Elementel Analiz Spektral Analizler 70

4 iv Sentez İşlemlerinde Kullanılan Kimyasal Maddeler BULGULAR Başlangıç Maddelerinin Sentezi ,6-Dikloro-2-hidroksimetil benzimidazol (1) ,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit(2) Benzimidazol Türevlerinin (3-13) Genel Sentezleri ,6-Dikloro-2-(piperidin-1-il-karbonil)-1-benzimidazol (3) ,6-Dikloro-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1-benzimidazol (4) ,6-Dikloro-2-{ [4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il] karbonil }-1benzimidazol (5) ,6-Dikloro-2-[ (4-formilpiperazin-1-il)karbonil]-1-benzimidazol (6) Etil 4-(5,6-dikloro-1-benzimidazol-2-karbonil)piperazin-1- karboksilat(7) ,6-Dikloro-2-[ ( 4-fenilpiperazin-1-il) karbonil]-1-benzimidazol (8) ,6-Dikloro-2-{ [ 4-(2-metoksifenil)piperazin -1-il] karbonil}-1benzimidazol (9) ,6-Dikloro-2- { [ 4-(4-florofenil)piperazin- 1-il] karbonil}-1benzimidazol (10) ,6-Dikloro-2-{ [ 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]karbonil}-1benzimidazol (11) Etil 4-{ [ ( 5,6-Dikloro-1-benzimidazol-2-il)karbonil ]amino} piperidin 1-karboksilat (12) ,6-Dikloro--morfolino -1-benzimidazol-2-karboksamid (13) (5,6-Dikloro-1-benzimidazol-2-il-piperazin-1-il)metanon (14) Sentez Edilen Türevlerin Mikrobiyolojik Etkilerinin Saptanması Antimikrobiyal Aktivite Çalışmaları TARTIŞMA SUÇ VE ÖERİLER 101 ÖZET 103 SUMMARY 104 KAYAKLAR ÖZGEÇMİŞ

5 v ÖSÖZ Yeni ilaç etken maddelerini tasarlayıp,sentez ettikten sonra amaçlanan mikroorganizmalara karşı etkili olduklarını görmek amacıyla lisansüstü eğitimimde Farmasötik Kimya Anabilim Dalı nı tercih ettim. Bu amaç doğrultusunda hazırladığım bu tez çalışmasında, benzimidazol türevi bazı yeni bileşiklerin sentezlenmesi, yapılarının aydınlatılması ve antmikrobiyal aktivitelerinin araştırılması planlanmıştır. Tezimin hazırlanmasında ve çalışmalarım sırasında bilgi ve tecrübesiyle bana her zaman yol gösteren, sorunlarımla yakından ilgilenen, her konuda destek ve yardımlarını esirgemeyen danışman hocam Sayın Prof. Dr. Seçkin Özden e tüm içtenliğimle teşekkürlerimi sunarım. Yüksek Lisans tez çalışmalarım sırasında her zaman, her konuda destek ve yardımlarını esirgemeyen, bilgi ve tecrübesini benimle paylaşan Sayın Prof. Dr. akan GÖKER e teşekkür ve şükranlarımı sunarım. Tez çalışmalarım sırasında her konuda destek ve yardımlarını esirgemeyen Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Önceki Dönem Başkanı Sayın Prof. Dr. Doğu EBİĞLU na ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Erdem BÜYÜKBİGÖL e teşekkürlerimi sunarım. Çalışmalarım sırasında, bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan, her konuda destek ve yardımlarını esirgemeyen Sayın Dr. Mehmet Alp e, er zaman bilgi ve deneyimleriyle yardımcı olan Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen araştırma görevlisi ve yüksek lisans öğrencisi arkadaşlarıma, Mikrobiyolojik çalışmalarımın yapılmasında yardımcı olan Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Prof. Dr. urten ALTALAR a, Yüksek lisans eğitimim boyunca sağladığı bursla bana destek olan TÜBİTAK Bilim İnsanı Destekleme Daire Başkanlığı na, Büyük fedakarlıklar göstererek bugünlere gelmemi sağlayan, varlıklarıyla bana her zaman güç veren, sevgi ve desteklerini hiçbir zaman eksik etmeyen aileme, İçtenlikle teşekkür ederim.

6 vi SİMGELER VE KISALTMALAR DCCI = Disiklohekzilkarbodiimid CDI = Karbonildiimidazol DMF = Dimetilformamid F 2 = 5-Floro-2-(5 -nitro-2 -furil) benzimidazol BTU = -(Benzotriazol-1-il)-,,, -tetrametiluroniyum heksaflorofosfat MBK = Minimum Bakterisidal Konsantrasyon MİK = Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu MRCS = Metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokok MRSA = Metisiline dirençli Staphylococcus aureus QSAR = Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkileri RP-PLC = Ters faz yüksek basınçlı sıvı kromatografisi SAR = Yapı-Etki İlişkileri VREF = Vankomisine dirençli Enterococcus faecilum

7 vii ŞEKİLLER Şekil 1.1 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri (GİRİŞ) 2 Şekil 1.2 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri (GİRİŞ) 2 Şekil 1.3 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri (GİRİŞ) 3 Şekil 1.4 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri (GİRİŞ) 3 Şekil 1.5 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 4 Şekil 1.6 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 6 Şekil 1.7 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 6 Şekil 1.8 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 6 Şekil 1.9 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 7 Şekil 1.10 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 7 Şekil 1.11 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 7 Şekil 1.12 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 8 Şekil 1.13 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 9 Şekil 1.14 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 9 Şekil 1.15 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 10 Şekil 1.16 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 10 Şekil 1.17 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 11 Şekil 1.18 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 11 Şekil 1.19 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 12 Şekil 1.20 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 13 Şekil 1.21 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 13 Şekil 1.22 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 14 Şekil 1.23 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 14 Şekil 1.24 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 15 Şekil 1.25 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 15 Şekil 1.26 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 15 Şekil 1.27 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 16 Şekil 1.28 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 17 Şekil 1.29 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 17

8 viii Şekil 1.30 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 19 Şekil 1.31 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 20 Şekil 1.32 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 21 Şekil 1.33 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 22 Şekil 1.34 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 22 Şekil 1.35 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 23 Şekil 1.36 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 23 Şekil 1.37 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 23 Şekil 1.38 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 24 Şekil 1.39 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 25 Şekil 1.40 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 25 Şekil 1.41 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 25 Şekil 1.42 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 25 Şekil 1.43 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 26 Şekil 1.44 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 27 Şekil 1.45 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 28 Şekil 1.46 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 28 Şekil 1.47 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 29 Şekil 1.48 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 29 Şekil 1.49 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 30 Şekil 1.50 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 30 Şekil 1.51 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 30 Şekil 1.52 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 31 Şekil 1.53 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 31 Şekil 1.54 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 32 Şekil 1.55 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 33 Şekil 1.56 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 34 Şekil 1.57 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 35 Şekil 1.58 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 35 Şekil 1.59 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 36 Şekil 1.60 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 37 Şekil 1.61 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 37

9 ix Şekil 1.62 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 38 Şekil 1.63 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 39 Şekil 1.64 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 40 Şekil 1.65 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 40 Şekil 1.66 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 41 Şekil 1.67 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 41 Şekil 1.68 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 42 Şekil 1.69 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 43 Şekil 1.70 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 43 Şekil 1.71 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 44 Şekil 1.72 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 45 Şekil 1.73 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 45 Şekil 1.74 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 46 Şekil 1.75 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 47 Şekil 1.76 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 47 Şekil 1.77 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 48 Şekil 1.78 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 48 Şekil 1.79 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 49 Şekil 1.80 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 49 Şekil 1.81 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 50 Şekil 1.82 : Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri 51 Şekil 1.83 : Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri 52 Şekil 3.1. : Bileşik 3 ün Kütle spektrumu 75 Şekil 3.2 : Bileşik 3 ün 1 -MR spektrumu 75 Şekil 3.3 : Bileşik 4 ün Kütle spektrumu 77 Şekil 3.4 : Bileşik 4 ün 1 -MR spektrumu 77 Şekil 3.5 : Bileşik 5 in Kütle spektrumu 79 Şekil 3.6 : Bileşik 5 in 1 -MR spektrumu 79 Şekil 3.7 : Bileşik 6 nın Kütle spektrumu 81 Şekil 3.8 : Bileşik 6 nın 1 -MR spektrumu 81 Şekil 3.9 : Bileşik 7 nin Kütle spektrumu 83 Şekil 3.10 : Bileşik 7 nin 1 -MR spektrumu 83

10 x Şekil 3.11: Bileşik 8 in Kütle spektrumu 85 Şekil 3.12 : Bileşik 8 in 1 -MR spektrumu 85 Şekil 3.13 : Bileşik 9 un Kütle spektrumu 87 Şekil 3.14 : Bileşik 9 un 1 -MR spektrumu 87 Şekil 3.15 : Bileşik 10 un Kütle spektrumu 89 Şekil 3.16 : Bileşik 10 un 1 -MR spektrumu 89 Şekil 3.17 : Bileşik 11 in Kütle spektrumu 91 Şekil 3.18 : Bileşik 11 in 1 -MR spektrumu 91 Şekil 3.19 : Bileşik 12 nin Kütle spektrumu 93 Şekil 3.20 : Bileşik 12 nin 1 -MR spektrumu 93 Şekil 3.21 : Bileşik 13 ün Kütle spektrumu 95 Şekil 3.22 : Bileşik 13 ün 1 -MR spektrumu 95 Şekil 3.23 : Bileşik 14 ün Kütle spektrumu 97 Şekil 3.24 : Bileşik 14 ün 1 -MR spektrumu 97

11 xi DEKLEMLER Denklem 1.1 : Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri 5 Denklem 1.2 : Benzimidazollerin kimyasal özellikleri 53 Denklem 1.3 : Benzimidazollerin kimyasal özellikleri 53 Denklem 1.4 : Benzimidazollerin kimyasal özellikleri 54 Denklem 1.5 : Benzimidazollerin kimyasal özellikleri 55 Denklem 1.6 : Benzimidazollerin kimyasal özellikleri 56 Denklem 1.7 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 57 Denklem 1.8 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 58 Denklem 1.9 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 58 Denklem 1.10 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 59 Denklem 1.11 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 59 Denklem 1.12 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 59 Denklem 1.13 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 60 Denklem 1.14 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 61 Denklem 1.15 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 61 Denklem 1.16 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 62 Denklem 1.17 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 62 Denklem 1.18 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 63 Denklem 1.19 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 63 Denklem 1.20 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 64 Denklem 1.21 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 64 Denklem 1.22 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 65 Denklem 1.23 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 65 Denklem 1.24 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 66 Denklem 1.25 : Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri 74

12 xii Denklem 2.1 : Ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezleri 67 Denklem 2.2 : Ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezleri 67 Denklem 2.3 : (5,6-Dikloro-1-benzimidazol-2-il-piperazin-1-il)metanon türevinin sentezi 69

13 xiii ÇİZELGELER Çizelge 2.1 : Sentezlenen benzimidazol ve analog türevleri 68 Çizelge 3.1 : 3-14 kodlu bileşiklerin antimikrobiyal aktivite sonuçları 98

14 1 1. GİRİŞ Günümüzde klinikte kullanılan; β-laktam, makrolit, kinolon türevleri ve vankomisin gibi bir çok antibakteryel ilaçlara karşı rezistans gelişimi bu bileşiklerin tedavide kullanımını kısıtlamakta ve bu nedenle yeni antibakteriyal bileşiklere ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer taraftan kemik iliği, organ nakli yapılmış ya da AIDS li hastalar gibi immün sistemi baskılanmış bireylerde gelişen, Pneumocystis carinii pnomonisi, kandidiyazis, kriptokokozis, aspergillozis gibi fırsatçı fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bileşiklere karşı rezistans gelişimi sık görülmekte, ayrıca toksisiteleri nedeni ile de bu bileşiklerin tedavide kullanımları kısıtlanmaktadır. Özellikle, son yıllarda Metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokok (MRCS) ve Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonları, immun sistemin baskılandığı durumlar ile antibakteriyel ajanların gelişi güzel kullanılmaları sonucunda oldukça artmıştır (Tomasz, 1994). Bu tür ciddi enfeksiyonlara karşı Vankomisin in klinisyenler tarafından sıklıkla kullanılması ile, Vankomisin rezistans Enterococcus faecium (VREF) enfeksiyonlarında anormal bir artış olmuştur. Bu konuda yeni etki mekanizmaları ile ortaya çıkacak yeni bileşiklere acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Yaklaşık 10 yıl öncesine kadar Vankomisin e dirençli Staphylococcus aureus suşu olmadığı öne sürülmekte idiyse de, Amerika ve Japonya da yeni bir Vankomisin rezistans Staphylococcus aureus suşu bulunduğunun belirtilmesi, yeni bir bileşik arayışının ne kadar acil olduğunu ortaya koymaktadır, zira son çare antibiyotiği Vankomisine de rezistans Staphylococcus aureus suşları olduğu artık bilinmektedir. Öte taraftan, başta AIDS sonrası % 90 gibi yüksek bir oranda gelişen sistemik fungus enfeksiyonlarına karşı günümüzde kullanılabilen büyük sıklıkla Amfoterisin B ve Flukonazol dışında önemli bir alternatif ilaç bulunmadığından, sistemik fungus enfeksiyonları kolay tedavi edilememektedir.

15 2 Benzimidazol hallka sistemi ile antimikrobiyal etki geliştirmeye yönelik çalışmalar günümüze dek sürmektedir. (Townsend ve ark., 1995, Tebbe ve ark., 1997, Biron ve ark., 2002). Benzimidazol halkası purin çekirdeği taşıyan adenin ve guanin izosteri olup, purin antimetaboliti olabilir. Bu nedenle, benzimidazol halkasının biyopolimerlerle kolayca etkileşim gösterebileceği düşünülmektedir. Göker ve ark. ları (2001) 2-fenil--karboksamido-1-benzimidazol türevleri üzerinde yaptıkları çalışmalarda benzimidazol halkasının 5. konumuna klor, siyano, aldehit gibi elektron çekici grupların ve 1. konumuna p-klorobenzil grubunun getirilmesi ile antifungal etkinin arttığını, [Şekil 1.1] deki molekülün ise Candida albicans a karşı flukonazole yakın aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir. CI R R =, C, C [Şekil 1.1] e ve ark. ları (2003) sentezledikleri 5,6-dikloro-2-piperidin-4-ilbenzimidazol türevi bir seri bileşik [Şekil 1.2] içerisinde S. aereus, S. pneumoniae, E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa, E. faecium gibi klinikte sıkça karşılaşılan Gram (+) ve Gram (-) bakterilere karşı oldukça potent etkili bileşiklere ulaştıklarını bildirmişlerdir. R = CI CI 2 2 R [Şekil 1.2]

16 3 Özden ve Ark., (2004) 4-(5,6-dikloro-1-benzimidazol-2-il)--sübstitüe benzamid yapısında sentezledikleri türevlerde 1 konumuna getirilen p-klorobenzil sübstitüenti ile antibakteriyel aktivitenin arttığını belirtmişlerdir. Sentezlenen bileşiklerden ikisi [Şekil 1.3] 3.12 µg/ml MİK değeri ile S. aureus, MRSA ve MRSE e karşı en etkili türevler olarak bildirilmiştir. R 1 R 2 Bileşik R 1 R 2 1 p-klorobenzil -C 2 C 2 C(C 3 ) 2 2 p-klorobenzil - C 2 C 2 C 2 C 3 [Şekil 1.3] Biz de bu çalışmalardan esinlenerek 1. konum non substitute halde iken, 2. konumda imidazole direkt bağlı asiklik yada siklik karboksamid ve 5,6-dikloro benzimidazol türevi bir dizi yeni bileşik sentezlemeyi ve bunları antibakteriyal ve antifungal aktivite açısından incelemeyi amaçladık. R 2 X R 1 X : C 2, [Şekil 1.4]

17 Antimikrobiyal Etkili Benzimidazol Türevleri Benzimidazol halkası, mikrobiyal enfeksiyonların tedavisinde yararlanmak üzere araştırmacıların uzun zamandır üzerinde çalıştığı heterosiklik yapılardan biridir ve çalışmalar günümüzde halen devam etmektedir. Benzimidazol halkası üzerinde yapılan çalışmalarda, 1. ve 6. konumda alkil taşıyan, 5(6). konumda ise nitro grubu taşıyan benzimidazol türevlerinin mikroorganizmalara karşı etkili olduğu bildirilmiş ve bu sayede antimikrobiyal etki açısından ve 5(6). konum sübstitüsyonlarının önemli olduğu anlaşılmıştır. 2. 5(6) ve 7.konumlarda çeşitli sübstitüent taşıyan türevlerde aktivite açısından yapılan çalışmalarda ise 2. konumda 2-piridil grubunun, 5. konumda ise metoksi, etoksi, triflorometil, nitro ve klor gruplarının etki açısından önemli sübstitüentler olduğu ortaya çıkmıştır. 5. konumda faklı sübstitüentler denenmiş ve en iyi aktivitenin 5-floro-2-(5 - nitro-2 -furil) benzimidazol (F 2 ) [Şekil 1.5] türevinde olduğu belirlenmiştir. F 2 [Şekil 1.5] Pedini ve arkadaşları tarafından F 2 nin hiçbir organda selektif olarak birikmeden üriner sistem aracılığı ile hızla elimine olduğu,ayrıca karaciğer ve böbrekler üzerinde toksisitesinin olmadığı bildirilmiştir.

18 5 eteroaromatik halkanın 5. konumunda elektron çekici nitro grubu bulunmasının, tiyofen ile karşılaştırıldığında furan halkasının; benzoksazol ile karşılaştırıldığında ise benzimidazol halkasının; aktivite için önemli olduğu anlaşılmıştır (De Meo ve ark., 1990 ; Pedini ve ark., 1994). Bu çalışmaya dayalı olarak sentezlenen ve 5. konumda - veya - 2 grupları taşıyan 2-(5 -nitro-2 - furil) benzimidazol türevlerinin, F 2 ye eşdeğer antibakteriyel aktivite gösterdikleri bildirilmiştir. Akerblom 1974 yılında birçok tiyazolidinon türevinin antimikrobiyal etkisini incelemiş ve tiyazolidinonların 5. pozisyonda ariliden sübstitüenti taşımasıyla antimikrobiyal aktivitelerinde artış meydana geldiğini bildirmiştir. Abou-Shadi ve ark., 1979 yılında yaptıkları bir çalışmayla benzimidazolün 2. konumunda farklı heterosiklik yapı taşıyan türevlerinin aktif antimikrobiyal bileşikler olduklarını belirtmişlerdir yılında ise 2-aminobenzimidazolün aromatik aldehitlerle kondansasyonu sonucu elde edilen ariliden-2- aminobenzimidazol türevleri, merkaptoasetik asit, kloroasetilklorür ve ftaloil glisil klorür ile reaksiyona sokularak sırası ile 4-tiyazolidinonlar ve azetidinonlar (βlaktam) [Denklem 1.1] sentezlenmiş ve antimikrobiyal aktivite incelemeleri sonucunda her iki grupta da iyi aktivite gösteren bileşiklerin olduğu bildirilmiştir (Abdel-Rahman ve ark., 1983). =C R 2 R 1 S -C - 2 C C 2 C (C 2 5 ) 3 veya C 2 C S R 1 R 2 R 3 R 1 [Denklem 1.1]

19 6 Rida ve ark., sentezledikleri tiyazolo[3,2-a]benzimidazol-3(2)-on türevleri içerisinden aşağıda formülü verilen bileşiğin [Şekil 1.6] yapılan ilk çalışmalarla 10 mm lik inhibisyon zon çapı ile S. aureus a karşı orta derecede bir aktivite gösterdiğini belirtmişler, ancak daha sonra yapılan çalışmalarla 500 μg/ml lik dozda bile antibakteriyel aktivitesinin olmadığını bildirmişlerdir. S [Şekil 1.6] Samia ve ark., (1986) bir seri -benzimidazol-2-il-asetil- - [alkil ve tiyokarbamoil] hidrazinler ve -benzimidazol-2-il-metil- -alkil ve ariltiyohidrazin bileşikleri sentezlemiş ve bu bileşiklerin antimikrobiyal aktivite çalışmaları sonucunda özellikle S. aureus a karşı daha aktif olduklarını ve [Şekil 1.7] de görülen türevin 62 μg/ml lik MİK değeri ile S. aureus a karşı oldukça iyi aktivite gösterdiğini saptamışlardır. C 2 CCS [Şekil 1.7] Rida ve ark., tiyazolidinon halkası [Şekil 1.8] taşıyan benzimidazol türevlerine kıyasla, tiyosemikarbazid [Şekil 1.9] ve tiyoüre [Şekil 1.10] yapısı taşıyan benzimidazol türevlerinin daha iyi aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir (Rida ve ark., 1985 ; Rida ve ark., 1986b). C 2 R' S [Şekil 1.8]

20 7 C 2 CSR' C 2 CCSR' [Şekil 1.9] [Şekil 1.10] Coburn ve ark., (1987) 5--açil-2-(2-hidroksifenil)benzimidazol türevlerinin periodontal rahatsızlıklardan sorumlu Actinomycetes viscosus ve Bacteriodes gingivalis e karşı yüksek düzeyde antibakteriyal aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir. Soliman ve ark., 1984 ve Rida ve ark.,1988a, sübstitüe-3-hidroksi-1-okso- 1,5dihidro-pirido[1,2-a]benzimidazol-4-karbonitril türevlerinin S. aureus a karşı aktivitelerini incelemişlerdir. Bundan hareketle 1., 2. ve 3. konumlarda farklı sübstitüentleri taşıyan pirido[1,2-a]benzimidazol-4-karbonitril türevlerini sentezlemiş ve bunların antibakteriyal, antifungal aktivetelerini incelemişlerdir. Bileşikler arasında sadece 1-kloro-3-metilpirido[1,2-a]benzimidazol-4-karbonitril [Şekil 1.11] S. aureus a karşı 16 μg/ml MİK değeri ile belirgin bir in vitro aktivite göstermiştir; ancak bu bileşik E. coli ye karşı etkisiz bulunmuştur ( Rida ve ark., 1988b). C C 3 [Şekil 1.11] 1992 yılında Badawey, pirido[1,2-a] benzimidazol halka sisteminin 3. ve 5. konumunda farklı sübstitüentleri taşıyan türevlerini [Şekil 1.12] sentezlemiş ve antimikrobiyal etki incelemeleri sonucunda, -5 alkilasyonu ve 3-hidroksi tosilasyonunun antimikrobiyal aktiviteyi düşürdüğü ve sonuçta serbest 3-hidroksi ve 5- sübstitüentlerinin geniş spektrumlu antimikrobiyal aktivite için gerekli olduğunu bildirmiştir. 3-idroksi türevlerinin, S. aureus ve C. albicans a karşı 3-

21 8 5 μg/ml MİK değerleri ile referans antibiyotiklerle kıyaslandığında çok iyi sonuçlar verdiği bildirilmiştir. R=, C 3, C 2 5 C(C 3 ) 2 R C R 2 R 1 R2 =C R 1 = C 3, C 2 5, C 6 5, C 2 C 6 5, C 3, S C 3 C 3, CC 2 [Şekil 1.12] Vlaovic ve ark., (1992) çeşitli yapılarda yeni benzimidazol türevlerini sentezlemişler ve bunların in vitro antibakteriyel ve antifungal aktivitelerini incelemişlerdir. Sentezlenen bileşikler üzerinde yapılan antimikrobiyal incelemeler sonucunda araştırmacılar yapı-etki ilişkilerine dayanan aşağıdaki sonuçları bildirmişlerdir. 1) Benzimidazol halkasının 1(3). konumunda amin grubu bulunması ve/veya alkil sübstitüentin olmasıyla antibakteriyel aktivitenin ortaya çıktığı, 5-nitro-2- furfurilidenamino farmakofor grubunun ise sadece aktivitenin şiddetine etkisi olduğu yapılan çalışmalarla anlaşılmıştır. 2) Sentezlenen ve antimikrobiyal aktivitesi incelenen 1-alkilaril sübstitüe, 2-(5-nitro-2-furfurilidenamino)-1-alkil, 2-(5-nitro-2-furfurilidenamino)-1-alkilaril sübstitüe ve 1-(5-nitro-2-furfurilidenamino)-benzimidazol türevlerinin, oldukça dirençli ve yeni çevre koşullarına göre hemen adapte olabilen Botrytis cinerea ve bazı mantar türlerine karşı in vitro ortamda oldukça etkin aktivite gösterdikleri belirtilmiştir. 3) Benzimidazol halkasının 1 atomu üzerinden, özellikle meta konumundan (, F, C 3, C 3 ) benzil grupları ile sübstitüsyonunun antibakteriyel aktiviteyi arttırdığı görülmüştür.

22 9 4) Serbest amino grubunun, 1 -alkil sübstitüe türevlerin (özellikle n-butil grubu en iyi aktiviteyi göstermiştir) ve nitrofuran halkasının antibakteriyel aktiviteyi arttırdığı ve ayrıca 1 atomundan 3-sübstitüebenzil grubunun bağlanması ile de aktivitenin daha da arttığı bildirilmiştir. 5) Benzimidazol halkasının 5(6). konumundan metil grubu ile sübstitüsyonunun antibakteriyel aktiviteyi kuvvetli bir şekilde arttırdığı belirtilmiştir Kinolon grubu kemoterapötiklerde, 6. ve 7. konumlardan sübstitüsyonun antibakteriyel aktiviteyi artırdığı bilinmektedir (Fujita, 1984), ancak Brana ve ark., (1990) kinolon halkasının 6. ya da 7. konumunda benzimidazol halka sistemini taşıyan izomerlerden [Şekil 1.13] sadece 7 analoğun Shigella dysenteriae e karşı zayıf bir aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir. Et Et C [Şekil 1.13] Jung ve ark., (1991) 7. konumda aminobenzimidazol halkası taşıyan sefalosporin türevlerinde [Şekil 1.14], Gram-pozitif ve bazı Gram-negatif mikroorganizmalara karşı Sefotaksim ile karşılaştırılabilir bir aktivite elde ettiklerini bildirmişlerdir. S C 2 CC 3 CCPh 2 S C 2 S CCPh 2 C 3 [Şekil 1.14]

23 10 Yeni bir sınıf potent DA-giraz inhibitörü pirimido[1,6-a]benzimidazol yapısında bileşik [Şekil 1.15], nalidiksik asit ve florokinonlara alternatif olarak sentezlenmiştir (ubschwerlen ve ark., 1992). Tasarlanan bu bileşiklerin norfloksazin ya da fleroksazin gibi güçlü DA-giraz inhibitörlerinden daha az aktif olduğu bildirilmekle birlikte araştırmacılar, bu yeni sınıf DA-giraz inhibitörlerinin etki mekanizmasının aydınlatılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu ve böylece daha da potent türevlerin bulunabileceğini bildirmişlerdir. R 3 F R 1 =, Me, BC (Butoksikarbonil) R 2 = Etil veya siklopropil R 1 R 2 R 3 =,, 2,BC,MeBC,(Me) 2 [Şekil 1.15] Pernak ve ark., (1993) 3-alkoksimetil-1-etil-, 3-alkiltiyometil-1-etil-, 3- alkoksimetil-1-butil- ve 3-alkiltiyometil-1-butilbenzimidazolium klorür yapısında bir seri bileşik sentezleyip bunların antimikrobiyal aktivitelerini incelemişler ve 3-dodesiltiyometil-1-etilbenzimidazolium klorür ün en yüksek antibakteriyel aktiviteyi gösterdiğini bildirmişlerdir. Pernak ve ark., (1994) aşağıda genel formülleri verilen [Şekil 1.16] 1-hekzil ve 1-oktil benzimidazol türevlerini sentezleyerek bakteri ve funguslara karşı aktivitelerini test etmişler ve oktiltiyometil ve desiloksimetil gruplarını taşıyan klorür analoglarında en iyi antibakteriyel aktiviteyi gözlemişlerdir. - XR 1 R=-C 6 13,-C 8 17 R 1 = -C 2 5,-C 4 9,-C 6 13,-C 8 17,-C 10 21, R -C 12 25,-C 14 29,-C X= S, [Şekil 1.16]

24 yılında Özden ve ark., daha önce antibakteriyel aktiviteleri incelenmiş bir seri benzimidazol ve imidazopiridin türevi bileşik üzerinde yaptıkları yapı-etki çalışmaları sonucunda S. aureus a ve B. subtilis e karşı olan aktivitenin R 3 konumunda lipofilik sübstitüentler ile arttığını ve ideal lipofilik karakterin (log P) 4.9 civarında olduğunu bildirmişlerdir [Şekil 1.17]. Ayrıca elektron çekici sübstitüentlerin antibakteriyel etkiyi azalttığı; R 3 konumunda hacimli gruplar bulunduğunda E. coli e karşı olan aktivitenin arttığı; yapıda metilen grubu olduğunda B. subtilis e karşı olan aktivitenin azaldığı; R 2 konumunda daha az lipofilik karakterde sübstitüentler yer aldığında ise P. aeruginosa a karşı aktivitenin daha da arttığı bildirilmiştir. (C 2 ) n R 3 R 1 Z R 2 R 1 =,, C 3, 2 R 2 =, C 3, C 3 R 3 =,, Br, F, C 3, C 3, C 2 5, C 2 5, 2, C(C 3 ) 3 Z = C, n = 0, 1 [Şekil 1. 17] Küçükbay ve ark., (1995) benzimidazol, benzotiyazol ve imidazol yapısında bir grup bileşik sentezlemişler ve bu bileşiklerin antimikrobiyal aktivitelerini incelemiş, benzotiyazol türevlerinin Gram-pozitif bakterilere karşı çok etkili olduklarını bildirmişlerdir. Özellikle aşağıda formülü verilen [Şekil 1.18] yapıdaki bazı benzimidazol türevlerinin Gram-pozitif bakterilerden S. aureus ve Enterococcus faecalis e karşı önemli antibakteriyel aktivite gösterdiklerini; ancak bileşiklerin Gram-negatif bakterilere karşı inaktif olduklarını bildirmişlerdir. R R [Şekil 1.18]

25 12 Başka bir çalışmada ise, 2-(4-metilpiperidin-1-il)metil-5(6)-kloro-1benzimidazolün orta şiddette antimikrobiyal ve antifungal aktivite gösterdiği ve bu molekül üzerinden hazırlanan 1 -sübstitüe türevlerde ise aktivitenin bir miktar daha arttığı bildirilmiştir (Göker ve Kuş,1995). Kuş ve ark., (1996 ) 2. konumunda piperidin halkası taşıyan benzimidazol türevi bir seri bileşik sentezleyip, bunların antibakteriyel ve antifungal aktivitelerini araştırmışlardır. İncelenen bileşikler içerisinde n=0, R= ve R 1 = -C 2 C 6 5 veya R 1 = -C 2 C (p-f) olan türevlerin 12.5 μg/ml MİK değerleri ile C. albicans a karşı etkili olduğu ancak ketokonazol kadar aktif olmadığı bildirilmiştir [Şekil 1.19]. Sonuç olarak benzimidazol halkasının 1 nolu azot atomunun, benzil ya da p-florobenzil grupları ile sübstitüsyonunun antifungal aktiviteyi arttırdığı, iki heterosiklik halka arasındaki metilen zincirinin ve benzimidazolün 5(6). konumundaki klor atomunun bu seri bileşiklerde in vitro antifungal aktiviteyi artırmadığıda bildirilmiştir. R 1 (C 2 ) n C 3 n = 0, 1 R = 5(6)-, 5(6)-, 5-, 5(6)-C 3, 5(6)-CMe,(5-; 6-) veya (5-; 6-), (5-; 6-Me), veya (5-Me; 6-) R 1 = -, -C 2 C 6 5, -C 2 C 6 5 -(p-f), -C 2 C 6 5 -(m-), -C 2 C 6 5 -(p-). [Şekil 1.19] Çetinkaya ve ark., (1996) 16. grup elementlerinden (,S,Se,Te) ve olefinlerden hareketle sentezledikleri ve yapısında benzimidazol ve imidazolidin içeren siklik ürelerin antimikrobiyal aktiviteleri incelemişlerdir. Sentezlenen bu türevler Gram-pozitif bakterilerden Enterococcus faecalis ve S. aureus a karşı μg/ml arasında MİK değerleri göstermişler ancak Gram-negatif bakterilerden

26 13 E. coli ve P. aeruginosa a karşı antimikrobiyal aktivite göstermemişlerdir. [Şekil 1.20] R R 1 X R,R 1 =Me,X=Se R,R 1 =Et,X=S R,R 1 =Et,X=Se R=Me,R 1 =Et,X=S R = Me, R 1 = Et, X = S [Şekil 1.20] 1997 yılında kazaki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışma ile de kuaterner amonyum bileşiklerinin güçlü antimikrobiyal ve antifungal aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. h ve ark., da (1995) tiyazolo [3,2-a] benzimidazol yapısı taşıyan 1βmetil karbapenem analoglarından özellikle kuaterner amonyum grubu taşıyan türevlerde [Şekil 1.21] E. coli ve Enterobacter cloacae e karşı aktivitenin arttığını bildirmişlerdir. Bu bileşiklerin nitro grubu taşıyan türevlerinde ise antibakteriyel aktivitenin hem Gram-pozitif, hem de Gram-negatif bakterilere karşı azaldığı, ayrıca sübstitüentin bazisitesinin aktiviteyi önemli ölçüde etkilediği de bildirilmiştir (Kim ve ark., 1989). C 3 C C 3 S C S C 3 R R=,C 3, 2 [Şekil 1.21] 1997 yılında yapılan bir çalışmayla, 1-(dialkilaminometil)-2-(p-sübstitüefenil)- 5-sübstitüebenzimidazol türevi bir grup bileşik sentezlenmiş ve bu türevlerin antimikrobiyal aktiviteleri incelenmiştir. Sentezlenen bu bileşiklerin bazılarının streptomisin ile kıyaslandığında Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı eşdeğer ya da daha fazla antibakteriyel aktivite gösterdiği ve aşağıda

27 14 formülü verilen türevin [Şekil 1.22] en iyi aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir (Ersan ve ark., 1997a) C Et Et [Şekil 1.22] Ersan ve ark., (1997b) başka bir çalışmada ise β-[ (2-benzimidazolil)tiyo]-βbenzoil stiren türevi bir seri bileşik sentezlemişlerdir [Şekil 1.23]. Antimikrobiyal aktiviteleri incelenen bu bileşiklerin Gram-pozitif, Gram-negatif bakterilere ve funguslara karşı, ampisilin sodyum ve klotrimazolle karşılaştırıldığında daha az olmakla birlikte, μg/ml MİK değerleri ile etkili oldukları bildirilmiştir. S R=,, C 3, Et,, 2 R 1 =, Met, Et,, 2, R 1 R [Şekil 1.23] Pernak ve ark., 1997 yılında yaptıkları diğer bir çalışmada kuaterner amonyum bileşiklerinin antimikrobiyal özelliklerinden hareketle sentezlemiş oldukları yeni 1- benzilbenzimidazolium klorürlerin antimikrobiyal aktivitelerini test etmişler ve yaptıkları QSAR çalışması sonucunda, MİK değerlerinin kuaterner azot atomundaki sübstitüentlerin çeşidine ve büyüklüğüne bağlı olduğunu, en uygun alkil grubunun ise 9-12 arasında karbon atomu içerdiğini ve bileşiklerin hidrofobikliğinin artmasıyla antimikrobiyal aktivitelerinin de arttığını bildirmişlerdir.

28 15 Diğer bir çalışmada ise Pernak ve ark., (2001) sentezlemiş oldukları bileşikler arasında, -bis[3-(1-alkoksimetil)piridinyumklorür]metilendiamin, 1- undesikloksimetil-3-(1-benzimidazolmetilamino)piridinyum, 1-undesikloksimetil- ve 1-dodesikloksimetil-3-[1(benzotriazol-1-il)metilamino] piridinyum klorür ün, benzalkonyum klorür ün aktivitesine benzer geniş bir antibakteriyel spektruma sahip olduklarını bildirmişlerdir. Yapısında iki kuaterner amonyum bulunan bileşiklerin, bakteri ve mantarlara karşı güçlü aktivite gösterdiklerini, molekülünde 4 veya 5 azot atomu taşıyan ve molekül ağırlığı 445 den daha yüksek olan piridinyum tuzlarının ise güçlü antibakteriyel aktiviteleri olduğunu bildirmişlerdir. Küçükbay ve ark. da 2003 yılında benzer yapıda bir grup benzimidazol türevi bileşik sentezleyip bunların antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir. Sentezlenen türevlerden yapısında selenyum taşıyan bileşik [Şekil 1.24] 50 μg/ml MİK değeri ile Gram-pozitif bakterilerden S. aureus, Enterococcus faecalis e karşı en etkili; yapısında tellurium taşıyan bileşik [Şekil 1.25] 50 μg/ml MİK değeri ile Gramnegatif bakterilerden E. coli ve P. aeruginosa a karşı etkili tek bileşik; spiro yapısı taşıyan bileşik [Şekil 1.26] ise 50 μg/ml MİK değeri ile C. albicans ve C. tropicalis e karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. C 2 C 2 Se C 2 C 3 C 2 C 2 Te C 2 C 3 [Şekil 1.24] [Şekil 1.25] 2 C 2 C 2 C 2 C [Şekil 1.26]

29 16 Devadas ve ark., (1997) yaptıkları bir araştırma sonucunda imidazol sübstitüe dipeptid amid yapısındaki bileşiklerde, imidazol halka sisteminin, benzimidazol gibi daha az bazik heterosiklik yapılar ile yer değiştirmesinin antifungal aktivitede azalmaya neden olduğunu bildirmişlerdir. Benvenuti ve ark., (1997) 1-benzimidazol-2-il-amin ve 1-metil-1benzimidazol-2-il-aminin benzensülfonil türevinde bir grup bileşik sentezleyip, bu bileşiklerin antimikrobiyal, antifungal ve genotoksik aktivitelerini test etmişlerdir. Aşağıda formülü verilmiş olan ve yapıca sülfonamidlere benzeyen bileşiğin etkisinin S. aureus a karşı sülfametoksazol (sırası ile MİK değerleri 12 μg/ml ve 25 μg/ml ) ile kıyaslanabilir olduğu ve sülfanilamid den ise (sırası ile MİK değerleri 200 μg/ml ve >200 μg/ml ) daha etkili olduğu bildirilmiştir [Şekil 1.27]. Sentezlenen türevler 200 μg/ml lik maksimum konsantrasyon da funguslara ve Gram-negatif bakterilere karşı aktivite göstermemiştir. Bu bileşikler ile yapılan QSAR çalışması sonucunda ise, 2-aminobenzimidazol türevlerinin metilasyonunun genotoksisiteyi artırdığı ve buna paralel olarak da 1-metil-2-aminobenzimidazol türevinin en yüksek mutajenik etkiye sahip olduğu belirtilmiştir. 2. Konumdan amino grubunun sübstitüsyonu ile de mutajenite de önemli bir azalma olduğu ancak antibakteriyel aktivitenin de sınırlandığı bildirilmiştir. 2 S 2 2 [Şekil 1.27] 1997 yılında yapılan başka bir çalışmada ise 1,2,5-trisübsitüe benzimidazol türevlerinin antimikrobiyal ve antifungal aktiviteleri incelenmiş ve kimyasal yapısı aşağıda verilen bileşiğin [Şekil 1.28] Gram-pozitif bakterilere karşı referans bileşikler olan gentamisin ve streptomisinden daha aktif olduğu; C. parapsilosis e karşı referans bileşik klotrimazolden daha yüksek, C. albicans a karşı ise eşdeğer etki gösterdiği bildirilmiştir (Uzunoğlu ve Ark., 1997).

30 17. [Şekil 1.28] Bir başka çalışmada bir seri oksadiazolil-benzimidazol türevi bileşik sentezlenmiş ve yapılan antimikrobiyal incelemeler sonucunda 1. konumda oksadiazol halkası taşıyan bileşiklerin [Şekil 1.29] S. aureus ve E. coli e karşı orta derecede antibakteriyel aktivite gösterdiği bildirilmiştir (abib ve ark., 1997a). R R 1 [Şekil 1.29] R=C 3,C 2 5 R 1 = n-c 4 9, C 6 11, C 2 C 6 5, n-c 3 7 Bir başka çalışmada ise yine aynı araştırmacılar, sentezledikleri tiyazolil benzimidazol ve benzimidazoliltiyazolo[4,5-d]pirimidin türevlerinin in vitro antibakteriyel, antifungal aktivitelerini incelemiş ve test edilen bileşiklerin Aspergillus niger ( MİK<50 ) ve Penicillium türlerine karşı oldukça etkili olduklarını bildirmişlerdir (abib ve ark., 1997b). AIDS li hastalarda Cryptococcus neoformans ın neden olduğu sistemik mikozisin tedavisinde, bilinen en toksik antibiyotiklerden olan ve ancak i.v. yolla kullanılabilen amfoterisin B dışında fazlaca bir alternatif bulunmamaktadır. Bu nedenle oral kullanıma uygun ve toksik olmayan yeni antikriptokokal bileşiklere ihtiyaç duyulmaktadır. Antihelmentik aktivitesi iyi bilinen ve halen piyasada da bulunabilen benzimidazol türevlerinin (Berg ve ark., 1986) fırsatçı mantar C. neoformans a karşı etkisi in vitro ortamda ve amfoterisin B ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. C. neoformans, 2 numaralı konumda karbamat yerine tiyazol halkası taşıyan tiyabendazole karşı dirençli iken, ilk karbamat türevi benzimidazol olan parbendazole karşı duyarlı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca fenbendazol ün [Şekil 1.30] test edilen bileşikler içerisinde en potent bileşik olduğu ve etkisinin amfoterisin

31 18 B den iki kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (Cruz ve ark., 1994). Tiyabendazol ve karbendazim in kimyasal yapıları farklı olmasına rağmen mitoz bölünmenin potent inhibitörleri olmaları nedeniyle, aktivite için benzimidazol halka sisteminin gerekli olduğu bildirilmiştir (Davidse ve Flach, 1978). P. carinii, AIDS gibi immun sistemin yetersizliği sonucu ortaya çıkan hastalıklarda sıklıkla enfeksiyonlara neden olmaktadır. Tedavide kullanılan ilaçların (pentamidin ve trimethoprim-sülfametoksazol gibi) yan etkileri nedeniyle özellikle AIDS li hastalarda, P. carinii nin sebep olduğu pnömoninin hem profilaksisi hem de tedavisi için yeni ilaçlara gereksinim vardır. Benzimidazol türevlerinin, diğer mikroorganizma mikrotübüllerine karşı etki gösterdiğinin bilinmesi (Edlind ve ark., 1990) ve bu türevlerin [Şekil 1.30] helmintlere karşı yüksek inhibitör aktivite gösterirken, memeli hücrelerine karşı düşük toksisiteli olmaları nedeni ile, Bartlett ve Ark., (1992) bu bileşikleri P.carinii ye karşı test etmişlerdir. Test edilen ilaçlar içerisinde parbendazol ün 0.1 μg/ml konsantrasyon ile en etkili türev olduğu ve tiyabendazol ün ise ancak 10 μg/ml konsantrasyonda etki gösterdiği bildirilmiştir. Albendazol 0.5 μg/ml, diğer bileşikler ise 1 μg/ml konsantrasyonda etkili bulunmuşlardır. 2. konumda karbamat taşımayan iki türevin (benzimidazol ve tiyabendazol) diğer türevlere göre 10 kat daha az etkili olduğu ve bileşikler arasındaki etki şiddeti farklılığının ise 5. konumdaki sübstitüente bağlı olduğu bildirilmiştir. Poeta ve ark., (1999) C. neoformans dan Topoizomeraz I enziminin kodunu içeren Top I genini izole etmişlerdir. Birçok toksinin ve kemoterapötiğin hedefi olan Topoizomeraz I enzimi meyve sineğinden fareye kadar pek çok organizmanın yapısında bulunmaktadır ancak; C. neoformans ın topoizomeraz enziminin sadece C. albicans ve Saccharomyces cerevisia gibi mantar türlerinde bulunan ve memeli enzimlerinden oldukça farklı bir yapı içerdiğini bulmuşlardır. Yapılan bu çalışmayla araştırmacılar C. neoformans ın Topoizomeraz I enziminin antifungal ajanların yeni hedefi olabileceğini bildirmişlerdir.

32 19 Diyare salgınlarının başlıca nedeni olan G. lamblia nın neden olduğu enfeksiyonun tedavisinde başlıca metronidazol, kuinakrin ve furazolidon kullanılmaktadır. Ancak bu bileşiklerin normal bağırsak florasını etkilemeleri, fazla absorbe olmaları, intestinal enfeksiyonlara karşı etkilerinin sınırlı olması ve potent karsinojenezis gibi yan etkileri nedeni ile Edlind ve ark., (1990) antihelmintik olarak etkinliği kanıtlanmış olan mebendazol, tiyabendazol ve albendazolün [Şekil 1.30], G. lamblia a karşı etkinliğini incelemişlerdir. Mebendazol un bağırsaktan absorbe olmaması, normal bağırsak florasına karşı etkisiz olması ve oldukça düşük yan etkiye sahip olması nedeniyle intestinal enfeksiyon tedavisi için son derece uygun olduğu bulunmuştur. Albendazol kısmi olarak absorbe olur ve nonintestinal helment formlarına da etkilidir. Albendazol ve mebendazol, metronidazol den kez, kuinakrin den de kez daha aktif bulunmuştur. Tiyabendazol ( lc 50 = 3.9 μg/ml ) bir nonkarbamat benzimidazol olarak daha az aktif bulunmuştur. R 3 R 1 R 2 Bileşik R 1 R 2 R 3 Benzimidazol Benomyl -C(C 2 ) 3 C 3 -C 2 C 3 - Tiyabendazol - -4-tiyazolil - Karbendazim - -C 2 C 3 - Albendazol - -C 2 C 3 -S(C 2 ) 2 C 3 Fenbendazol - -C 2 C 3 -S-φ ksifendazol - -C 2 C 3 -S- φ ksibendazol - -C 2 C 3 -(C 2 ) 2 C 3 Mebendazol - -C 2 C 3 - C- φ Parbendazol - -C 2 C 3 -(C 2 ) 3 C 3 [Şekil 1.30]

33 20 Başka bir grup araştırmacı da proteaz inhibitörleri ve DA ya bağlanan bileşikler olarak bilinen dikatyonik sübstitüe bis-benzimidazol yapısındaki türevlerin G. lamblia ya karşı in vitro ortamdaki antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir. Yapı-etki incelemeleri esnasında, antigiardiyal aktiviteleri ile, DA ya bağlanma ve giardiyal topoizomeraz II enzim inhibisyonu arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. İncelemeler sonunda, giardiyal topoizomeraz ll nin inhibisyonu ile bu bileşiklerin DA ya bağlanma yetenekleri arasında güçlü bir ilişki gözlenmiştir. Aşağıda kimyasal yapısı yer alan [Şekil 1.31] üç bileşiğin antigiardiyal aktivitesinin günümüzde bu amaçla tedavide kullanılan kuinakrin ve metronidazol le kıyaslanabilir olduğu bildirilmiştir (Bell ve ark., 1993). R X R R C X= -C=C-, 2 R X= -(C 2 ) 2 -, R C X= -(C 2 )-, 2 [Şekil 1.31] Dykstra ve ark., (1994) dikatyonik bisbenzimidazollerin, memeli topoizomerazlarını etkilemeksizin P. carinii den izole edilen Tip I ve Tip II topoizomeraz enzimlerini selektif olarak inhibe ettiklerini ve bu nedenle de AIDS li hastalarda sıkça rastlanan P. carinii pnömonisi nin tedavisinde etkili terapötik bileşikler olarak ümit verici olduklarını bildirmişlerdir. Ancak aynı araştırmacılar sentezledikleri bir seri izopropilamidin türevi üzerinde yaptıkları bir çalışmayla, P. carinii den elde edilen Topoizomeraz I ve II enzim inhibisyon değerleri ile P. carinii e olan antiparazitik etkileri arasında beklenildiği gibi bir korelasyon bulamamışlardır. Yine de biyolojik olarak yüksek aktivite gösteren bisbenzimidazol türevi bileşiklerin bu enzimleri, memeli Topoizomeraz I ve II enzimlerine oranla daha yüksek seçicilikle inhibe ettikleri belirtilmiştir.

34 21 Fairley ve ark., (1993) bis (amidinobenzimidazol) yapısı ile aromatik gruplara bağlı çeşitli halkalı yapıları aynı molekül üzerinde birleştirerek sentezledikleri türevlerin [Şekil 1.32] termal denaturasyon ve viskozite yöntemleri ile DA ve nükleik asit homopolimerlerine bağlanma özelliklerini araştırmışlardır. İncelemeleri sonucunda; benzimidazol halkalarını birbirine bağlayan metilen zincirinin iki tane olması halinde molekülün esnekliğinin artmasına bağlı olarak DA ya bağlanma afinitesinin arttığını ve imidazol azotlarından dolayı oluşan hidrojen bağı ve katyonik sübstitüentlerden kaynaklanan elektronik etkiler nedeniyle nükleik asit afinitesine katkıda bulunduğunu bildirmişlerdir. R X R X = -C 2, -(C 2 ) 2 -, -C=C- (trans), (C 2 ) 3,1,3-fenilen. R = Amidin, imidazolin, amin, nitro morfolin, aminometil vb. [Şekil 1.32] Dikatyonik moleküllerin DA ya bağlanma dereceleri ile antimikrobiyal (Fairley ve ark., 1993) ve antigiardiyal (Bell ve ark., 1993) aktiviteleri arasında bir ilişki olmasından hareketle Tidwell ve Ark., da (1993) yukarıda kimyasal yapısı görülen [Şekil 1.41] bileşiklerin etkisini ratlarda P. carinii, pneumonia ya karşı denemişler ve 1,4-bis[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]bütanın, pentamidin den çok daha etkin ve çok daha az toksik olduğunu bildirmişlerdir. Ayrıca bu bileşiklerin in vitro DA ya bağlanma affiniteleri ile in vivo antipnömosistik etkileri arasında kantitaif bir ilişki olmadığını belirtmişlerdir. Lombardy ve ark., (1996) benzimidazol-reseptör kompleksleri hakkında bilgi elde etmek üzere, alkil veya alkenil grupları ile sübstitüe simetrik dikatyonik benzimidazol türevlerini sentezlemiş ve DA ile etkileşimlerini incelemişlerdir. Sentezlenen bütün bisbenzimidazol türevlerinin, dört veya daha fazla Adenin-Timin baz çifti sırasından oluşan DA örneklerine güçlü bir şekilde bağlanırken, Guanin- Sitozin ce zengin DA ya da RA ya ise az miktarda bağlandığını bildirmişlerdir.

35 22 Aşağıda formülü görülen türev [Şekil 1.33], anti P. carinii bileşik olarak daha ileri klinik denemelere aday gösterilmektedir. 2 (C 2 ) 4 2 [Şekil 1.33] Göker ve ark., (1996) '-(,-dialkilaminoetil)benzimidazol-5(6) ya da 5- karboksamid yapısında sentezledikleri türevlerde [Şekil 1.34], 1 konumuna getirilen p-klorobenzil sübstitüenti ile antimikrobiyal aktivitenin arttığını ve buna ilave olarak tersiyer azot atomunda hacimli alkil gruplarının bulunduğu türevlerde Gram-pozitif bakteri ve mantarlara (6.25 μg/ml ve 25 μg/ml) karşı en iyi sonuçları elde ettiklerini bildirmişlerdir. [Şekil 1.34] 1997 yılında, Skinner-Adams ve ark., benzimidazol türevi bileşiklerden olan albendazol, albendazolün sülfon ve sülfoksit metabolitleri, tiyabendazol, mebendazol ve bunların yanında + -K + ATPaz inhibitörü olan omeprazol ün [Şekil 1.35] P.falciparum 3D7 ye karşı antimalaryal etkinliklerini araştırmışlardır. Bu bileşiklerin p = 6.8, 7.4 ve 8.0 olan kültürlerde inhibisyon konsantrasyonları (EC 50 ve EC 90 ) incelendiğinde, albendazol ün etkinliğinin p ya bağımlı olarak değiştiği görülmüştür (EC 50 = etkisiz M ve EC 90 = etkisiz). En etkili türev olarak bulunan omeprazol için EC 50 = M ve EC 90 = M olarak bulunmuştur. Diğer bileşiklerde ise herhangi bir aktiviteye rastlanmamıştır.

36 23 3 C S C 3 3 C C 3 [Şekil 1.35] Sjöström ve ark., (1997) yaptıkları bir çalışmayla proton pompası inhibitörü olan benzimidazollerin sülfit analoglarının, in vitro elicobacter spp. e karşı selektif antibakteriyal aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir [Şekil 1.36]. R= -, -C 3, -CF 2 R 3 R 2 R 1 S R R 1 = -C 3, -C 3 R 2 = -(C 2 ) 3 C 3, -C 3, -C 2 CF 3 R 3 = -, -C 3 [Şekil 1.36] Göker ve ark., (1998) bir seri disübstitüe benzimidazole-5(6)-karboksamid türevi [Şekil 1.37] bileşik sentezleyip bunların antimikrobiyal aktivitelerini incelemişler ve 1. konumda p-halojenli benzil sübstitüenti taşıyan türevlerin daha iyi aktivite gösterdiklerini bildirmişlerdir. R 2 3 C R 1 R 1 = benziloksifenil, p-klorofenil, -metilpiperazin vb. R 2 =, benzil, p-kloro ya da p-fluorobenzil [Şekil 1.37]

37 yılında yapılan bir başka çalışmada ise Kühler ve ark., 2-[[(2- piridil)metil] tiyo]-1-benzimidazol lerin in vitro anti elicobacter pylori bileşikler olarak yapı-etki ilişkilerini (SAR) ve in vivo etkinliklerini incelemişlerdir.. Piridil halkasının 4. pozisyonunda daha lipofilik ve hacimli yapıda sübstitüentlere sahip olan bileşiklerin genellikle daha düşük MBK değerlerine sahip olduklarını bildirmişlerdir. Yapı-etki çalışmaları sonucu etkin olarak bulunan bileşiklerden bir tanesi [Şekil 1.38] in vivo elicobacter felis ile enfekte farelerde incelenmiş ancak bu modelde net bir antibakteriyel aktiviteye rastlanmamış, bunun yerine potent bir asit sekresyon inhibisyonu gözlenmiştir. Bu bulgudan hareketle, metil tiyo bileşiğinin in vivo proton pompa inhibitörü olan metil sülfinil türevine okside olduğu ve bu yüzden yeni anti elicobacter pylori terapötikleri geliştirmek için metabolik aktivasyonu önleyecek yapısal değişiklik olması gerektiği bildirilmektedir. C 2 C 3 S [Şekil 1.38] Poeta ve ark., (1998) bir seri 2-fenil benzimidazol türevi bileşik sentezlemiş ve bu bileşiklerden dikatyonik amidin türevinin in vitro olarak C. albicans ve C. glabrata a karşı sırasıyla 0.78 ve 0.09 µg/ml MİK değeri ile flukonazol ve amfoterisin B ye yakın aktivite gösterdiklerini bildirmişlerdir. Ayhan-Kılcıgil ve ark., (1999) benzimidazol karboksilat ve karboksamid türevi bir grup bileşik sentezlemiş ve bu bileşiklerin antimikrobiyal aktivitelerini S.aureus, E.coli ve C. albicans a karşı incelemişlerdir. Araştırılan bu türevler içerisinden aşağıda kimyasal yapısı verilen bileşiğin [Şekil 1.39] C. albicans a karşı diğer bileşiklere ve flukonazole kıyasla en iyi aktiviteyi gösterdiği bildirilmiştir.

38 25 Me Me [Şekil 1.39] 1999 yılında yine aynı araştırmacı grubu, dikatyonik bisbenzimidazol türevlerinden [Şekil 1.40] ve [Şekil 1.41] deki bileşiklerin flukonazole dirençli C. albicans suşları dahil C. neoformans, C. glabrata, C. prapsillosis, C. krusei gibi bir çok Candida türüne karşı nm konsantrasyonlarda antifungal etki gösterdiklerini bildirmişlerdir. 2 2 [Şekil 1.40] [Şekil 1.41] 2000 yılında El-Masry ve ark. tarafından 5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il)etil]- [1,3,4]-oksadiazol-2(3)-tiyon un [Şekil 1.42] antimikrobiyal aktivitesi araştırılmış, bu bileşikler B. cereus, E. coli, S. cerevisue ve A. niger e karşı incelenmiş ve B. cereus a karşı oldukça iyi bir aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. C 3 S [Şekil 1.42]

39 26 Göker ve ark., (2001) bir seri 1-benzimidazol karboksamid türevi bileşik sentezlemişler ve bunların S. aureus, E. coli ve C. albicans a karşı antimikrobiyel aktivitelerini incelemişlerdir. 2 ve 3 nolu bileşikler [Şekil 1.43] C. albicans a karşı 12.5 µg/ml MIK değerleri ile oldukça iyi bir aktivite göstermişlerdir. Bu sonuca dayanarak araştırmacılar, benzimidazol halkasına 5.konumdan klor, triflorometil ya da p-klorobenzil grubunun sübstitüsyonu ile antifungal aktivitenin arttığını bildirmişlerdir. Ayrıca 1 nolu bileşiğin hem C. albicans a hem de S. aureus a karşı oldukça iyi antimikrobiyal aktivite gösterdiği belirtilmiştir. R 1 R 2 C R 3 Bileşik R 1 R 2 R 3 1 CF CF 3 C 3 (C 3 ) 2 (C 2 5 ) 2 (C 3 ) 2 [Şekil 1.43] avarrete-vazquez ve ark., (2001) sentezledikleri bir seri 1,5 ve 6-sübstitüe-2- triflorometilbenzimidazol analoğunun antiprotozoal açıdan albendazol ve metronidazolden daha etkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Aynı araştırmacılar 2006 yılında ise 5. ve 6. konumlarında biyoizosterik sübstitüentler içeren (-, -F, -CF 3, - C) 2-triflorometil-1-benzimidazol türevi 7 bileşik sentezlemiş ve G. intestinalis, T. vaginalis, P. falciparum W2 ye olan in vitro antiprotozoal etkilerini araştırmışlardır. Bu türevler içerisinden 2,5(6)-ditriflorometil-1-benzimidazol yapısındaki bileşiğin T. vaginalis e karşı olan etkinliği (IC 50 = µm), albendazol den (IC 50 = µm) 14 kat daha fazla, metronidazol (IC 50 = µm) ile hemen hemen aynı bulunmuştur. Bu bileşiğin G. intestinalis e olan IC 50 = µm iken, Albendazol içen IC 50 = µm ve Metronidazol için IC 50 = µm olarak bulunmuştur. Antimalaryal aktiviteleri karşılaştırıldığında ise bu bileşiğin ve 5(6).konumunda sübstitüenti içeren türevi dışındaki bileşiklerde aktiviteye

40 27 rastlanmamıştır. Yine aynı bileşik, P. falciparum D6 için IC 50 = 5.98 µm ( standart bileşik Meflokin için IC 50 = µm ) ve P. falciparum W2 için ise IC 50 = 6.12 µm değeri ( standart bileşik meflokin için IC 50 = µm) ile en etkili türev olarak belirtilmiştir. Kazimierczuk ve ark., (2002) 5,6-diklorobenzimidazol, 2-tiyoalkil ve tiyoarilsübstitüebenzimidazol türevi bir grup bileşik sentezlemiş ve bu bileşiklerin antibakteriyel ve antiprotozoal aktivitelerini test etmişlerdir. [Şekil 1.44] teki 1 ve 2 numaralı tiyoalkil türevleri özellikle immun sistemi baskılanmış hastalarda incelenmiş ve trimetoprim-sülfametoksazol dışında birçok antimikrobiyal bileşiğe (βlaktam antibiyotikler, 3.kuşak sefalosporinler, kinolonlar, aminoglikozidler) dirençli Stenotrophomonas maltohophilia suşuna karşı µg/ml MİK değeri ile kayda değer aktivite göstermiştir. Aynı bileşikler ayrıca Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı da referans bileşik metronidazol ile karşılaştırılabilir bir aktivite göstermişlerdir. Test edilen bileşikler içerisinde 3 numaralı bileşik Giardia ve Entamoeba a karşı en yüksek antiprotozoal aktivite gösteren bileşik olarak bulunmuştur. S R Bileşik R 1 -C 2 C 2 (C 3 ) 2 2 -C 2 C 2 (C 2 5 ) 2 3 -p-nitrobenzil [Şekil 1.44] Göker ve ark., (2002) yine 2-sübstitüe-fenil-1-benzimidazol-5-karboksilik asit/ karboksilat/ karboksamid/ karboksaldehit/ karbonitril türevi bir seri yeni bileşik sentezlemişler ve Candida türlerine karşı antifungal aktivitelerini incelemişlerdir. Bu bileşiklerden 5.konumunda siyano grubu içerenlerde 3.12 µg/ml MİK değerleri ile flukonazole yakın bir aktivite tesbit edilmiştir [Şekil 1.45].

41 28 C F [Şekil 1.45] 2. Konumunda triflorometil, pentafloroetil ve 2-tiyoetilaminodimetil grupları ile sübstitüe çeşitli halojen taşıyan benzimidazol türevleri sentezlenip bu bileşiklerin antiprotozoal aktiviteleri test edilmiştir. Sentezlenen türevlerin hepsinde Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica ve Trichomonas vaginalis e karşı albendazol ve metronidazol ile karşılaştırılabilir kayda değer bir antiprotozoal aktivite elde ettikleri bildirilmiştir (Andrzejewska ve ark., 2002). Klimesova ve ark., (2002a) 2-alkilsülfanilbenzimidazol türevlerinin Mycobacterium türlerine karşı in vitro aktivitelerini araştırmışlardır. Sentezlenen türevlerden, 3,5-dinitro türevi 4-8 µmol/l MİK değeri ile Mycobacterium kansaii ve M. avium a karşı referans bileşik izoniyazitten daha üstün antimikobakteriyel aktivite göstermiş ancak bileşiğin yüksek sitotoksisiteye sahip olduğu bildirilmiştir. [Şekil 1.46]. S C [Şekil 1.46] Aynı araştırmacılar yaptıkları başka bir çalışmayla yine 2- alkilsülfanilbenzimidazol türevlerini araştırmışlar ve 5. konumda metil grubu taşıyan türevlerini sentezlemişlerdir. Aşağıda formülü verilen bileşiğin Mycobacterium kansaii ve Mycobacterium avium a karşı standart olarak seçilen izoniyazitten daha üstün antimikobakteriyel aktivite gösterdiğini belirtmişlerdir [Şekil 1.47]. Bu türevler üzerinde yapılan yapı etki çalışmaları sonucunda, alkilsülfanil kısmının antimikrobiyal aktiviteden sorumlu olduğunu ve benzil halkasına elekron çekici

42 29 gruplar takıldığında ise aktivitenin arttığını bildirmişlerdir (Klimesova ve ark., 2002b). 3 C S C [Şekil 1.47] Ayhan-Kılcıgil ve Altanlar (2003) benzimidazol-il-benzamid yapısında bir grup bileşik sentezleyip bu bileşikleri antimikrobiyal açıdan incelemişlerdir. Formülü verilen 1 numaralı bileşik [Şekil 1.48] B. subtilis e karşı 12.5 µg/ml MİK değeri ile önemli bir antibakteriyel ve C. albicans a karşıda 6.25 µg/ml MİK değeri ile iyi bir antifungal aktivite göstermiştir. Benzimidazol halkasının 2. konumundaki anilinin anilid e sübstitüsyonunun antimikrobiyal aktiviteyi azalttığı yapıya kükürt ilave edildiğinde ise test edilen mikroorganizmalara karşı orta derecede etkili olduğu bildirilmiştir. 2 C 3 C [Şekil 1.48] S 2,5-disübstitüe-6-arilamino-4,7-benzimidazoldion yapısında bir grup bileşik sentezlenmiş ve antifungal aktiviteleri incelenmiştir. Bu bileşiklerden 6-arilamino-5- kloro-2-(2-piridil)-4,7-benzimidazoldion türevleri Candida türleri ve A. niger e karşı potent antifungal aktivite göstermişlerdir [Şekil 1.49]. Antifungal aktiviteden, molekülde bulunan 6-arilamino grubunun önemli ölçüde sorumlu olduğu belirtilmiştir (Ryu ve ark., 2003).

43 30 X Y R X=Y=C R=F,,Br,I,C 3,C 3,C 2 C 3 [Şekil 1.49] Agh-Atabay ve ark., (2003) şelat yapıcı bileşikler olarak bazı bisbenzimidazol türevleri sentezleyip antimikrobiyal aktivitelerini incelemişler ve elde ettikleri türevlerin güçlü antibakteriyel ve antifungal aktiviteye sahip olduklarını bulmuşlardır. Yine 2003 yılında Seth ve ark., 2-aminobenzimidazol dimer yapısında bileşikler sentezlemişler ve bu bileşiklerin Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı aktivitelerini değerlendirmişlerdir. En iyi antibakteriyel aktivitenin primer veya sekonder 2-amino grubu ve dimerik yapı ile 5,6-dikloro türevlerinde sağlandığı bildirmişlerdir. Daha lipofilik yapıdaki diklorosübstitüebenzimidazol dimerlerin, bakteriyel hücre membranlarına, daha etkili penetre olabildiği ve hücresel hedeflere daha kolay ulaşabildiği belirtilmiştir. 6 nolu konuma metil veya metoksi gibi elektron verici gruplar bağlandığında aktivite ortadan kalkmaktadır. Diklorosübstitüe dimerlerden özellikle aşağıda formülü verilen bileşiklerin [Şekil ] Enterokokal bakteri türlerine karşı µm MİK değeri ile siprofloksazin ile karşılaştırılabilir bir etki gösterdiği belirtilmiştir. 3 C 2 2 [Şekil 1.50] [Şekil 1.51] C 3

44 31 Bir başka araştırmada ise 2-[(benzimidazol-2-il)tiyoasetilamino]tiyazol yapısında bir seri bileşik [Şekil 1.52] sentezlenmiş, bileşikler antimikrobiyal aktivite ve toksisite açısından değerlendirilmişlerdir. Elde edilen türevlerin hepsi referans bileşik ketokonazol ile karşılaştırılabilir bir antifungal aktivite ve kloramfenikol ile de karşılaştırılabilir bir antimikrobiyal aktivite göstermişlerdir. Bu türevler içerisinden sadece yapısında R=, R = 2 ve X= bulunduran bileşik C. albicans a karşı en etkin ve toksisitesi olmayan bileşik olarak bulunmuştur (Turan-Zitouni ve ark., (2003). R' X SC 2 C C 3 S R R=,C 3,CC 2 5 R =, 2,,C 3 X=,,S [Şekil 1.52] e ve ark., (2003) sentezlemiş oldukları 2-piperidin-4-il-benzimidazol türevlerinde, klinik olarak önemli Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere, özellikle Enterococcus türlerine karşı geniş bir antibakteriyel etki spektrumu elde ettiklerini bildirmişlerdir. Aşağıda formülü verilen bileşik IC 50 =12 µm ile en yüksek etkinliğe sahip olarak bulunmuştur [Şekil 1.53]. 2 [Şekil 1.53] Yine aynı araştımacılar 2004 yılında 5,6-dikloro-2-piperidin-4-il-benzimidazol yapısında sentezlemiş oldukları bileşiklerin antibakteriyel aktivitelerini değerlendirmiş ve bileşiklerin çoğunun etkili olduğunu belirtmişlerdir. Özellikle bileşiklerden dimer türevinin [Şekil 1.54] S. aureus a karşı 3-6 µm MİK değeri ve

45 32 E. coli ye karşı 6-12 µm MİK değeri ile en etkili türev olduğunu bildirmişlerdir (e ve ark., 2004). [Şekil 1.54] Pawar ve ark., (2004) -alkil ve -açil 2-(4-tiyazol-il)-1-benzimidazol türevleri üzerinde antimikrobiyal araştırmalar yapmışlar ve en iyi antibakteriyel aktiviteyi bütil ve sinnamat türevleri ile elde ettiklerini bildirmişlerdir. Bu türevlerle yapılan yapı-etki çalışmaları sonucunda dallanma (izopropil), olefinik çifte bağ (allil), benzen halkası (benzil) ve karboksil grubu (karboksimetil) içerenlerin orta derecede bir antibakteriyel aktiviteye sahip olduklarını, en iyisi sinnamat olmak üzere fenil asetat, asetat ve benzoat esterlerinin ise en yüksek antibakteriyel aktiviteye sahip olduklarını bulmuşlardır. En iyi antifungal aktivite ise izopropil grubu ile sağlanmış; ancak türevlerin çoğunun bakteri türlerine funguslardan daha etkili oldukları bildirilmiştir. Kaplancıklı ve ark., (2004) 2-[[(benzoksazol/benzimidazol-2- il)sülfonil]asetilamino]tiyazol türevi bir grup bileşik sentezlemiş ve bunların antimikrobiyal aktivitelerini Micrococcus luteus, Bacillus cereus, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans ve Candida globrata ya karşı incelemişlerdir. İncelenen bileşiklerden 1-4 ve 6 numaralı olanların B. cereus a karşı kloramfenikolle kıyaslandığında oldukça kuvvetli aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. 4, 5 ve 6 numaralı bileşiklerin ise C. albicans a karşı ketakonazol e yakın bir antifungal aktiviteleri olduğu bildirilmiştir [Şekil 1.55]. Bu bileşiklerin dışındakilerin diğer mikroorganizmalara karşı orta derecede etkinlik gösterdikleri belirtilmiştir.

46 33 Bileşik R 1 R 2 X R 1 S S X R 2 1 CC CC CC CC 2 5 C 3 5 CC C 2 CC 2 5 [Şekil 1.55] Bürli ve ark., (2004) in vitro olarak aktivite göstermiş bileşikler üzerinde yaptıkları in vivo deneyler sonucunda 1 no lu bileşiğin prototip olabileceğini bildirmişlerdir [Şekil 1.56]. Yapılan yapı-etki çalışmaları sonucunda iyi bir antibakteriyel etki için tiyofen halkasının 3. konumunda güçlü elektron çekici grupların olması gerektiği görülmüştür. DA daki minör kaviteye reversibl olarak bağlanarak etki gösteren antibakteriyel bileşikler için prototip olarak kabul edilen bu bileşiğin sudaki çözünürlüğünü ve bu yolla da oral biyoyararlanımını arttırabilmek için çeşitli modifikasyonlar yapılmıştır. Bu bileşikteki -metil pirol karboksamido grubu yerine benzimidazol halkası getirilerek 2 no lu bileşik elde edilmiş ve etkide bir artış gözlenmiştir. Özellikle bu bileşikte E. coli ye karşı önemli bir etki gözlenmiştir. 2 no lu bileşiğin izomeri olan, ortadaki -metil karboksamido yerine benzimidazol halkasının getirildiği 3 no lu bileşiğin antibakteriyel aktivitesi 2 no lu bileşiğe benzer olmasına rağmen E. coli ye karşı etkisi ortadan kalkmıştır. Benzimidazol halkasının tiyofene komşu -metil pirol karboksamido grubu ile yerdeğiştirmesi ile elde edilen izomerde ise antibakteriyel etkinin büyük oranda azaldığı görülmüştür. Terminal azot atomundaki kloro tiyofen grubu üzerinde çeşitli modifikasyonlar yapılarak hem Gram-pozitif, hem de Gram-negatif bakterilere karşı oldukça etkili 4 no lu bileşik elde edilmiştir.

47 34 [Şekil 1.56] S C 3 C 3 C 3 1 S C 3 C 3 2 C 3 S 3 C 3 C 3 C 3 S 4

48 35 Aromatik azota bağlı şeker molekülü taşıyan oksindol ve benzimidazolon türevleri sentezlenmiş ve bu bileşikler üzerinde yapılan araştırmalar sonucunda, bileşiklerde glikozid molekülünün varlığının, çözünürlüğü artırdığını ve biyolojik hedeflerin aktif yöresindeki etkileşimini güçlendirdiğini bildirmişlerdir. Aşağıda formülü verilen bileşiğin [Şekil 1.57] ise test edilen Gram-pozitif bakteriler, E. coli ve C. albicans a karşı en iyi antibakteriyel aktiviteyi gösterdiği belirtilmiştir (Messaoudi ve ark., 2004). [Şekil 1.57] Andrzejewska ve ark., (2004) S-sübstitüe 4,6-dihalojeno-2-merkapto-1benzimidazol türevlerini antibakteriyel ve antiprotozoal etkileri açısından incelemiş ve 4,6-dikloro ve 4,6-dibromo türevleri arasında önemli bir antibakteriyel aktivite farkı olmadığını bildirmişlerdir. [Şekil 1.58] deki 1 ve 2 numaralı bileşiklerin µg/ml MİK değerleri ile test edilen bütün Gram-pozitif bakterilere karşı referans bileşik olarak seçilen nitrofurantoinden 4-32 kere daha güçlü bileşikler oldukları bildirilmiştir. Ayrıca halojen varlığının antimikrobiyal aktiviteyi arttırdığı ve 2 numaralı konumdaki kükürt üzerinde bulunan sübstitüentin de aktivite için mutlaka olması gerektiği bulunmuştur. Bileşiklerin tümü Giardia intestinalis e karşı lc 50 = µg/ml ve bir kısmıda Trichomonas vaginalis e karşı lc 50 = µg/ml değeri ile antiprotozoal aktivite göstermiş ve ayrıca P. aeruginosa a karşı da inaktif bulunmuştur. R 1 SC 2 C 2 2 R 2 Bileşik R 1 R Br Br [Şekil 1.58]

49 36 Özden ve ark., (2004) 4-(5,6-dikloro-1-benzimidazol-2-il)--sübstitüe benzamid yapısında bir grup bileşik sentezlemişler ve antibakteriyel aktivitelerini test etmişlerdir. Sentezledikleri türevlerde 1 konumuna getirilen p-klorobenzil sübstitüenti ile antibakteriyel aktivitenin arttığını belirtmişlerdir. Özellikle sentezlenen bileşiklerden ikisinin 3.12 µg/ml MİK değeri ile S. aureus, MRSA ve MRSE e karşı en etkili türevler olduğu bildirilmiştir [Şekil 1.59]. R 1 R 2 Bileşik R 1 R 2 1 p-klorobenzil -C 2 C 2 C(C 3 ) 2 2 p-klorobenzil - C 2 C 2 C 2 C 3 [Şekil 1.59] 2005 yılında yine aynı araştırmacılar amid yada amidin grubu taşıyan bir seri yeni metil veya etil-1-benzimidazol-5-karboksilat türevi bileşiğin antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir. Bu türevler antibakteriyel ve antifungal açıdan incelendiklerinde 1 konumunda klorobenzil grubu taşıyan 2-(4-benzilkarboksamidinofenil)benzimidazol türevi bileşiklerin sırasıyla (1-3 numaralı bileşikler) S.aureus, MRSA ve MRSE e karşı µg/ml aralığındaki MİK değerleri ile en aktif bileşikler olduğu bildirilmiştir [Şekil 1.60]. Benzimidazol halkasına amidin grubunun sübstitüsyonunun, iyi bir Gram-pozitif antibakteriyel aktivite ile sonuçlandığını bildirmişlerdir (Özden ve ark., 2005).

50 37 Et R 1 R 3 R 2 Bileşik R 1 R 2 R 3 1 benzil 4-klorobenzil 2 2,4-diklorobenzil 4-klorobenzil 3 2,4-diklorobenzil 3,4-diklorobenzil [Şekil 1.60] guyen ve ark., (2005) lansoprazol ve omeprazol gibi proton pompası inhibitörü olan ve aynı zamanda elicobacter pylori e karşı da antimikrobiyal aktivite gösteren benzimidazol türevlerinden hareketle, bu yapıdaki bileşiklerin oral bakterilere karşı antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir [Şekil 1.61]. Yapılan araştırmalar sonucunda bu bileşiklerin asit ortamda, Fusobacterium nucleotum ve Provatella intermedia gibi oral bakterilere karşıda antimikrobiyel aktivite gösterdikleri ve bu bakterilerin ağızda yol açtığı çürük, yara gibi lezyonların ilerlemesini durdurduklarını bildirmişlerdir. R 2 R 4 R 1 S C 2 R 3 R 1 R 2 R 3 R 4 Lansoprazol C 3 C 2 CF 3 meprazol C 3 C 3 C 3 C 3 [Şekil 1.61] Bazı kloroariloksialkil imidazol ve benzimidazol türevleri üzerinde yapılan araştırma sonucunda, aşağıda kimyasal yapısı verilen benzimidazol türevinin [Şekil

51 ] S. aureus ve Salmonella typhi ye karşı orta derecede antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. Yapılan yapı-etki çalışmaları sonucunda fenoksi oksijeni etrafındaki ve azot atomu üzerindeki negatif elektrostatik potansiyelin dağılım miktarının, S.aureus a karşı olan antibakteriyel aktiviteyi direkt olarak etkilediği belirtilmiştir (Khalafi-ezhad ve ark., 2005). (C 2 ) 4 [Şekil 1.62] Arjmand ve ark., (2005) benzimidazol türevlerinin Cu(II) komplekslerinin hücresel DA ile etkileşimini ve antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir.. Bileşikler arasında [C S 2 Cu] 2 kompleksi, S. aureus, E. coli ve A. niger e karşı en aktif bileşik olarak bulunmuştur. İsmail ve ark., (2005) bir seri bifenil benzimidazol diamidin türevi bileşik sentezlemişlerdir. Diamidin yapısındaki bileşiklerin hepsinin DA ye karşı affinite gösterdikleri ve Trypanosoma brucei rhodesiense karşı 3-37 nµ arası IC 50 değerleri ile tamamen etkin aktiviteleri tespit edilmiştir. Aynı bileşiklerin Plasmodium falciparum a karşı nµ arası IC 50 değerleri ile daha iyi aktivite gösterdikleri belirtilmiştir. Ayrıca yapılan invivo bir çalışma ile de bileşiklerin African trypanosomiosis e karşıda yeterli aktiviteleri olduğu bildirilmiştir. Agh-Atabay ve ark.,(2005) 1,3-bis(2-benzimidazolil)-2-tiyapropan ligand formu ve onun Pd(II) ve Zn(II) halojenür komplekslerinin antimikrobiyal aktivitelerini test etmişler ve bu bileşiklerin, standart antibiyotiklerle karşılaştırıldıklarnda aynı yada daha aktif bir Gram-pozitif, Gram-negatif ve antifungal etki spektrumu gösterdiklerini bildirmişlerdir.

52 39 Göker ve ark., (2005a) -alkil-2-fenil-1-benzimidazol-5-karboksamidin yapısında bir seri bileşik sentezleyip in vitro antibakteriyel ve antifungal aktivitelerini değerlendirmişlerdir. 2.konumda 3,4-diklorofenil grubu taşıyan bileşik S. aureus, MRSA ve C.albicans a karşı 3.12 µg/ml MİK değeri ile en etkili türev olarak bulunmuştur. Amidinobenzimidazol türevlerinin 2-fenil grubunun 3,4-dikloro sübstitüsyonunun antibakteriyel aktivitede önemli rol oynadığı ve 2. konumda 3,4- dikloro sübstitüsyonunun yerine flor, siyano, metoksi, karboksil veya metil ester getirildiğinde inhibitör aktivitede azalma olduğu belirtilmiştir. Sadece metil ester taşıyan bileşik MRSA ya karşı 3.12 µg/ml MİK değeri ile iyi bir aktivite göstermiştir. Benzimidazol ün - atomuna fenil, benzil ve 2,4-diklorobenzil gibi daha lipofilik sübstitüentler geldiğinde aktivitenin arttığı buna rağmen metil, bütil ve izopropil sübstitüsyonunda ise önemli bir aktivite görülmediği bildirilmiştir. Katyonik amidine,-dietilaminoetil sübstitüsyonu ise E. coli ve C. albicans a karşı aktivitenin ortaya çıkmasını sağladığı anlaşılmıştır. Aşağıda formülü verilen bileşiğin haricinde E. faecalis ve C. albicans a karşı önemli bir inhibitör aktivite elde edilmediği bildirilmiştir [Şekil 1.63]. (C 2 5 ) 2 2 C 2 C [Şekil 1.63] Yine aynı araştırmacılar 2-fenil veya metil-4-1-benzopiran-4-on taşıyan mono veya diamidinobenzimidazol türevlerini antibakteriyel ve antifungal açıdan incelediklerinde C-6 konumunda azota bağlı hacimli alkil sübstitüe, 2-fenil-4-1- benzopiran-4-on amidinobenzimidazoller [Şekil 1.64] S. aureus, metisilin-rezistans S. aureus (MRSA) ve metisilin-rezistans S. epidermidis (MRSE) e karşı 1.56 µg/ml MİK değeri, C. albicans a karşı ise 3.12 µg/ml MİK değeri ile en büyük aktiviteyi elde etmişlerdir. Benzimidazol flavon serilerindeki monoamidinlerin Gram-pozitif bakterilere karşı iyi bir aktivite profili gösterdiğini, benzopiran halkasındaki 2-fenil

53 40 grubunun yerine 2-metil geldiğinde ise aktivitenin azaldığını bildirmişlerdir. Sentezlenen bütün dikatyonik amidinler ise inaktif bulunmuştur (Göker ve ark., 2005b). R R = n-bütil, siklohekzil [Şekil 1.64] Insuasty ve ark., (2006) sadece dermatofit türevi mantarlara karşı antifungal aktivite gösterdiği saptanan benzimidazo[1,2-c]kinazolin türevi bir grup bileşik sentezlemişlerdir. 6. Konumunda, elektron verici bir sübstitüent taşıyan fenil halkası içeren türevlerin, µg/ml arası MİK değerleri ile T. rubrun u ve E. Floccosum u, µg/ml arası MİK değerleri ile de M. canis i, M. gypseum u ve T. Mentagrophyt u inhibe ettikleri saptanmıştır. 6. Konumunda elektron çekici bir substitüent içeren türevlerde ise 250 µg/ml e kadar herhangi bir aktivite saptanmamıştır. Bu araştırmada sentezlenen bileşiklerin [Şekil 1.65] günümüzde dermotofitlere karşı kullanılan antifungallerden daha etkin olmadıkları ancak her geçen gün artan rezistans gelişimine karşı yeni grup bileşik türevi oluşturdukları için önemli oldukları ortaya konmuştur. 3 C 3 C 3 C C 3 (1) (2) [Şekil 1.65] Desai ve ark., (2006) azetidin-2-on türevlerini mikrodalga ile kısa sürede sentezleyip bu bileşiklerin in vitro antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir.

54 41 Sentezlenen bu bileşiklerin bir kısmında potent antifungal ve antibakteriyel aktivite tesbit edilmiştir. C. albicans a ve A. niger e karşı 3 ve 6 nolu bileşikler zayıf, 2 ve 4 nolu bileşikler ise diğer bileşiklere kıyasla daha etkin antifungal aktivite göstermişlerdir. 1, 5 ve 6 nolu bileşiklerde de Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı etki saptanmış, özellikle 5 ve 6 nolu bileşiklerin Gram-negatif bir bakteri olan E. coli ye karşı streptomisine yakın bir antibakteriyel aktivite gösterdiği bildirilmiştir [Şekil 1.66]. SC 2 C R Bileşik R Bileşik R C [Şekil 1.66] Balasubramanian ve ark., (2006) benzimidazol/benzoksazol-il-etoksi piperidon oksim yapısında bir seri bileşik sentezleyip bunların in vitro antibakteriyel ve antifungal aktivitelerini incelemişlerdir. [Şekil 1.67] deki 1 ve 2 numaralı bileşikler S. aureus, E. coli ve B. subtilis e karşı potent antibakteriyel aktivite göstermiştir. 1,3 ve 4 numaralı bileşikler ise C. albicans, Candida-51 ve A. niger e karşı potent antifungal aktivite göstermiştir. R C 2 C 2 Z Bileşik R Z 1 2 C C 3 R [Şekil 1.67]

55 42 Ateş-Alagöz ve ark., (2006) sentezlemiş oldukları 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-1-benzimidazol-5-karboksamidin türevlerinin Gram-pozitif bakteri ve funguslara karşı iyi bir aktivite profili gösterdiklerini bulmuşlardır. Benzimidazol halkasının 1 konumunda hacimli alkil grupları taşıyan türevler S. aureus, MRSA, C. albicans ve C. krusei e karşı µg/ml MİK değerleri ile en aktif bileşikler olarak bildirilmiştir. Mohamed ve ark., (2006) 1,2,4-triazolo[2,3-a]benzimidazol türevi bir grup bileşik sentezleyip bunların antibakteriyel ve anifungal aktivitelerini araştırmışlardır. Bileşiklerin birçoğunda ampisilin ve flukonazol ile kıyaslanabilecek derecede aktivite bildirilmiştir. Bu bileşiklerden özellikle [Şekil 1.68] deki bileşiğin S. aureus a ve Serratia rodenii e karşı oldukça etkin antibakteriyel ve C. albicans a ve Fusarium oxysporum a karşıda potent antifungal aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. S [Şekil 1.68] Bu yapıya küçük alkil gruplarının ilavesiyle antibakteriyel aktivite tamamen ortadan kalkarken, antifungal aktivitede çok az bir artış meydana gelmiş, yapıya alkil grupları eklendiğinde ise, bileşiklerin daha yüksek antibakteriyel ve antifungal etki gösterdikleri görülmüştür. Ayrıca bu çalışmada araştırmacılar bileşiklerden bir kısmının antitüberkülöz etkisini de incelemişler ve bu türevlerin beş tanesinde I e eşit derecede antitüberküloz aktivite saptandığı bildirilmiştir [Şekil 1.69].

56 43 SR R 1 R = C 3, C 2 5, C 2 =CC 2, n-c 3 7. R 1 = R = C 3, C 2 5, C 3 5, n-c 3 7. [Şekil 1.69] Mavrova ve ark., (2006) 5(6)-sübstitüe-(1-benzimidazol-2-iltiyo)asetik asit yapısında piperazin türevi bileşikler sentezlemişler ve bu bileşiklerin antihelmintik aktivitelerini araştırmışlardır. Yapılan antiparazitik incelemeler sonucunda bileşiklerin in vitro ortamda albendazole kıyasla çok daha yüksek aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir. Özellikle 1 ve 2 numaralı bileşikler sırasıyla %98.4 ve %100 etkinlik göstererek en güçlü aktiviteyi göstermişlerdir [Şekil 1.70]. Bu türevler Symphacia obvelata a karşı albendazolden daha düşük, yarı konsantrasyonlarıyla da piperazinle aynı aktiviteyi göstermişlerdir. 3 C S 3 C S ( 1 ) (2) [Şekil 1.70] Kumar ve ark., (2006) 2-(6-florokromon-2-il)-1-alkil/açil/aril-1-benzimidazol türevi bir grup bileşik sentezlemişler ve bunların bir kısmının S. typhimurium a ve S. aureus a karşı etkilerine bakmışlardır. Sentezlenen bazı bileşikler S. typhimurium a karşı ümit vaadedici aktivite gösterirken, S. aureus a karşı zayıf aktivite

57 44 gösterdikleri bildirilmiştir. Bu türevlerin aynı zamanda antiastmatik ve antidiyabetik aktivitelerine bakılmış ancak etkin bir sonuç alınamamıştır. Rida ve Ark., (2006) önceki çalışmalarında anti-iv1 aktivitesi yüksek çıkan benzofuran türevi 2 bileşikten hareketle (SC ve SC725716) bu bileşiklerin yapı-etki ilişkilerini inceleyerek yeni türevler sentezlemişlerdir. Sentezlenen bu türevlerin anti-iv1, antikanser ve antimikrobiyal aktivitelerini araştırmışlardır. 1 numaralı bileşiğin sadece S. aureus a karşı, 2 numaralı bileşiğin de hem S. aureus a hem de C. albicans a karşı orta derecede antibakteriyel aktiviteleri tesbit edilmiştir [Şekil 1.71]. 3 C C 3 S (1) (2) 2 [Şekil 1.71] S Sharma ve Ark., (2006) yeni bir seri 5-[2-(2-metilpropilenil)-1 benzimidazol- 1-il]-4,6-difenil-pirimidin-2-(5)-tiyon türevi bileşik sentezleyip bu bileşiklerin antibakteriyel özelliklerini incelemişlerdir. Sentezlenen bileşiklerin hepsinde, standart bileşik olarak kullanılan ampisilin e kıyasla dikkate değer bir aktivite saptandığı bildirilmiştir. Madkour ve Ark., (2006) bir seri sübstitüe 2-tiyometil benzimidazol, 2-fenoksimetilbenzimidazol ve 2-aminometilbenzimidazol yapısında bileşik sentezlemiş ve bu bileşiklerin antifungal aktivitelerini test etmişlerdir. Sentezlenen bileşiklerden bazılarının B. sinerea, F. solani ve R. solani e karşı %100 inhibisyon gösterdiğini bulmuşlardır. Standart olarak kullanılan Tecto bileşiğine kıyasla 1 numaralı türev en aktif bileşik olarak bulunmuş, ancak F. solani e karşı daha düşük aktivite gösterdiği bildirilmiştir. F. solani nin 1 ve 2 numaralı bileşiklere; B. cinerea nın ve R. solani nin ise sadece 1 numaralı bileşiğe karşı duyarlılığı olduğu bulunmuştur [Şekil 1.72].

58 45 2 S 2 (1) (2) C [Şekil 1.72] Güven ve Ark., (2007) sentezlemiş oldukları fenil ve benzimidazol sübstitüe benzil eterleri, antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri açısından incelemişlerdir. Bileşiklerin S. aureus a, MRSA a, E. coli e, C. albicans a ve C. krusei e karşı aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerden fenil halkasında o-konumunda iki klor atomu bulunduran bileşik [Şekil 1.73], S.aureus ve MRSA a karşı 3.12 ve 6.25 µg/ml MİK değeri ile an aktif bileşik olarak bildirilmiştir. [Şekil 1.73] Ayrıca araştırmacılar bu çalışmayla halojen sübstitüe benzil türevlerinde aktivitenin arttığını ve halojenlerin yerlerinin değişmesiyle aktivitenin değiştiğini göstermişlerdir. Sentezlenen türevlerin hiçbiri E. coli e karşı aktivite göstermemiştir. Agh-Atabay ve ark., (2007) 2,6-Bis(benzimidazol-2-il)piridin türevleri ve bunların Fe, Zn, Cd ve g komplekslerini sentezleyip in vitro antibakteriyel ve antifungal aktivitelerini incelemişlerdir. Sentezlenen bileşiklerin büyük çoğunluğunda referans bileşik gentamisin den daha iyi derecede Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyel etkinlik gözlenmiştir. Aynı zamanda bu bileşiklerin antifungal aktivite açısından da Kluyveromyces fragilis e, C. albicans a

59 46 ve Rhodotorula rubra a karşı referans bileşikler olan nistatin, ketakonazol ve klotrimazolden daha aktif oldukları bildirilmiştir. Özellikle Zn ve g ile kompleks oluşturmuş benzimidazol türevlerinin maya kültürlerinde de olduğu gibi Grampozitif ve Gram-negatif bakteriler üzerinde de oldukça kuvvetli antibakteriyel etkinliğe sahip oldukları görülmüştür. Rivera ve Ark., (2007) antihelmintik olarak kullanılan albendazol ve mebendazol gibi benzimidazol-2-karbamat türevlerinin sudaki zayıf çözünürlüklerinden dolayı düşük olan biyoyararlanımlarını arttırabilmek için bu bileşiklerin karboksamid türevlerini sentezlemişlerdir [Şekil 1.74]. Sentezlenen bileşiklerden yapısında 2-metiltiyo grubu içeren (1-benzimidazol-5(6)-il) karboksamid türevlerinin asit p da ki sulu çözeltilerde ve organik solvanlarda çözünürlükleri albendazolden daha yüksek bulunmuş ve T. Spiralis e karşıda albendazole benzer derecede etki gösterdikleri saptanmıştır. S C 3 (1-benzimidazol-5(6)-il)karboksamid türevleri [Şekil 1.74] Podunavac-Kuzmanovic ve ark., (2007a) yaptıkları QSAR çalışmalarıyla 1- benzilbenzimidazol türevi bileşiklerin lipofilisiteleri (logp) ile antifungal etkileri arasında bir ilişki bulmuş ve bileşiklerin S. cerevisiae a karşı antifungal aktivitelerinin olması da bu ilişkiyi doğrulamıştır. Yapılan bu çalışmaların sonucunda lipofilik- liğin bu grup bileşikler üzerinde antifungal aktivitede etkili olduğu bildirilmiştir. Yine Podunavac-Kuzmanovic ve ark., (2007b) 1-benzilbenzimidazol türevlerinin çinkoyla verdikleri kompleksleri [Zn(1-benzilbenzimidazol) 2 ] sentezleyip in vitro antibakteriyel aktivitelerini incelemişlerdir. Antimikrobiyal

60 47 aktivite 1-benzilbenzimidazol türevleri ve bunların çinko kompleksleri için Grampozitif Bacillus cereus (ATCC10876), S. aureus (ATCC25923) ve Sarcina lutea (ATCC9341) ve Gram-negatif P. aeruginosa için test edilmiştir. Bu çalışmada bileşiklerin çinko komplekslerinin, bileşiklerden daha aktif olduğu kanıtlanmıştır. Ayrıca incelenen bütün bileşiklerin Gram-pozitiflere karşı Gram-negatiflere olduğundan daha etkili olduğu bulunmuştur. Kerimov ve ark., (2007) bazı yeni benzimidazol türevleri [1-(5-sübstitüeamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)benzimidazol] ve bunların tiyosemikarbazid türevlerini sentezleyip, bu bileşiklerin in vitro antifungal ve antioksidan aktivitelerini değerlendirmişlerdir. Bu türevlerden 2-5 numaralı bileşiklerde kafeinden daha iyi antioksidan aktivite gözlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin tümü C. albicans a ve C. krusei e karşı flukonazolle kıyaslandığında düşük aktivite göstermişlerdir. Flukonazole yapı olarak en çok benzeyen 3 numaralı bileşikte en iyi aktivite görülmüş bunu yanısıra 1 ve 3 numaralı bileşiklerin C. albicans a karşı; 1 ve 5 numaralı bileşiklerinde C. krusei e karşı iyi derecede etkinliğe sahip oldukları bildirilmiştir [Şekil ]. C 2 CCSAr C S Ar C Br Br Ar =,, Ar =, (1) (2) (3) (4) (5) [Şekil 1.75] [Şekil 1.76] Mavrova ve ark., (2007) bir seri yeni bis(benzimidazol-2-il)amin türevi bileşik sentezlemişler ve bu bileşiklerin in vitro antimikrobiyal aktivitelerini incelemişlerdir. Sentezlenen 2-aminobenzimidazol türevlerinin hepsinde Trichinella spiralis larvea a karşı albendazolle kıyaslandığında 5 kat daha fazla antimikrobiyal aktivite

61 48 gözlenmiştir. Ayrıca yapılan in vivo çalışmalarda sentezlenen yeni türevlerin, standart bileşik albendazolden %50 daha etkin olduğu bildirilmiştir. Dahiya ve ark., (2007) benzimidazolo-peptit türevi bir grup bileşik sentezlemiş daha sonra Li kullanarak bu bileşikleri hidroliz etmiş ve asit türevlerini de elde etmişlerdir. Sentezlenen bütün peptid türevlerinin in vitro ortamda antimikrobiyal, antihelmintik ve sitotoksik aktiviteleri incelenmiştir. Bu bileşiklerin büyük bir çoğunluğunun, oldukça iyi antihelmintik; C. albicans a, A. niger e ve Gram-negatif P. aeruginosa a ve E. coli e karşı iyi antimikrobiyal aktivite gösterdikleri bildirilmiştir [Şekil 1.77]. 3 C 3 C R 1 R 2 C X R 3 R 4 C X Me R 1 = R 2 =, I; R 3 =, C 3 ; R 4 = 2, C 3 X = Amino asit / dipeptid / tripeptid / tetrapeptid [Şekil 1.77] Lopez-Vallejo ve Ark., (2007) 1-benzimidazol türevleri üzerinde moleküler modelleme ve 3D-QSAR çalışmalarını yapmışlar ve bu türevlerin E. histolytica nın hedef reseptörünü etkileyebilecek tautomerik formunu araştırmışlardır. Yapılan bu çalışmanın sonuçlarına bakılarak 1 ve 2 numaralı bileşiklerin E. histolytica nın tedavisinde yeni türevlerin tasarlanması açısından önemli olduğu vurgulanmıştır [Şekil 1.78]. R 1 R 2 R 1 = - R 2 = - 2, - SC 3 [Şekil 1.78]

62 49 Ansari ve ark., (2008) 2-metil-1-benzimidazolün, 1,3,4-tiyadiazol ve 2- azetidinon türevlerini sentezleyip bunların in vitro antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri test edilmiştir. Bileşiklerin antibakteriyel aktiviteleri B. subtilis MTCC121 e (Gram-pozitif) ve E. coli ATCC25922 e (Gram-negatif) karşı incelenmiş, yapısında o-kloro, o-metil, p-metoksi, o-hidroksi ve p-amino grupları içeren bileşiklerin ampisilin e kıyasla iyi antibakteriyel etki gösterdikleri bildirilmiştir [Şekil 1.79]. Aynı bileşiklerin antifungal aktiviteleri ise C. albicans MTCC1637, A. flavus AIIMS ve A. niger AIIMS e karşı incelenmiş; ancak hiçbiri referans bileşik amfoterisin B den daha iyi bir aktivite göstermemiştir. 2 C C 3 S CAr 2 C C 3 S Ar [Şekil 1. 79] Zhang ve ark., (2008) yapısında benzimidazol halkası içeren bir seri yeni aktinonin türevi bileşik sentezlemiş ve bu bileşiklerin antibakteriyel aktiviteleri in vitro ortamda S. aureus, Klebsiella pneumonia ve Sarcina lutea a karşı incelenmiş ve bu bileşikler içerisinden benzen kısmı sübstitüe olmayan benzimidazol halkası içeren türevlerin [Şekil 1.80] en güçlü antibakteriyel aktiviteye sahip oldukları bildirilmiştir. Aktinonin 1 [Şekil 1.80]

63 50 Lopez-Sandovel ve ark., (2008) 2-benzimidazol, 2-aminobenzimidazol ve albendazol türevlerinin kobalt ve çinko ile komplekslerini sentezleyip in vitro antimikrobiyal aktivitelerini değerlendirmişlerdir. Bu bileşiklerden, kobaltla tetrahedral kompleks oluşturmuş benzimidazol türevlerinin, M. luteus, S. typhi, P. vulgaris ve E. coli e; 2-aminobenzimidazol türevi bileşiklerin P. aeruginosa, P. vulgaris, M. luteus ve E. coli e; kobalt ve çinko ile kompleks oluşturmuş albendazol [Şekil 1.81] türevlerinin ise M. luteus, S. typhi, P. vulgaris, P. aeruginosa ve E. coli e karşı amoksisilin ve kloramfenikole yakın MİK değerleri bulunmuştur. S 2 Albendazol (abz) 2-aminobenzimidazol (2ab) [Şekil 1. 81] Özellikle [Zn(2ab) 2 2 ] yapısındaki bileşik Gram-pozitif ve Gramnegatif mikroorganizmalara karşı geniş spektrumlu bir aktivite gösterdiği anlaşılmıştır.[co(abz) 2 ( 2 )].3 2 yapısındaki türevin ise antimikrobiyal etkinin yanısıra, yüksek sitotoksik aktivite gösterdiğide bulunmuştur. Puratchıkody ve ark., (2008) benzimidazol türevi 28 bileşik sentezleyip antimikrobiyal aktivitelerini; S. aureus, E. coli, Bacillus pumilis ve Proteus vulgaris bakterilerine ve A. flavus, A. niger mantarlarına karşı araştırmışlardır. Bileşiklerde S. aureus a ve E. coli e karşı siprofloksazine eş ve daha yüksek antibakteriyel; A.flavus a karşıda nistatin den daha yüksek antifungal aktivite tespit edilmiştir.

64 Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri Benzimidazol halka sistemi [Şekil 1.82] imidazol halkasının, benzene 4 ve 5. konumlarından kaynaşması ile meydana gelmiştir [Şekil 1.82] Yukarıdaki formülde de görüldüğü üzere, benzimidazol halka sistemi iki farklı yapıda azot atomuna sahiptir. Bunlardan biri, üzerinde hidrojen taşımaktadır ve pirol azotu veya imino azotu olarak tanımlanmaktadır. idrojen taşımayan ve tersiyer yapıda bulunan diğer azot ise piridin azotu veya tersiyer azot olarak adlandırılmaktadır. İmidazol halkası için kullanılan bu adlandırmaya benzimidazol halkası için de bazı literatürlerde raslanmaktadır. Benzimidazol halkasının numaralandırılmasına, hidrojen taşıyan azottan başlanmakta ve 3 numara diğer azota verilecek şekilde devam edilmektedir. Serbest imino hidrojenine sahip benzimidazoller tautomerik karakter gösterirler. Bu serbest hidrojenin sübstitüsyonu tautomerizim ihtimalini ortadan kaldırır ve kesin yapıyı tanımlamak mümkün olur. Böyle bir durumda numaralandırma sübstitüe azot üzerinden başlayarak yapılır (offmann,1953). Benzimidazoller oldukça yüksek erime ve kaynama noktasına sahip katı bileşiklerdir. Örneğin : Benzimidazolün kendisi 170 C de erir. Bu bileşikler polar çözücülerde çok (polar olan çözücülerde serbest imino hidrojeni assosiye halde bulunur), polar olmayan çözücülerde ise az çözünürler. İmino hidrojeninin sübstitüsyonu kaynama ve erime noktalarını önemli ölçüde düşürür (offmann,1953).

65 52 isano ve Ichikawa (1974), benzimidazol halka sisteminin 2. konumuna, metil, 2-piridil, 4-piridil, 2-kinolil ve 4-kinolil gibi sübstitüentlerin getirilip pka değerleri incelendiğinde, 2-piridil türevinin en yüksek pka değerine sahip olduğunu gözlenmiştir. Bunun nedeninin piridin azotu ile benzimidazolün imino hidrojeninin, hidrojen bağı yapması olduğunu ileri sürmüşlerdir [Şekil 1.83]. [Şekil 1.83] Benzimidazoller, amfoterik bileşikler oldukları için metallerle tuz oluştururlar. Kaynar sudaki benzimidazol çözeltisine Ag 3 ilavesi ile suda az çözünen gümüş tuzu oluşur. Bu tuz seyreltik mineral asitlerde ve asetik asitte çözünür. Benzimidollerin asidik karekterlerinin bir diğer göstergesi ise Grignard bileşikleri ile reaksiyona girerek -Magnezyum halojenürleri vermesidir. Benzimidazollerin imino hidrojeninin sübstitüsyonu pseudo-asidik karakteri ortadan kaldırır. Elektronegatif gruplar benzimidazollerin asidik karekterlerini artırırlar. Örneğin: itrobenzimidazoller, a 2 C 3 veya sulu amonyak çözeltileri ile tuz oluşturacak kadar asidiktir. Rogers ve ayton, 1972 yılında yaptıkları çalışmada benzimidazol halkasının asitlerle protonlandığını, floresans dalga boylarının farklı olması ile kanıtlamışlardır. Protonlanan benzimidazoller 365 nm de floresans verirken, protonlanmamış türevleri 305 nm de floresans vermektedir. Bu çalışmadan hareketle benzimidazollerin asitlerle tuz oluşturma özelliğine sahip bazik bileşikler olduğu anlaşılmıştır. Bazik karekterleri piridin azotunun proton yakalama kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. Benzimidazol (pka 5.5 ), imidazol den (pka7.0) daha zayıf bir bazdır. Bu farklılık imidazol ve benzen halkaları arasındaki konjugasyondan kaynaklanmaktadır. Konjugasyondan dolayı rezonans nedeniyle halka dayanıklığı artmakta ve böylece piridin azotunun proton yakalama kabiliyeti azalmaktadır. Benzimidazoller, asitler ve bazlara karşı oldukça dayanıklıdırlar

66 53 ve oksitleyici bileşiklerden kolay etkilenmezler. Metilbenzimidazollerin permanganat ile oksidasyonu, benzimidazolkarboksilik asitleri verir. Ancak permanganat ile yapılan kuvvetli oksidasyon, benzimidazolün 4,5- imidazoldikarboksilik aside dönmesine neden olur (Rogers ve ayton,1972). Serbest imino hidrojeni içeren benzimidazoller, tautomerik sistemlerdir. Benzimidazollerin tautomerik karakteri nedeniyle aşağıda da gösterildiği gibi 3- nitro-4-asetamido-benzoik asit ve 4-nitro-3-asetamidobenzoik asitin redüksiyonu ile tek ve aynı benzimidazol elde edilmiştir (Green ve Day,1942) [Denklem 1.2]. 3 C C C C C Redüksiyon C 3 3 C C [Denklem 1.2] Benzimidazolün tautomerizmi, nötral şartlarda da oluşmaktadır. 2,5- dimetilbenzimidazol, metiliyodür ile reaksiyona sokulduğunda 1,2,5,-trimetil benzimidazol ve 1,2,6-trimetilbenzimidazol, ayrı ayrı elde edilmekte ve her iki izomer tekrar metil iyodür ile kuaternize edildiğinde tek bir türeve ulaşılmaktadır (Green ve Day, 1942) [Denklem 1.3]. 3 C C 3 C 3 I 3 C C 3 C C C 3 C 3 C 3 I. 3 C C 3 + C 3 - I [Denklem 1.3] C 3

67 54 Ayrıca, Elquero ve Ark., (1975) 1 -MR spektroskopisi ile 2. konumda, heteroatom üzerindeki hidrojen ile intramoleküler hidrojen bağı yapabilen bir sübstitüentin bulunması halinde, proton değişme hızının yavaşladığını kanıtlamışlardır. Aynı zamanda ortama konsantre 2 S 4 ilavesi ile benzimidazolium iyonu oluşturarak da bu süreç büyük ölçüde yavaşlatılabilmiştir. Zira bu esnada -2 protonu azot atomları üzerindeki her bir hidrojen ile etkileşerek triplet vermektedir (J 1, 2 =J 2, 3 = 2.5 z). 5(6)-Metilbenzimidazol gibi simetri düzlemi içermeyen türevlerin iki farklı izomer formuna sahip olması imino azotunun mevcudiyetinden kaynaklanmaktadır [Denklem 1.4]. Bu tip bileşiklerde kesin yapıyı tanımlamak mümkün olmayabilir. Aşağıda görüldüğü gibi 5-metilbenzimidazol, 6-metilbenzimidazolün tautomerik formudur. Aynı durum 4(7)-sübstitüe benzimidazoller ile de örneklenebilir (Rabinowitz ve Wagner, 1951). 3 C 3 C [Denklem 1.4] Benzimidazol ve simetri düzlemi içeren türevlerin tautomerik formları ise birbirinin aynıdır ve kesin bir yapı belirlemek mümkündür. Örneğin: 2-metil, 5,6-dimetil ve 4,7-dimetil benzimidazol simetri düzlemine sahiptir. Benzimidazolün, benzen halkası üzerinde simetri düzlemini bozacak şekilde sübstitüent taşıması halinde imino hidrojeni sübstitüe edilecek olursa, iki farklı izomer karışımı elde edilmektedir (offmann,1953). Benzen üzerindeki sübstitüentin karakteri azot üzerinden sübstitüsyonu etkilemekte ve genellikle farklı verimlerde izomerlerin elde edilmesine neden olmaktadır. 4. Konum sübstitüentleri, önemli ölçüde elektrostatik, termodinamik ve sterik etkilere sahipken, 5. konumdaki sübstitüentlerde bu etkilerin yeterince baskın

68 55 olmaması nedeniyle izomer oluşum oranının bu etkilere bağlı olarak değiştiği de bildirilmiştir (owell ve Rasmussen, 1993). Benzimidazolün 5(6). konum sübstitüentlerinin tautomerik denge üzerinde az bir etkisi olması nedeni ile bu tip sübstitüentler varlığında, hemen hemen eşdeğer miktarda regioizomerlerin oluştuğu bildirilmiştir (Arnau ve ark., 1995). 2-Furil ya da tiyenil sübstitüe benzimidazol türevleri ile, DMS içinde tautomerizm gözlenirken, 2-fenil benzimidazol de gözlenememesinin, molekülde, hetero aril gruplar varlığında asiditesinin artmasına bağlı olabileceği bildirilmiştir (Lee ve Jeoung, 1996). Iemura ve Ark., (1989) 2-kloro-4-metoksibenzimidazolün, imino hidrojeninin sübstitüsyonu ile 2-kloro-1-(2-etoksietil)- 4-metoksi-1-benzimidazol ve 2-kloro- 1-(2-etoksietil)-7-metoksi-1-benzimidazol yapılarını elde etmişler ve bu izomerleri kolon kromotografisi ile ayırmayı başarmışlardır [Denklem 1.5]. Me Br(C 2 ) 2 Et a Me + (C 2 ) 2 Et Me (C2 ) 2 Et [Denklem 1.5] Matassa ve Ark., (1990) 5-nitrobenzimidazolü, 3-metoksi-4-bromometil metilbenzoat ile 1. konumdan alkillediklerinde elde ettikleri izomer karışımını kolon kromotografisi ile ayırabildiklerini bildirilmiştir. Alcalde ve Ark., (1991) 2,4,6-trifenilpiridinyum benzimidazolat (içtuz) ile metiliyodür den hareketle elde ettikleri izomer karışımını kristalizasyon ile ayırmaya çalıştıklarında, 6-metoksi izomerini saf olarak elde edebildiklerini ancak 5-metoksi izomeri için bunun mümkün olmadığını bildirmişlerdir [Denklem 1.6].

69 56 Ph Ph + Ph - C 3 C 3 I Ph Ph + Ph Ph Ph + Ph C 3 - I - I C 3 C 3 C 3 [Denklem 1.6] Alcalde ve ark., (1992) yukarıda verilen çalışmalara benzer olarak elde ettikleri izomer karışımını kristalizasyon tekniği ile ayrı ayrı saf olarak elde ettiklerini bildirmişlerdir. Katritzky ve Rachwal (1994), alışılagelmiş alkilasyon şartlarında karşılaşılan izomer sorununu çözümlemek üzere, 5-nitrobenzimidazol üzerinden selektif alkilasyon ile 1-metil-5-nitrobenzimidazol ve 1-metil-6-nitrobenzimidazol regioizomerlerinin ayrı ayrı elde edilebileceğini bildirmişlerdir. Arnau ve Ark., (1995) ise sentez sonucu elde ettikleri izomer karışımını ancak preparatif ince tabaka kromatografisi ile ayırabildiklerini bildirmişlerdir yılında yapılan diğer bir çalışmada ise, 1-(p-fluorobenzil)-2-(4- metilpiperidin-1-il)metil-5 ve 6-kloro-1-benzimidazol izomer karışımının kolon kromatografisi ile ayrılabildiği bildirilmiştir (Göker ve ark., 1995).

70 Benzimidazollerin Genel Sentez Yöntemleri Benzimidazol türevi bileşiklerin sentez yöntemlerinde başlangıç maddesi olarak genellikle o-fenilendiamin ya da bunu verebilecek sübstitüe o-fenilendiamin türevleri kullanılmaktadır Açillenmiş o-nitroarilaminlerden hareketle : İlk benzimidazol sentezi, 1872 yılında 2-nitro-4-metil asetanilidin redüksiyonu ile gerçekleştirilerek 2,5 (veya 2,6 ) dimetil benzimidazol türevine ulaşılmıştır [Denklem 1.7] (Wright,1951). 3 C 2 CC 3 Sn/ 3 C 2 CC C C C C 3 [Denklem 1.7] o-dinitrobenzen türevlerinin kalay klorür ile hidroklorik asit ve asetik asit varlığında, izole edilmeksizin redüksiyonu benzimidazol yapısının oluşmasını sağlamaktadır. 1,2-dinitro-3,4,5,6 - tetrametilbenzen in aynı redüksiyon koşullarında asetik asit ile muamelesi sonucu 2,4,5,6,7-pentametil benzimidazol oluşmaktadır [Denklem 1.8] (Smith ve arris,1935 ; Smith ve Moyle,1936).

71 58 3 C 3 C C Sn 2 / C 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 [Denklem 1.8] o-fenilendiaminler ile karboksilik asitler, asit anhidritleri, esterler ya da amidlerden hareketle: Ladenburg 1875 yılında, o-fenilendiamin ve karboksilik asidin reaksiyonu ile benzimidazol sentezini gerçekleştirmiştir. Glasiyal asetik asit içinde 3,4 diaminotoluen, ısıtılarak 2,5 (ya da 2,6 ) dimetil benzimidazol elde edilmiştir. Benzimidazol sentezlerinde, en çok kullanılan metod, o-fenilendiaminlerin dilüe deki (genellikle 4 kullanılmaktadır) çözeltisi ile karboksilik asit ya da asit anhidritinin reaksiyonudur [Denklem 1.9]. Bu yöntem Phillips in benzimidazol sentezi olarak bilinmektedir (Phillips,1928a; Phillips,1928b). Formik asit ile o-fenilendiaminin reaksiyonu ile de, hiç bir sübstitüent taşımayan benzimidazol ana halkası sentezlenmiştir (Wright,1951). 2-Alkil benzimidazoller de yine o- fenilendiamin ile karboksilli asidlerin reaksiyonu sonucunda elde edilmiştir (Pool ve ark., 1937) C R R [Denklem 1.9]

72 59 Bisbenzimidazoller ise iki mol o fenilendiamin ile bir mol dikarboksilli asidin, seyreltik li ortamda ısıtılması sonucu major ürün olarak elde edilmektedir [Denklem 1.10] (Phillips, 1942) C (C 2 ) n C / (C 2 ) n [Denklem 1.10] Philips metodu 2-alkil-sübstitüe benzimidazol türevi bileşiklerin elde edilmesinde oldukça iyi sonuç vermesine karşın, 2-aril-sübstitüe benzimidazollerin sentezinde reaksiyon verimi oldukça düşük olmakta ya da çoğunlukla başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. ein ve ark yılında yaptıkları bir çalışma ile o- fenilendiamin türevi bileşiklerin, polifosforik asit varlığında alkil ya da aril karboksilik asitlerle reaksiyonu sonucunda yüksek verimle 2-alkil/aril benzimidazol türevlerinin elde edildiğini bildirmişlerdir [Denklem 1.11] C R(Ar) PPA ISI R(Ar) [Denklem 1.11] Bisbenzimidazol türevi bileşiklerde bu yöntemle değişen verimlerle elde edilebilmektedirler [Denklem 1.12] C R(Ar) C PPA ISI R(Ar) [Denklem 1.12]

73 yılından beri de o-fenilendiaminlerle karboksilik asit türevlerinin reaksiyonu farklı solvanlarda farklı katalizörler varlığında ya da katalizörsüz olarak mikrodalga ile yapılabilmekte ve çok daha kısa sürede daha yüksek verimle sonuç elde edilebilmektedir (Kim ve ark., 1996) yılında yapılan son bir çalışmayla Dubey ve ark., 2-alkil ya da 2-aril sübstitüe benzimidazol türevlerinin polifosforik asit varlığında mikrodalga yöntemiyle sentezinin diğer benzimidazol sentez yöntemlerine göre verimi %10 dan %50 ye çıkarttığı, zamanı da düşürdüğü bildirilmiştir o-fenilendiamin ile nitrillerden hareketle : o-fenilendiamin in mono tuzu ile bir alifatik ya da aromatik nitrilin 200 C de reaksiyonuyla 2-alkil/arilsübstitüebenzimidazol yapısı elde edilmektedir [Denklem 1.13] (Wagner,1940 ; ölljes ve Wagner,1944 ). 3 + C 2 R C R 2 C R R [Denklem 1.13]

74 o-fenilendiaminler ile iminoeterlerden hareketle : o-fenilendiamin ile imino eter türevi bileşiklerin, metanoldeki çözeltisinin ısıtılması sonucu 2 benzilbenzimidazol türevi bileşikler elde edilmektedir [Denklem 1.14] (King ve Acheson, 1949) 2 Me + 2 C C 2 C 2 [Denklem 1.14] 3,4-Diaminobenzamidin bileşiğinin yine aynı yöntemle çeşitli imidat esterleri ile reaksiyonu sonucunda, 2-5 -bis-benzimidazol türevi bileşikler sentezlenmiştir (Czarny ve ark., 1996) o-fenilendiamin ile aldehit ya da ketonlardan hareketle : Bir mol o-fenilendiamin ile iki mol aldehitin reaksiyonu sonucunda oluşan Schiff bazı üzerinden benzimidazol yapısının oluşumuna ait reaksiyon ile 1-benzil 2- fenilbenzimidazol yapısı sentezlenmiştir [Denklem 1.15] (insberg,1886; insberg,1887) C Ph C C Ph [Denklem 1.15]

75 62 Weidenhagen (1936), katalizör olarak bakır asetat kullanarak, aldehitlerle gerçekleştirilen reaksiyonlardaki verimin düşüklüğünü gideren bir yöntem önermiştir. o-fenilendiamin ve aldehit türevlerinin eşit mollerinin nitrobenzen varlığında C de reaksiyonuyla benzimidazol türevleri elde edilmektedir [Denklem 1.16]. Özellikle bis-benzimidazol ve terbenzimidazol türevi bileşiklerin sentezi bu yöntemle yapılmaktadır (Sun ve ark., 1995). C C 3 Ph C C 3 [Denklem 1.16] o-fenilendiamin ile aldehitlerin sodyum bisülfit tuzlarının DMF içerisindeki reaksiyonu ile 2-arilbenzimidazol türevi bileşikler elde edilmiştir [Denklem 1.17] (Ridley, 1965) C S 3 a R DMF R R =,, F, 2, C 3, C [Denklem 1.17] Aynı yöntemle Ji ve ark., (2001). 2-(4-Metoksifenil)benzimidazol-5- karboksaldehitin, sodyum pirosülfit varlığında 3,4-diaminobenzoik asit ile reaksiyonuyla bisbenzimidazol türevi bileşikler sentezlemişlerdir [Denklem 1.18].

76 63 C C a 2 S 2 5 C Et / 2 3 C 3 [Denklem 1.18] Trivedi ve ark., (2006) o-fenilendiamin ve türevleri ile çeşitli alifatik ya da aromatik aldehitlerin solvansız ortamda indiyum III triflorometansülfonat [In- (CF 3 S 3 ) 3 ] katalizörlüğünde, oda sıcaklığında reaksiyona girmesiyle, 2- sübstitüebenzimidazol türevi bileşiklerin daha yüksek verimle elde edildiğini bildirmişlerdir. Bu yöntemin kolay uygulanabilir olması, reaksiyon süresinin kısa oluşu, daha yüksek verimin elde edilebilmesi, katalizörün reaksiyon sonunda geri kazanılarak tekrar kullanılabilir olması gibi mevcut sentez yöntemlerinden üstünlükleri olduğu görülmektedir [Denklem 1.19] In(Tf) 3 C R R R = C(C 3 ) 2, C 2 (C 2 ) 3 C 3, C=C Ar [Denklem 1.19] 2007 yılında yayınlanan bir makalede, o-fenilendiaminlerle aromatik aldehitlerin, 12-tungstofosforik asit monoamonyum tuzu [( 4 ) 2 PW ] varlığında, benzimidazol oluşum reaksiyonlarını oldukça yüksek verimle gerçekleştirildiği ve aynı zamanda kullanılan bu katalizörün suda çözünmeme gibi bir avantajı olduğu da bildirilmiştir [Denklem 1.20] (Giri ve ark.,2007).

77 64 R RC ( 4) 2 PW R 2 R 3 DCE, Reflux 2 R Ph; R 1, C 3, CF 3 ; R 2, C 3 ; R 3, 2 [Denklem 1.20] R 1 R 2 R 3 R Yine 2007 yılında avarrete-vazquez ve ark., 5. ve 6. pozisyonlarında çeşitli sübstitüentler taşıyan 2-(sübstitüefenil)-1-benzimidazol türevlerini sodyumpirosülfiti oksidan olarak kullanarak mikrodalga yoluyla sentezlemişlerdir. Bu yöntemle benzimidazol türevlerinin sentezini basit, hızlı ve etkin olarak solvansız ortamda gerçekleştirilebildiklerini belirtmişlerdir. Xiangming ve ark., (2007) o-fenilendiaminler ve aldehitlerden hareketle hazırlanan 2-arilsübstitüebenzimidazol türevlerinin sentezinde katalizör olarak p-ts kullanmışlardır. Bu yöntemle, diğer yöntemlere kıyasla benzimidazol türevlerini daha basit ve etkin bir yolla ve daha kısa sürede elde ettiklerini bildirmişlerdir [Denklem 1.21] RC p-ts, 80 0 C R [Denklem 1.21] 2-sübstitüebenzimidazol türevlerinin selektif olarak yapılan sentezleri ise; o- fenilendiamin türevlerinin aromatik aldehitlerle; organik bir tuz, amonyum asetat ve mutlak etanol içerisinde oldukça iyi bir verimle gerçekleşmektedir. Aynı zamanda oluşan benzimidazol türevleri basit bir kristalizasyon yöntemi ile ayrılabileceklerinden yüksek verimle elde edilebilmektedirler (Sharghi ve ark., 2008).

78 65 o-fenilendiamin, ketonlarla muamele edildiğinde 2,2-disübstitüe benzimidazolinleri vermekte ve bu oluşan ürün ısıtıldığı zaman 2 sübstitüe benzimidazol ve hidrokarbon yapılarını vermek üzere parçalanmaktadır [Denklem 1.22] (Elderfield ve Kreysa,1948 ; Elderfield ve Mc Carthy, 1951) R' C R R' R R' + R R + R' [Denklem 1.22] Diğerleri : A. o-fenilendiaminler ile 2-metiltiyopsödoüre sülfat ve metilkloroformat karışımı arasından, bazik ortamda 1-benzimidazol-2-karbamatlar elde edilmektedir [Denklem 1.23].Antihelmentik etkili mebendazol bu yolla sentezlenmiştir. (Raeymaekers ve ark., 1978). Ph C C S C S 4 C 2 C 3 /a/c 3 C 2 C Ph CC 3 [Denklem 1.23] B. 3,4-Diaminobenzofenon ile siyanojenbromür sulu ortamda muamele edildiğinde, 2 amino 5(6) benzoil-1-benzimidazol elde edilmiştir [Denklem 1.24] (hemeng ve Roth, 1991).

79 66 C Ph 2 2 CBr C Ph 2 [Denklem 1.24]

80 67 2. GEREÇ VE YÖTEM 2.1. Tasarlanan Türevlerin Sentezleri Ticari lmayan Başlangıç Maddelerinin Sentezleri 5,6-Dikloro-2-hidroksimetil benzimidazol (1) 4,5-Dikloro-o-fenilendiamin ile glikolik asitin hidroklorik asitli ortamda 85 de 5 saat geri çeviren soğutucu altında ısıtılıp, ardından konsantre sodyum hidroksit çözeltisi ile nötralizasyonu sonucunda elde edilmiştir. (Jauregg ve ark.,1972) C 2 C C 2 2 [Denklem 2.1.] 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit (2) 5,6-Dikloro-2-hidroksimetil benzimidazolün, KMn 4 ile oksidasyon reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. (Dannhardt ve ark.,2000). KMn 4 C 2 C [Denklem 2.2.] Benzimidazol Türevlerinin Sentezleri Metod A Tasarlanan benzimidazol türevleri, 5,6-Dikloro-1-benzimidazol-2-karboksilik asit in DMF içinde trietilamin ve o-(benzotriazol-1-il)-,,, -tetrametiluronıum hexaflorofosfat varlığında, çeşitli -sübstitüe piperidin, piperazin ve morfolino türevleri ile amidifikasyonu sonucunda elde edilmiştir.

81 68 [Çizelge 2.1 ]: Sentezlenen Benzimidazol ve Analog Türevleri 2 2 C 2 C 2 C 2 (1) KMn 4 C (2) X R 1 R 2 2 a a C X R 1 C R 2 Bilesik X R 1 Bilesik R 2 3 C 2 4 C 3 12 C C C 2 C 2 6 C 13 7 CC C 9 10 F a: DMF,Trietilamin, o-(benzotriazol-1-il)-,,, -tetrametiluronıumhexaflorofosfat

82 69 Metod B Bileşik 14, 5,6-Diklorobenzimidazol-2-(4-formilpiperazin-1-il) karboksilat ın metanolik ile muamele edilip, etanolden kristallendirilmesiyle elde edilmiştir. [Denklem 2.3.] 2.2. Materyal ve Yöntem Sentez Edilen Maddelerin Analitik İncelemelerinde Uygulanan Yöntemler Kromatografik Analizler Bileşikleri sentezleme sırasında İnce Tabaka Kromatografisinden (İTK) yararlanılmıştır. Bu kromotografi ile reaksiyonun ilerleyişi ve elde edilen ürünlerin saflık dereceleri saptanmıştır. Bu amaçla Kieselgel-60 GF 254 (Merck) kaplı aluminyum plaklar kullanılmıştır. Lekelerin belirlenmesinde 254 nm dalga boyundaki UV ışığından yararlanılıştır. Kolon kromatografisi için silicagel 60, mm ( mesh) kullanılmıştır.

83 Erime oktası Tayinleri Erime noktası tayini, Elektrotermal 9100 kapiller erime noktası cihazı ile yapılmış ve sonuçlar düzeltilmeden verilmiştir Elementel Analiz * Elementel analizler, Leco 932 CS Elementel analiz cihazı ile gerçekleştirilmiştir Spektral Analizler MR Spektrumları * ( 1, 13 C) MR spektrumları, Varian Mercury-400 FT-MR spektrometresinde gerçekleştirilmiştir. Kütle (MASS) Spektrumları * Kütle (Mass) analizleri, LC (Waters, Alliance) ve Waters ZQ mikromass MS spektrometresinde, Elektrospray iyonizasyon (ESl) yöntemi ile gerçekleştirilmiştir. *Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Merkez Laboratuvarında gerçekleştirilmiştir.

84 Sentez İşlemlerinde Kullanılan Kimyasal Maddeler 4,5-dikloro-o-fenilendiamin (Aldrich), glikolik asit (Sigma ),-metil piperazin (Fluka), 1-(4-florofenil)-piperazin (Fluka), -formilpiperazin (Fluka), piperidin ( Fluka ), etil-4-amino-1-piperidinkarboksilat ( Fluka ), 2- piperazin-1-il-etanol ( Fluka ), 4-aminomorfolin ( Fluka), 1-(4- itrofenil)-piperazin (Fluka), 1-(2-metoksifenil)-piperazin ( Fluka), etil-1- piperazinkarboksilat ( Fluka), potasyum permanganat (Atabay), dimetilformamid (Merck), amonyak (Merck), kloroform (Merck), sodium hidroksit (Riedel dehaen), eter (Riedel-dehaen), izopropanol (Carlo Erba), trietilamin ( Fluka), o-(benzotriazol-1-il)-,,, -tetrametiluronium hexaflorofosfat ( Fluka ), n- hekzan (Riedel-dehaen).

85 72 3. BULGULAR 3.1. Başlangıç Maddelerinin Sentezi ,6-Dikloro-2-hidroksimetil benzimidazol (1) C 2 2,21 g. ( 9 mmol) 4,5-Dikloro-o-fenilendiamin ile 1,52 g. ( 0.02 mol) glikolik asit 10 ml ve 10 ml 2 varlığında 95 o C de geri çeviren soğutucu altında ısıtıldı. Reaksiyon ortamı % 40 lık a ile nötralize edildi. Çökelek süzüldü, kurutuldu ve metanolden kristallendirildi, %23.7 verimle saf ürün elde edildi. E.n: 264 o C- 269 o C ,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit (2) C 0,54 g. ( 2.5 mmol ) 5,6-Dikloro-2-hidroksimetil benzimidazol (1) 40ml sıcak suda çözüldü, üzerine 0,7ml 1 a ilave edildi. 0,7 g. KMn 4 ın 30 ml sudaki çözeltisi, behere 1 saatte karıştırılarak yavaş yavaş ilave edildi, daha sonra çözelti 30 dakika karıştırılarak

86 73 kaynatıldı. Sıcakken süzüldü, asetik asit çözeltisi ile asitlendirildi. luşan çökelek süzüldü, %19.3 verimle saf ürün elde edildi. E.n: 153 o C- 158 o C 3.2. Benzimidazol Türevlerinin (3-13) Genel Sentezleri Metod A Deneysel kısımda verilen miktarlarda, -sübstitüe piperidin, piperazin ve morfolino türevleri 1,5 ml DMF, g. (1 mmol.) trietilamin ve g. ( 1.1 mmol.) o- (Benzotriazol-1-il)-,,, -tetrametiluronium hexaflorofosfat içinde 0,231 g. 5,6- Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ile 24 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. luşan ürün 10 ml 2 kullanılarak çöktürüldü, çökelek süzülerek alındı ve uygun yöntemlerle saflaştırıldı ve kurutuldu. Metod B Deneysel kısımda verilen miktarda, 5,6-Dikloro-2-[(4-formilpiperazin-1-il)karbonil]- 1-benzimidazol 5 ml metanolik içinde oda sıcaklığında 24 saat karıştırıldı. Etanolden kristallendirildi.

87 ,6-Dikloro-2-(piperidin-1-il-karbonil)-1-benzimidazol (3) 0,231 g. (1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,085g. (1 mmol) piperidin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. Çökelek etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. % 43,63 verimle 0.13 g. beyaz renkli ürün elde edildi. E.n: 208 o C- 212 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu : (DMS-d 6 +D 2 +a) δ ppm : 1.39(2, pipe. methylene), 1.51(4, pipe. methylene) 3.45 ve 3.52(4, pipe. methylene), 7.6(s, 2, aromatik protonlar). Kütle Spektrumu : m/e 298(99), 300(66), 302(11).

88 75 Şekil 3.1. Bileşik 3 ün Kütle Spektrumu Şekil 3.2. Bileşik 3 ün 1 -MR Spektrumu

89 ,6-Dikloro-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1-benzimidazol (4) C 3 0,115 g. (0.5 mmol) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,1g.( 0.1 mmol) -metilpiperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. am madde kloroform : izopropanol: amonyak (10 : 5 : 0,1) solvan sistemi kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. % 76.9 verimle 0.12 g. beyaz renkli ürün elde edildi. E.n: 260 o C- 264 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (CD 3 D) δ ppm : 2.36(s,3,C 3 ), 2.58(s, 4, pip. metilen), 3.82 ve 4.4(s, 4, pip. metilen), 7.81(s, 2, aromatik protonlar). Kütle Spektrumu : m/e 311(99), 313(66), 315(11)

90 77 Şekil 3.3. Bileşik 4 ün Kütle Spektrumu Şekil 3.4. Bileşik 4 ün 1 -MR Spektrumu

91 ,6-Dikloro-2-{ [4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il] karbonil }-1benzimidazol (5) 0,231 g. ( 1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,13 g. ( 1 mmol ) 2-piperazin-1-il-etanol den hareketle metod A ya göre sentezlendi. am madde kloroform : izopropanol: amonyak (10 : 5 : 0,2) solvan sistemi kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırılıp,metanolden kristallendirildi. % 13.1 verimle g. krem renkli ürün elde edildi. E.n: 230 o C- 235 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu : (CD 3 D) δ ppm : 2.58(t,2,-C 2 ), 2.64(m, 4, pip. metilen), 3.7(t,2,-C 2 ), 3.82 ve 4.36(t, 4, pip. metilen), 7.81(s, 2, aromatik protonlar). Kütle Spektrumu : m/e 343(100), 345(65), 347(12).

92 79 Şekil 3.5. Bileşik 5 in Kütle Spektrumu Şekil 3.6. Bileşik 5 in 1 -MR Spektrumu

93 ,6-Dikloro-2-[ (4-formilpiperazin-1-il)karbonil]-1-benzimidazol (6) 0,231 g. ( 1 mmol) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,114 g. ( 1 mmol ) -formilpiperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. Çökelek DMF ve etanolden kristallendirildi ve süzüntü alınarak kurutuldu. % 29 verimle g. sarı renkli ürün elde edildi. E.n: 270 o C o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu : (DMS-d 6 +D 2 ) δ ppm : 3.54(s,4, pip. metilenleri), 3.73 ve 4.35 (d, 4, pip. metilenleri), 7.94(yaygın s, 2, aromatik protonlar), 8.1(s,1,C). Kütle Spektrumu : m/e 327(100), 329(65), 331(12).

94 81 Şekil 3.7. Bileşik 6 nın Kütle Spektrumu Şekil 3.8. Bileşik 6 nın 1 -MR Spektrumu

95 Etil 4-(5,6-dikloro-1-benzimidazol-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat (7) 3 C 0,231 g. (1 mmol) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,158 g. ( 1 mmol ) etil-1-piperazinkarboksilat den hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde etanolden kristallendirildi. % verimle 0.13 g. beyaz renkli ürün elde edildi. E.n: 237 o C.-242 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 1.17(t,3,C 3 ), 3.48(yaygın s., 4, pip.metilenleri), 3.68(t,2, pip metilenleri), 4.04(q,2,C 2 C 3 ), 4.36(t,2, pip. metilenleri), 7.7(s,1, aromatik proton), 8.05(s,1,aromatik proton), 13.5(s,1,imidazole ). Kütle Spektrumu : m/e 371(100), 373(63), 375(13).

96 83 Şekil 3.9. Bileşik 7 nin Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 7 nin 1 -MR Spektrumu

97 ,6-Dikloro-2-[ ( 4-fenilpiperazin-1-il) karbonil]-1-benzimidazol (8) 0,115 g.5,6-diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,08 g. -fenilpiperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde kloroform : izopropanol : amonyak (10 :5: 0,1) solvan sistemi kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. % verimle g. sarı renkli ürün elde edildi. E.n. 264 o C-269 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : , 1 -MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 3.27(t, 4, pip.metilenleri), 3.86(t,2, pip metilenleri), 4.55(t, 2, pip. metilenleri), 6.82(t,1,aromatik proton), 7.01(d,2,aromatik proton), 7.24(t,2, aromatik proton), 7.75(s,1, aromatik proton), 8.11(s,1,aromatik proton). Kütle Spektrumu : m/e 375(100), 377(63), 379(13).

98 85 Şekil Bileşik 8 in Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 8 in 1 -MR Spektrumu

99 ,6-Dikloro-2-{ [ 4-(2-metoksifenil)piperazin -1-il] karbonil}-1benzimidazol (9) C 3 0,231 g. ( 1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,192 g. ( 1 mmol ) 1-(2-metoksifenil)-piperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde n-hexan : etilasetat (1:1) solvan sistemi kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. % verimle g. sarı renkli ürün elde edildi. E.n: 243 o C o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 3.04(t,4,pip.metilenleri), 3.78(s,3,C 3 ), 3.83(t,2,pip metilenleri), 4.49(t,2,pip.metilenleri), (m,4,aromatik proton), 7.73(s,1, aromatik proton), 8.05(s,1,aromatik proton), 13.45(s,1,imidazole ). Kütle Spektrumu : m/e 405(100), 407(63), 409(13).

100 87 Şekil Bileşik 9 un Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 9 un 1 -MR Spektrumu

101 ,6-Dikloro-2- { [ 4-(4-florofenil)piperazin- 1-il] karbonil}-1benzimidazol (10) F 0,231 g. (1 mmol) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,18 g. (1 mmol) 1-(4-florofenil)-piperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde kloroform : izopropanol : amonyak (10 : 5: 0,1) solvan sistemi kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırıldı. % 12.2 verimle g. sarı renkli ürün elde edildi. E.n. : 265 o C-270 o C. Elementel Analiz = C F 4 C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 3.18(t,4,pip.metilenleri), 3.83(t,2,pip metilenleri), 4.52(t,2, pip.metilenleri), (m,4,aromatik proton), 7.73(s,1, aromatik proton), 8.08(s,1, aromatik proton), 13.47(s,1,imidazole ). Kütle Spektrumu : m/e 393(100), 395(61), 397(11).

102 89 Şekil Bileşik 10 nun Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 10 nun 1 -MR Spektrumu

103 ,6-Dikloro-2-{ [ 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]karbonil}-1benzimidazol (11) 2 0,231 g. ( 1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol - 2- karboksilik asit ve 0,207 g. ( 1 mmol ) 1-(4-nitrofenil)-piperazin den hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. % 29.1 verimle 0.1 g. sarı renkli ürün elde edildi. E.n. : 253 o C-258 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 3.66(t,4, pip.metilenleri), 3.87(2, pip metilenleri), 4.60(t,2, pip.metilenleri), 7.04(d,2,aromatik proton), 7.75(s,1, aromatik proton), 8.09(m,3, aromatik proton), 13.47(s,1,imidazole ). Kütle Spektrumu : m/e 420(100), 422(62), 424(10).

104 91 Şekil Bileşik 11 in Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 11 in 1 -MR Spektrumu

105 Etil 4-{ [ ( 5,6-Dikloro-1-benzimidazol-2-il)karbonil ]amino}piperidin 1-karboksilat (12) C 3 0,231 g. ( 1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve 0,172 g. ( 1 mmol ) etil-4-amino-1-piperidin karboksilat tan hareketle metod A ya göre sentezlendi. ammadde etilasetattan kristallendirilerek saflaştırıldı. % verimle 0.18 g. krem renkli ürün elde edildi. E.n. : 270 o C-275 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 + CF 3 C) δ ppm : 1.15(t,3,C 3 ), 1.54 ve 1.76(m,4, pipe. protonları), 2.85(2, pipe.metilenleri), 4.00(m, 5, pipe. metilenleri + C 2 C 3 ), 7.82(s,2, aromatik proton), 8.9(d,1,). Kütle Spektrumu : m/e 385(100), 387(59), 389(13).

106 93 Şekil Bileşik 12 nin Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 12 nin 1 -MR Spektrumu

107 ,6-Dikloro--morfolino -1-benzimidazol-2-karboksamid (13) 0,231 g. ( 1 mmol ) 5,6-Diklorobenzimidazol-2-karboksilik asit ve g. ( 1 mmol ) 4-aminomorfolin den hareketle metod A ya göre sentez edilmiştir. ammadde etilasetattan kristallendirilerek saflaştırıldı. % verimle 0.1 g. krem renkli ürün elde edildi. E.n. : 252 o C- 257 o C. Elementel Analiz = C C esaplanan : Analiz : MR Spektrumu (DMS-d 6 ) δ ppm : 2.86(4, morfolin protonları), 3.63 (4,morfolin protonları), 7.83(s,2, aromatik proton), 10.19(s,1,), 13.59(s, 1,imidazole ). Kütle Spektrumu : m/e 315(100), 317(59), 319(13).

108 95 Şekil Bileşik 13 ün Kütle Spektrumu Şekil Bileşik 13 ün 1 -MR Spektrumu

Dilek ATABEY FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI DOKTORA TEZİ DANIŞMAN. Prof. Dr. Seçkin ÖZDEN ANKARA

Dilek ATABEY FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI DOKTORA TEZİ DANIŞMAN. Prof. Dr. Seçkin ÖZDEN ANKARA TÜRKİYE CUMURİYETİ AKARA ÜİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ESTİTÜSÜ BAZI YEİ 2-ARİLAMİ-1-BEZİMİDAZL TÜREVLERİİ SETEZ, YAPI-AYDILATMALARI VE Staphylococcus aureus ve METİSİLİ-REZİSTAS Staphylococcus aureus (MRSA)

Detaylı

DİRENÇLİ BAKTERİ ENFEKSİYONLARINA KARŞI KULLANILAN ANTİBİYOTİKLER

DİRENÇLİ BAKTERİ ENFEKSİYONLARINA KARŞI KULLANILAN ANTİBİYOTİKLER DİRENÇLİ BAKTERİ ENFEKSİYONLARINA KARŞI KULLANILAN ANTİBİYOTİKLER 1. Vankomisin Vankomisin, Nocardia Orientalis in (eskiden Streptomyces orientalis olarak bilinen) belli suşlarından elde edilen amfoterik

Detaylı

Biyofilmler; mikroorganizmaların, biyotik veya abiyotik yüzeylere adhezyonu sonrasında oluşturdukları glikokaliks olarak da adlandırılan

Biyofilmler; mikroorganizmaların, biyotik veya abiyotik yüzeylere adhezyonu sonrasında oluşturdukları glikokaliks olarak da adlandırılan Biyofilmler; mikroorganizmaların, biyotik veya abiyotik yüzeylere adhezyonu sonrasında oluşturdukları glikokaliks olarak da adlandırılan ekstraselluler matriks içinde, birbirlerine yapışarak meydana getirdikleri

Detaylı

BAZI YENİ SÜBSTİTÜEBENZAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATILMASI VE MİKROBİYOLOJİK AKTİVİTE ÇALIŞMALARI

BAZI YENİ SÜBSTİTÜEBENZAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATILMASI VE MİKROBİYOLOJİK AKTİVİTE ÇALIŞMALARI TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BAZI YENİ SÜBSTİTÜEBENZAZL TÜREVLERİNİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATILMASI VE MİKRBİYLJİK AKTİVİTE ÇALIŞMALARI Burcu Eylem ÇİFÇİĞLU GÖZTEPE

Detaylı

15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ

15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ 15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ İyonlaştırıcı radyasyonların biyomoleküllere örneğin nükleik asitler ve proteinlere olan etkisi hakkında yeterli bilgi yoktur. Ancak, nükleik asitlerden

Detaylı

Kateter İnfeksiyonlarında Mikrobiyoloji Doç. Dr. Deniz Akduman Karaelmas Üniversitesi it i Tıp Fakültesi İnfeksiyon hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D Kateter infeksiyonlarında etkenler; kateter

Detaylı

Olgularla Klinik Bakteriyoloji: Antibiyotik Duyarlılık Testleri Yorumları. Dilara Öğünç Gülçin Bayramoğlu Onur Karatuna

Olgularla Klinik Bakteriyoloji: Antibiyotik Duyarlılık Testleri Yorumları. Dilara Öğünç Gülçin Bayramoğlu Onur Karatuna Olgularla Klinik Bakteriyoloji: Antibiyotik Duyarlılık Testleri Yorumları Dilara Öğünç Gülçin Bayramoğlu Onur Karatuna Olgularla Klinik Bakteriyoloji: Antibiyotik Duyarlılık Testleri Yorumları Dr Dilara

Detaylı

KOLONİZASYON. DR. EMİNE ALP Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.

KOLONİZASYON. DR. EMİNE ALP Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. KOLONİZASYON DR. EMİNE ALP Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. KOLONİZASYON Mikroorganizmanın bir vücut bölgesinde, herhangi bir klinik oluşturmadan

Detaylı

FARELERDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PNÖMONi MODELiNDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PHIKZ FAJININ TEDAVi ETKiSiNiN ARAŞTIRILMASI. Dr.

FARELERDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PNÖMONi MODELiNDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PHIKZ FAJININ TEDAVi ETKiSiNiN ARAŞTIRILMASI. Dr. FARELERDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PNÖMONi MODELiNDE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PHIKZ FAJININ TEDAVi ETKiSiNiN ARAŞTIRILMASI Dr. Kübra CAN Prof. Dr. Osman Şadi YENEN Doç. Dr. Uğur AKSU AMAÇ Son yıllarda çoklu

Detaylı

Çocuk ve Yetişkin Üriner Escherichia coli İzolatlarında Plazmidik Kinolon Direnç Genlerinin Araştırılması

Çocuk ve Yetişkin Üriner Escherichia coli İzolatlarında Plazmidik Kinolon Direnç Genlerinin Araştırılması Çocuk ve Yetişkin Üriner Escherichia coli İzolatlarında Plazmidik Kinolon Direnç Genlerinin Araştırılması Melisa Akgöz 1, İrem Akman 1, Asuman Begüm Ateş 1, Cem Çelik 1, Betül Keskin 1, Büşra Betül Özmen

Detaylı

Bileşiğin basit formülünün bulunması (moleküldeki C, H, O, X atomlarının oranından, veya molekül ağırlığından)

Bileşiğin basit formülünün bulunması (moleküldeki C, H, O, X atomlarının oranından, veya molekül ağırlığından) 1 SPEKTROSKOPİ PROBLEMLERİ Ref. e_makaleleri, Enstrümantal Analiz, Kütle Spektrometre Uygulamaları Molekül yapısı bilinmeyen bir organik molekülün yapısal formülünün tayin edilmesi istendiğinde, başlangıç

Detaylı

İçme Sularının Dezenfeksiyonunda Çinko Oksit Nanomateryalinin Kullanımı

İçme Sularının Dezenfeksiyonunda Çinko Oksit Nanomateryalinin Kullanımı İçme Sularının Dezenfeksiyonunda Çinko Oksit Nanomateryalinin Kullanımı F. Elçin Erkurt, Behzat Balcı, E. Su Turan Çukurova Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü Giriş Su, tüm canlılar için en önemli

Detaylı

YÜZÜNCÜ YIL ÜNİVERSİTESİ FEN FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ. Çeşitli Pirimidin Türevlerinin Sentezi. Doç.Dr. Esvet AKBAŞ

YÜZÜNCÜ YIL ÜNİVERSİTESİ FEN FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ. Çeşitli Pirimidin Türevlerinin Sentezi. Doç.Dr. Esvet AKBAŞ YÜZÜCÜ YIL ÜİVERSİTESİ FE FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ Çeşitli Pirimidin Türevlerinin Sentezi Doç.Dr. Esvet AKBAŞ SUUM İÇERİĞİ: Pirimidin ve Pirimidin Türevleri Genel Özellikleri Kullanım Alanları Reaksiyonları

Detaylı

Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması

Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması Melis Demirci, Özlem Tünger, Kenan Değerli, Şebnem Şenol, Çiğdem Banu

Detaylı

Oya Coşkun, İlke Çelikkale, Yasemin Çakır, Bilgecan Özdemir, Kübra Köken, İdil Bahar Abdüllazizoğlu

Oya Coşkun, İlke Çelikkale, Yasemin Çakır, Bilgecan Özdemir, Kübra Köken, İdil Bahar Abdüllazizoğlu 1 Ocak 30 Mart 2012 Tarihleri Arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Yoğun Bakım Ünitelerinde İzole Edilen Bakteriler Ve Antibiyotik Duyarlılıkları Oya Coşkun, İlke Çelikkale, Yasemin Çakır,

Detaylı

Gebelikte vulvavagina kandidozu:

Gebelikte vulvavagina kandidozu: Gebelikte vulvavagina kandidozu: Borik asit ile 13 farklı antifungal ilacın CLSI M27-A3 protokolüne göre duyarlılık sonuçları ve dört virulans faktörünün incelenmesi Ayşe Kalkancı 1, Ahmet Barış Güzel

Detaylı

Enfeksiyon odaklarından izole edilen Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerde antimikrobiyal duyarlılık sonuçları

Enfeksiyon odaklarından izole edilen Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerde antimikrobiyal duyarlılık sonuçları Enfeksiyon odaklarından izole edilen Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerde antimikrobiyal duyarlılık sonuçları Doç. Dr. Gönül Şengöz 13 Haziran 2015 KAYIP DİLLERİN FISILDADIKLARI SERGİSİ-İSTANBUL Antimikrobiyal

Detaylı

AROMATİK BİLEŞİKLER

AROMATİK BİLEŞİKLER AROMATİK BİLEŞİKLER AROMATİK HİDROKARBONLAR BENZEN: (C 6 H 6 ) Aromatik moleküllerin temel üyesi benzendir. August Kekule (Ogüst Kekule) benzen için altıgen formülü önermiştir. Bileşik sınıfına sistematik

Detaylı

Febril Nötropenik Hastada Antimikrobiyal Direnç Sorunu : Kliniğe Yansımalar

Febril Nötropenik Hastada Antimikrobiyal Direnç Sorunu : Kliniğe Yansımalar Febril Nötropenik Hastada Antimikrobiyal Direnç Sorunu : Kliniğe Yansımalar Prof.Dr.Halit Özsüt İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Detaylı

1.1. BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ

1.1. BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ 1.1. BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ Yirminci yüzyılın ikinci yarısından itibaren araştırmacılar, yeni ilaç etken maddesi bileşiklere ulaşabilmek amacıyla kimyasal

Detaylı

ANTİFUNGAL DİRENÇ ve ANTİFUNGAL DUYARLILIK TESTLERİ

ANTİFUNGAL DİRENÇ ve ANTİFUNGAL DUYARLILIK TESTLERİ ANTİFUNGAL DİRENÇ ve ANTİFUNGAL DUYARLILIK TESTLERİ STANDART DUYARLILIK YÖNTEMLERİ ve ANTİFUNGAL DUYARLILIK TESTLERİNDE NEYİ, NASIL ve NE ZAMAN UYGULAMALIYIZ? Mine Doluca Dereli Dokuz Eylül Üniversitesi

Detaylı

Metschnikowia pulcherrima Türü Mayaların İzolasyonu ve Pulcherrimin in Antimikrobiyal Aktivitelerinin Araştırılması. Prof. Dr.

Metschnikowia pulcherrima Türü Mayaların İzolasyonu ve Pulcherrimin in Antimikrobiyal Aktivitelerinin Araştırılması. Prof. Dr. Metschnikowia pulcherrima Türü Mayaların İzolasyonu ve Pulcherrimin in Antimikrobiyal Aktivitelerinin Araştırılması Prof. Dr. Sezai Türkel Uludağ Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü,

Detaylı

Yüksek Lisans Tezleri

Yüksek Lisans Tezleri MARMARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI YÖNETİLEN YÜKSEK LİSANS VE DOKTORA TEZLERİ Prof.Dr.Sevim ROLLAS Yüksek Lisans Tezleri 1. Yasemin Özger, "Azo bileşiklerinin hidrazinle

Detaylı

Antimikrobiyal Direnç Sorunu

Antimikrobiyal Direnç Sorunu Antimikrobiyal Direnç Sorunu Dr.Hüsniye ŞİMŞEK Mikrobiyoloji Referans Laboratuvarları Daire Başkanlığı Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Birimi VI. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu 4-5 kasım

Detaylı

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu etkeni çoklu dirençli patojenlerin bakteriyofaj duyarlılıklarının araştırılması

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu etkeni çoklu dirençli patojenlerin bakteriyofaj duyarlılıklarının araştırılması Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu etkeni çoklu dirençli patojenlerin bakteriyofaj duyarlılıklarının araştırılması Aycan Gundogdu, Ph.D. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim

Detaylı

ORGANİK KİMYA. Prof.Dr. Özlen Güzel Akdemir. Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

ORGANİK KİMYA. Prof.Dr. Özlen Güzel Akdemir. Farmasötik Kimya Anabilim Dalı ORGANİK KİMYA Prof.Dr. Özlen Güzel Akdemir Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Ders sunumlarına erişim için : http://aves.istanbul.edu.tr/oguzel/dokumanlar 2018-2019 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI ORGANİK KİMYA DERS PLANI

Detaylı

KISITLI ANTİBİYOTİK BİLDİRİMİ

KISITLI ANTİBİYOTİK BİLDİRİMİ KISITLI ANTİBİYOTİK BİLDİRİMİ YAYIN TARİHİ 01/07/2011 REVİZYON TAR.-NO 00 BÖLÜM NO 04 STANDART NO 11 DEĞERLENDİRME ÖLÇÜTÜ 00 Kısıtlı Bildirim : Duyarlılık test sonuçları klinikteki geniş spektrumlu antimikrobik

Detaylı

POLİMER KİMYASI -2. Prof. Dr. Saadet K. Pabuccuoğlu

POLİMER KİMYASI -2. Prof. Dr. Saadet K. Pabuccuoğlu POLİMER KİMYASI -2 Prof. Dr. Saadet K. Pabuccuoğlu Polimerize Olabilirlik Nedir? Bir monomerin polimerize olabilirliği termodinamik ve kinetik düşüncelere bağlıdır. Termodinamikçe uygun olan her monomer,

Detaylı

Dr. Birgül Kaçmaz Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Dr. Birgül Kaçmaz Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Dr. Birgül Kaçmaz Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD İnhaler uygulama İntraventriküler/intratekal uygulama Antibiyotik kilit tedavisi Antibiyotik içerikli

Detaylı

Biochemistry Chapter 4: Biomolecules. Hikmet Geçkil, Professor Department of Molecular Biology and Genetics Inonu University

Biochemistry Chapter 4: Biomolecules. Hikmet Geçkil, Professor Department of Molecular Biology and Genetics Inonu University Biochemistry Chapter 4: Biomolecules, Professor Department of Molecular Biology and Genetics Inonu University Biochemistry/Hikmet Geckil Chapter 4: Biomolecules 2 BİYOMOLEKÜLLER Bilim adamları hücreyi

Detaylı

KARANFİL YAĞININ ANTİ-BAKTERİYEL VE SERBEST RADİKAL TUTUCU ANTİ- OKSİDAN ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ

KARANFİL YAĞININ ANTİ-BAKTERİYEL VE SERBEST RADİKAL TUTUCU ANTİ- OKSİDAN ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ KARANFİL YAĞININ ANTİ-BAKTERİYEL VE SERBEST RADİKAL TUTUCU ANTİ- OKSİDAN ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ Proje Ekibi GRUP MİKROP Muhammet ZOPUN Sercan FİDAN Ali SAKARYA PROJE AMACI Karanfil Yağının; Gram (+)

Detaylı

KİMYA-IV. Yrd. Doç. Dr. Yakup Güneş

KİMYA-IV. Yrd. Doç. Dr. Yakup Güneş KİMYA-IV Yrd. Doç. Dr. Yakup Güneş Organik Kimyaya Giriş Kimyasal bileşikler, eski zamanlarda, elde edildikleri kaynaklara bağlı olarak Anorganik ve Organik olmak üzere, iki sınıf altında toplanmışlardır.

Detaylı

AMAÇ. o Sefoperazon-sulbaktam (SCP), o Ampisilin-sulbaktam (SAM), o Polimiksin-B (PB) o Rifampin (RİF)

AMAÇ. o Sefoperazon-sulbaktam (SCP), o Ampisilin-sulbaktam (SAM), o Polimiksin-B (PB) o Rifampin (RİF) HASTANE İNFEKSİYONU ETKENİ OLARAK BELİRLENMİŞ, ÇOKLU ANTİBİYOT YOTİK DİRENCİ GÖSTEREN ACİNETOBACTER BAUMANNİİ KLİNİK İZOLATLARININ İMİPENEM İ VE MEROPENEMİN, DİĞER ANTİMİKROBİYALLERLE OLAN KOMBİNASYONLARINA

Detaylı

Enzimlerinin Saptanmasında

Enzimlerinin Saptanmasında Gram Negatif Bakterilerde Karbapenemaz Enzimlerinin Saptanmasında OXA-48 K-Se T, Blue-Carba Test ve PCR Testlerinin Etkinliğinin Karşılaştırılması Ayham Abulaila, Fatma Erdem, Zerrin Aktaş, Oral Öncül

Detaylı

ANTİFUNGAL DİRENÇ MEKANİZMALARI ve DUYARLILIK TESTLERİ. Nilgün ÇERİKÇİOĞLU 2014 MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD

ANTİFUNGAL DİRENÇ MEKANİZMALARI ve DUYARLILIK TESTLERİ. Nilgün ÇERİKÇİOĞLU 2014 MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD ANTİFUNGAL DİRENÇ MEKANİZMALARI ve DUYARLILIK TESTLERİ Nilgün ÇERİKÇİOĞLU 2014 MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD İn Vitro Duyarlılık Test Sonuçları Duyarlı (MİK) Doza bağımlı duyarlı

Detaylı

LUCILIA SERİCATA LARVALARI VE SALGILARININ YARALARDAKİ BAKTERİLERE ETKİSİNİN İN-VİVO VE İN-VİTRO OLARAK ARAŞTIRILMASI

LUCILIA SERİCATA LARVALARI VE SALGILARININ YARALARDAKİ BAKTERİLERE ETKİSİNİN İN-VİVO VE İN-VİTRO OLARAK ARAŞTIRILMASI LUCILIA SERİCATA LARVALARI VE SALGILARININ YARALARDAKİ BAKTERİLERE ETKİSİNİN İN-VİVO VE İN-VİTRO OLARAK ARAŞTIRILMASI Erdal POLAT a, Hüseyin ÇAKAN b, Dilek BOLABAN a, Turgut İPEK c a İstanbul Üniversitesi

Detaylı

DOMUZ GRİBİYLE MÜCADELE. Halk Sağlığı Projesi

DOMUZ GRİBİYLE MÜCADELE. Halk Sağlığı Projesi DOMUZ GRİBİYLE MÜCADELE Halk Sağlığı Projesi Neden Salgınlarla Mücadele Etmeliyiz Kentler nüfus yoğunluğu nedeniyle bulaşıcı hastalık ve salgınlar için uygun ortamlar olması. (Kişiden kişiye, su-gıda,vektör,yüzey,hava

Detaylı

İLAÇ METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON)

İLAÇ METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON) İLAÇ METABLİZMASI (BİYTRASFRMASY) Prof. Dr. Gülgün Ayhan-Kılcıgil İlaçların, organizmada çeşitli enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliklere uğramasına metabolizma veya biyotransformasyon, biyotransformasyon

Detaylı

T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ ( )

T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ ( ) T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ (1984-) Ankara-Ocak 2018 FARMASÖTİK KİMYA DOKTORA PROGRAMI FKİ-D1 ÜMİT UÇUCU METİL - 2 - BENZİMİDAZOLİLKARBAMAT

Detaylı

Hazırlayanlar: Doç. Dr. Yasemin ZER Mikrobiyoloji AD Öğrt. Üyesi

Hazırlayanlar: Doç. Dr. Yasemin ZER Mikrobiyoloji AD Öğrt. Üyesi ANTIBIYOTIK DUYARLILIK Yürürlük i: 10.02.2014 TEST SONUÇLARININ Revizyon i: - KISITLI BILDIRIMINE YÖNELIK KURALLAR Sayfa: 1/5 Revizyon Açıklaması Madde No Yeni yayınlandı KAPSAM: Teşhis ve Tedavi Birimleri

Detaylı

FEBRİL NÖTROPENİ TANI VE TEDAVİ

FEBRİL NÖTROPENİ TANI VE TEDAVİ FEBRİL NÖTROPENİ TANI VE TEDAVİ Dr. Kaya Süer Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Tanımlar / Ateş Oral / Aksiller tek seferde 38.3 C veya üstü Bir

Detaylı

Propiverin HCL Etki Mekanizması. Bedreddin Seçkin

Propiverin HCL Etki Mekanizması. Bedreddin Seçkin Propiverin HCL Etki Mekanizması Bedreddin Seçkin 24.10.2015 Propiverin Çift Yönlü Etki Mekanizmasına Sahiptir Propiverin nervus pelvicus un eferent nörotransmisyonunu baskılayarak antikolinerjik etki gösterir.

Detaylı

26/02. azota yapılan tek veya çift bir bağ ile [2] 26/06. azot içeren bir heterosiklik halka tarafından [2] 26/08.. N - Vinil - pirolidin [2]

26/02. azota yapılan tek veya çift bir bağ ile [2] 26/06. azot içeren bir heterosiklik halka tarafından [2] 26/08.. N - Vinil - pirolidin [2] Uluslararası Patent Sınıflandırması C Sınıfı4 24/00 En az birinin, oksijen içeren heterosiklik halka tarafından bitirildiği ve herbirinin sadece bir adet karbon - karbon çift bağına sahip olduğu, bir ya

Detaylı

Antifungal ilaçlar. Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr. Son güncelleme: 13.04.2011 1/33 2/33

Antifungal ilaçlar. Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr. Son güncelleme: 13.04.2011 1/33 2/33 Antifungal ilaçlar Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr Son güncelleme: 13.04.2011 1/33 2/33 1 Mikozlar (Fungal Enfeksiyonlar) Yüzeysel: Dermatomikozlar (dermatofitler tarafından oluşturulan,

Detaylı

Sağlık Kuruluşlarında Dezenfektanlarda Direnç Gelişimi

Sağlık Kuruluşlarında Dezenfektanlarda Direnç Gelişimi Türkiye Halk Sağlığı Halk Genel Genel Sağlığı Müdürlüğü Kurumu Sağlık Kuruluşlarında Dezenfektanlarda Direnç Gelişimi Doç. Dr. Serap SÜZÜK YILDIZ Mikrobiyoloji Referans Laboratuvarı ve Biyolojik Ürünler

Detaylı

Ödevleri teslim ederken bu soru sayfası da verilmek zorundadır.

Ödevleri teslim ederken bu soru sayfası da verilmek zorundadır. 12. BÖLÜM: ARENLERİN REAKSİYONLARI: ELEKTROFİLİK AROMATİK YER DEĞİŞTİRME TEPKİMELERİ (ÖDEV TESLİM TARİHİ 13/03/2017) 1) Aşağıda verilen tepkimelerin ana organik ürününü yazınız. 2) aşağıda verilen bileşiği

Detaylı

Acil Serviste Akılcı Antibiyotik Kullanımının Temel İlkeleri Dr. A. Çağrı Büke

Acil Serviste Akılcı Antibiyotik Kullanımının Temel İlkeleri Dr. A. Çağrı Büke Acil Serviste Akılcı Antibiyotik Kullanımının Temel İlkeleri Dr. A. Çağrı Büke Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji 12/o4/2014 Akılcı antibiyotik kullanımı Antibiyotiklere

Detaylı

Molekül formülü bilinen bir bileşiğin yapısal formülünün bulunmasında:

Molekül formülü bilinen bir bileşiğin yapısal formülünün bulunmasında: 1 1 H NMR İLE KALİTATİF ANALİZ-2 IR ve 1 H NMR ile Yapı Tayini Ref. e_makaleleri, Enstrümantal Analiz, 1 H NMR ile Yapı Tayini Molekül formülü bilinen bir bileşiğin yapısal formülünün bulunmasında: 1.

Detaylı

Direnç hızla artıyor!!!!

Direnç hızla artıyor!!!! Direnç hızla artıyor!!!! http://www.cdc.gov/drugresistance/about.html Yoğun Bakım Üniteleri (YBÜ) Fizyolojik bakımdan stabil olmayan hastaların yaşam fonksiyonlarının düzeltilmesi Altta yatan hastalığın

Detaylı

BAZI YENİ BENZOKSAZOL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATILMASI, ANTİMİKROBİYAL ETKİSİ VE MOLEKÜLER MODELLEME ÇALIŞMALARI

BAZI YENİ BENZOKSAZOL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ, YAPI AYDINLATILMASI, ANTİMİKROBİYAL ETKİSİ VE MOLEKÜLER MODELLEME ÇALIŞMALARI TÜRKİYE CUMHURİYETİ AKARA ÜİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ESTİTÜSÜ BAZI YEİ BEZKSAZL BİLEŞİKLERİİ SETEZİ, YAPI AYDILATILMASI, ATİMİKRBİYAL ETKİSİ VE MLEKÜLER MDELLEME ÇALIŞMALARI Sabiha ALPER HAYTA FARMASÖTİK

Detaylı

BOR BİLEŞENLERİ KULLANARAK ANTİMİKROBİYAL HİJYENİK YÜZEYLER VE ÜRÜNLER ELDE EDİLMESİ

BOR BİLEŞENLERİ KULLANARAK ANTİMİKROBİYAL HİJYENİK YÜZEYLER VE ÜRÜNLER ELDE EDİLMESİ BOR BİLEŞENLERİ KULLANARAK ANTİMİKROBİYAL HİJYENİK YÜZEYLER VE ÜRÜNLER ELDE EDİLMESİ ZEYNEP İYİGÜNDOĞDU 1 *, OKAN DEMİR 2, FİKRETTİN ŞAHİN 2 1 ADANA BİLİM VE TEKNOLOJİ ÜNİVERSİTESİ 2 YEDİTEPE ÜNİVERSİTESİ

Detaylı

ÖĞRETİM YILI 2. DÖNEM 12. SINIF / KİMYA DERSİ / 1. YAZILI

ÖĞRETİM YILI 2. DÖNEM 12. SINIF / KİMYA DERSİ / 1. YAZILI / / Adı Soyadı : Numara : ÖĞRETİM YILI 2. DÖNEM 12. SINIF / KİMYA DERSİ / 1. YAZILI Soru Puan BAŞARILAR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 TOPLAM 100 1. Açık formülü olan bileşiğin genel

Detaylı

GRAM POZİTİF BAKTERİ ANTİBİYOGRAMLARI

GRAM POZİTİF BAKTERİ ANTİBİYOGRAMLARI GRAM POZİTİF BAKTERİ ANTİBİYOGRAMLARI Dr. Özlem KURT AZAP 26 Kasım 2008 Genel Kurallar Tek koloniden yapılan pasaj seçici olmayan besiyerinde (kanlı agar...) bir gece inkübe edilir Benzer morfolojideki

Detaylı

ANTİBAKTERİYEL DİRENÇ SÜRVEYANSI CEASAR VE UAMDS PROJELERİ

ANTİBAKTERİYEL DİRENÇ SÜRVEYANSI CEASAR VE UAMDS PROJELERİ ANTİBAKTERİYEL DİRENÇ SÜRVEYANSI CEASAR VE UAMDS PROJELERİ Dr.Hüsniye Şimşek Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Mikrobiyoloji Referans Laboratuvarları Daire Başkanlığı Kasım- 2013 Ülkemizde AMD sürveyansı konusunda

Detaylı

EBRU TEKİN BALIKESİR ÜNİVERSİTESİ FEN EDEBİYAT FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ(İ.Ö)

EBRU TEKİN BALIKESİR ÜNİVERSİTESİ FEN EDEBİYAT FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ(İ.Ö) EBRU TEKİN BALIKESİR ÜNİVERSİTESİ FEN EDEBİYAT FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ(İ.Ö) 200620105028 KONU BAŞLIKLARI 1)AMİNLERİN ADLANDIRILMASI 2)GABRİEL SENTEZİ AMİNLERİN ADLANDIRILMASI Aminler amonyaktaki bir, iki

Detaylı

GIDALARDAKİ M.O LARIN KONTROLÜNDE 4 TEMEL İLKE UYGULANIR

GIDALARDAKİ M.O LARIN KONTROLÜNDE 4 TEMEL İLKE UYGULANIR GIDALARDAKİ M.O LARIN KONTROLÜNDE 4 TEMEL İLKE UYGULANIR 1. Kontaminasyonun önlenmesi 2. Mikroorganizmaların uzaklaştırılması a) Yıkama b) Kesme ve ayıklama c) Santrifüje etme d) Filtrasyon 3. Mikrobiyal

Detaylı

KİMYA-IV. Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu)

KİMYA-IV. Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu) KİMYA-IV Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu) Aromatiklik Kavramı Aromatik sözcüğü kokulu anlamına gelir. Kimyanın ilk gelişme evresinde, bilinen hidrokarbonların çoğu kokulu olduğu için, bu bileşikler

Detaylı

Merve ŞAHİNTÜRK Prof. Dr. Zübeyde ÖNER Süleyman Demirel Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Gıda Mühendisliği Bölümü

Merve ŞAHİNTÜRK Prof. Dr. Zübeyde ÖNER Süleyman Demirel Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Gıda Mühendisliği Bölümü Merve ŞAHİNTÜRK Prof. Dr. Zübeyde ÖNER Süleyman Demirel Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Gıda Mühendisliği Bölümü Kimyasal bileşiminin anne sütüne benzerlik göstermesi Temel besin ögeleri açısından zengin

Detaylı

Dr.Müge Ayhan Doç.Dr.Osman Memikoğlu

Dr.Müge Ayhan Doç.Dr.Osman Memikoğlu Dr.Müge Ayhan Doç.Dr.Osman Memikoğlu Bakterilerde antimikrobiyal direncinin artması sonucu,yeni antibiyotik üretiminin azlığı nedeni ile tedavi seçenekleri kısıtlanmıştır. Bu durum eski antibiyotiklere

Detaylı

Antimikrobiyal tedavide yeni yaklaşım: Doripenem. İn vitro Veriler. Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul

Antimikrobiyal tedavide yeni yaklaşım: Doripenem. İn vitro Veriler. Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Antimikrobiyal tedavide yeni yaklaşım: Doripenem İn vitro Veriler Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Karbapenemler GRUP 1 Ertapenem GRUP 2 Imipenem Meropenem Biapenem Panipenem

Detaylı

Sorunlu Mikroorganizmalar, Sorunlu Antibiyotikler ve E Test. Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi, İstanbul

Sorunlu Mikroorganizmalar, Sorunlu Antibiyotikler ve E Test. Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi, İstanbul Sorunlu Mikroorganizmalar, Sorunlu Antibiyotikler ve E Test Prof.Dr.Güner Söyletir Marmara Üniversitesi, İstanbul Sorunlu Mikroorganizmalar Nonfermentatif bakteriler Acinetobacter sp. Stenotrophomonas

Detaylı

LYS ANAHTAR SORULAR #4. Nükleik Asitler ve Protein Sentezi

LYS ANAHTAR SORULAR #4. Nükleik Asitler ve Protein Sentezi LYS ANAHTAR SORULAR #4 Nükleik Asitler ve Protein Sentezi 1) İncelenen bir nükleotidin DNA ya mı yoksa RNA ya mı ait olduğu; I. Bağ çeşidi II. Pürin bazı çeşidi III. Pirimidin bazı çeşidi IV. Şeker çeşidi

Detaylı

ECF202 FARMASÖTİK BOTANİK. Dersin Amacı:

ECF202 FARMASÖTİK BOTANİK. Dersin Amacı: ECF202 FARMASÖTİK BOTANİK Bu ders kapsamında, ilaç etken maddesi taşıyan tıbbi bitkiler ve bunların çeşitli organlarından elde edilen droglar, kapsadıkları etken maddelerle, kullanıldığı yerler hakkında

Detaylı

ANTİSEPTİKLERİN KULLANIM YERLERİ

ANTİSEPTİKLERİN KULLANIM YERLERİ ANTİSEPTİKLER 1 Kavramlar: Antiseptik: Canlılar üzerinde (cilde ve dışarı açılan boşlukların mukozasına) dıştan uygulanmak suretiyle kullanılan antimikrobik ilaçlardır. Dezenfektan: Cansız cisimler (cerrahi

Detaylı

İÇME SULARININ DEZENFEKSİYONUNDA NANOMATEYALLERİN KULLANIMI

İÇME SULARININ DEZENFEKSİYONUNDA NANOMATEYALLERİN KULLANIMI İÇME SULARININ DEZENFEKSİYONUNDA NANOMATEYALLERİN KULLANIMI Behzat Balcı, F. Elçin Erkurt, E. Su Turan Çukurova Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Çevre Mühendisliği Bölümü Giriş İçme sularında dezenfeksiyon,

Detaylı

AMİNLER SEKONDER AMİN

AMİNLER SEKONDER AMİN AMİNLER (ALKİLLENMİŞ AMONYAK) AMİNLER (RNH 2 )PRİMER AMİN TERSİYER AMİN(R 3 N) SEKONDER AMİN R 2 NH Aminler Alkillenmiş Amonyak olarak tanımlanır. Azot Atomuna bağlı 2 tane H atomu varsa(bir tane alkil

Detaylı

Cebemyxine Göz Damlası

Cebemyxine Göz Damlası KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI CEBEMYXINE göz damlası 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: 5 ml. damla; etkin madde olarak 17.000 IU neomisin sülfat, 50.000 IU polimiksin B sülfat

Detaylı

BİYOKİMYAYA GİRİŞ: ATOM, MOLEKÜL, ORGANİK BİLEŞİKLER

BİYOKİMYAYA GİRİŞ: ATOM, MOLEKÜL, ORGANİK BİLEŞİKLER BİYOKİMYAYA GİRİŞ: ATOM, MOLEKÜL, ORGANİK BİLEŞİKLER Biyokimyanın tanımı yaşamın temel kimyası ile ilgilenen bilim dalı (Bios, Yunancada yaşam demektir.) canlı sistemin yapısını ve fonksiyonlarını kimyasal

Detaylı

KARBON ve CANLILARDAKİ MOLEKÜL ÇEŞİTLİLİĞİ

KARBON ve CANLILARDAKİ MOLEKÜL ÇEŞİTLİLİĞİ KARBON ve CANLILARDAKİ MOLEKÜL ÇEŞİTLİLİĞİ Karbonun önemi Hücrenin % 70-95ʼ i sudan ibaret olup, geri kalan kısmın çoğu karbon içeren bileşiklerdir. Canlılığı oluşturan organik bileşiklerde karbon atomuna

Detaylı

ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA

ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA PROGRAM KOORDİNATÖRÜ Prof.Dr.Hakkı Erdoğan, herdogan@neu.edu.tr ECZACILIK FAKÜLTESİ YÜKSEK LİSANS DERSLERİ EFK 600 Uzmanlık Alanı Dersi Z 4 0 4 EFK 601 İlaç Nomenklatürü I S 3 0 3 EFK 602 İlaç Nomenklatürü

Detaylı

KAN DOLAŞIMI İNFEKSİYONLARI VE DAPTOMİSİN

KAN DOLAŞIMI İNFEKSİYONLARI VE DAPTOMİSİN KAN DOLAŞIMI İNFEKSİYONLARI VE DAPTOMİSİN Dr. Kaya Süer Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kan dolaşımı enfeksiyonlarının tanımı Primer (hemokültür

Detaylı

Mikrobiyal Gelişim. Jenerasyon süresi. Bakterilerde üreme eğrisi. Örneğin; (optimum koşullar altında) 10/5/2015

Mikrobiyal Gelişim. Jenerasyon süresi. Bakterilerde üreme eğrisi. Örneğin; (optimum koşullar altında) 10/5/2015 Mikrobiyal Gelişim Tek hücreli organizmalarda sayı artışı Bakterilerde en çok görülen üreme şekli ikiye bölünmedir (mikroorganizma sayısı) Çok hücreli organizmalarda kütle artışı Genelde funguslarda görülen

Detaylı

İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ. Prof. Dr. Esin AKI Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ. Prof. Dr. Esin AKI Farmasötik Kimya Anabilim Dalı İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2013 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı

Detaylı

KİMYA-IV. Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu)

KİMYA-IV. Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu) KİMYA-IV Aromatik Hidrokarbonlar (Arenler) (5. Konu) Aromatiklik Kavramı Aromatik sözcüğü kokulu anlamına gelir. Kimyanın ilk gelişme evresinde, bilinen hidrokarbonların çoğu kokulu olduğu için, bu bileşikler

Detaylı

7. BÖLÜM MİKROBİYAL GELİŞİM

7. BÖLÜM MİKROBİYAL GELİŞİM 7. BÖLÜM MİKROBİYAL GELİŞİM 1 Gelişim Tek hücreli organizmalarda sayı artışı Bakterilerde en çok görülen üreme şekli ikiye bölünmedir (mikroorganizma sayısı) Çok hücreli organizmalarda kütle artışı Genelde

Detaylı

BENZENİN NİTROLANMASINDA GRAFİTİN KATALİZÖR OLARAK ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

BENZENİN NİTROLANMASINDA GRAFİTİN KATALİZÖR OLARAK ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI BENZENİN NİTROLANMASINDA GRAFİTİN KATALİZÖR OLARAK ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI AMACIMIZ: Günümüz kimya endüstrisinde ideal katalizörler ekonomik olan, bol bulunan, geri kazanılan ve tepkime mekanizmasında

Detaylı

ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI Prof.Dr.Meral TUNÇBİLEK

ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI Prof.Dr.Meral TUNÇBİLEK ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI Prof.Dr.Meral TUNÇBİLEK Yeni İlaç Geliştirme Çalışmaları: Uzun Kompleks Yüksek maliyetli Son derece riskli bir süreçtir. Tek bir yeni

Detaylı

ALFA LİPOİK ASİT (ALA)

ALFA LİPOİK ASİT (ALA) ALFA LİPOİK ASİT (ALA) Bitki ve hayvan dokularında doğal olarak bulunan ditiyol türevi bir bileşiktir. Endojen olarak mitokondride oktanoik asitten sentezlenir. ALA mitokondrideki enerji üretiminden sorumlu

Detaylı

Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı. Prof. Dr. Esin AKI

Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı. Prof. Dr. Esin AKI -YALÇIN Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var. 20000 in üzerinde farmasötik ürün var. ABD de Yaşam süresinin uzaması 2010 Kadınlarda

Detaylı

Antiseptik, Dezenfektanlar ve Farklı Enfeksiyonlarda Kullanılan İlaçlar. Prof. Dr. İlkay YILDIZ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

Antiseptik, Dezenfektanlar ve Farklı Enfeksiyonlarda Kullanılan İlaçlar. Prof. Dr. İlkay YILDIZ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Antiseptik, Dezenfektanlar ve Farklı Enfeksiyonlarda Kullanılan İlaçlar Prof. Dr. İlkay YILDIZ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı I. Antiseptik ve Dezenfektanlar II. Farklı Enfeksiyonlarda Kullanılan İlaçlar

Detaylı

³DQ ³HQ (WDQ (WHQ 3URSDQ 3URSHQ % WDQ % WHQ

³DQ ³HQ (WDQ (WHQ 3URSDQ 3URSHQ % WDQ % WHQ En az ndan bir adet karbon-karbon çift ba içeren hidrokarbonlara denir. Bu bile iklerin di er bir ismi ise dir.alkenlerin genel formülleri Alkenlerde çift ba bir adet kuvvetli sigma ba ile sigma ba na

Detaylı

ANTİPERSPİRANTLAR, DEODORANTLAR ve ANTİMİKROBİYAL AJANLAR

ANTİPERSPİRANTLAR, DEODORANTLAR ve ANTİMİKROBİYAL AJANLAR ANTİPERSPİRANTLAR, DEODORANTLAR ve ANTİMİKROBİYAL AJANLAR Deodorantlar ve antiperspirantlar en fazla kullanılan kozmetik ürünlerindendir. Her gün milyonlarca kişi tarafında koltuk altına uygulanmaktadırlar.

Detaylı

AROMATİK BİLEŞİKLERİN NİTROLANMASI

AROMATİK BİLEŞİKLERİN NİTROLANMASI Elektrofilik Aromatik Sübstitüsyon Elektrofil parçacığa atak sonucunda arenyum iyonu oluşumu: AMATİK BİLEŞİKLEİN NİTLANMASI Uzm. Ecz. Dilan KNYA Proton kaybı ile sübstitüsyon ürününün elde edilmesi: Nitrolama

Detaylı

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BAZI 2-SÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ. Farmasötik Kimya Programı. Yüksek Lisans Tezi

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BAZI 2-SÜBSTİTÜE BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ. Farmasötik Kimya Programı. Yüksek Lisans Tezi T.C. EGE ÜİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ESTİTÜSÜ BAZI 2-SÜBSTİTÜE BEZİMİDAZOL TÜREVLERİİ SETEZİ Farmasötik Kimya Programı Yüksek Lisans Tezi Ecz. Pınar ALCIL İZMİR (2006) II DEĞERLEDİRME KURULU ÜYELERİ (Adı

Detaylı

Hidrazon Yapısındaki On Adet Bileşiğin Antileishmanial Aktivitesinin Araştırılması

Hidrazon Yapısındaki On Adet Bileşiğin Antileishmanial Aktivitesinin Araştırılması Hidrazon Yapısındaki On Adet Bileşiğin Antileishmanial Aktivitesinin Araştırılması Şahin Direkel 1, Seda Tezcan 1, Semra Utku 2, Gönül Aslan 1, Mehtap Gökçe 3, M. Fethi Şahin 3, Nuran Delialioğlu 1, Mahmut

Detaylı

GRUP BAKTERİYOFAJ ANTİ-BAKTERİYEL BOYAR KAPLAMAÇÖZELTİSİ HAZIRLANMASI

GRUP BAKTERİYOFAJ ANTİ-BAKTERİYEL BOYAR KAPLAMAÇÖZELTİSİ HAZIRLANMASI TÜBİTAK-BİDEB KİMYAGERLİK, KİMYA ÖĞRETMENLİĞİ VE KİMYA MÜHENDİSLİĞİ KİMYA LİSANS ÖĞRENCİLERİ ARAŞTIRMA PROJESİ EĞİTİMİ ÇALIŞTAYI (KİMYA-2 ÇALIŞTAY 2011 ANTİ-BAKTERİYEL BOYAR KAPLAMAÇÖZELTİSİ HAZIRLANMASI

Detaylı

İ Ç İ NDEKİ LER. Çevre Mühendisliği ve Bilimi İçin Kimyanın Temel Kavramları 1. Fiziksel Kimya ile İlgili Temel Kavramlar 52.

İ Ç İ NDEKİ LER. Çevre Mühendisliği ve Bilimi İçin Kimyanın Temel Kavramları 1. Fiziksel Kimya ile İlgili Temel Kavramlar 52. İ Ç İ NDEKİ LER Ön Söz xiii K I S I M 1 Çevre Mühendisliği ve Bilimi İçin Kimyanın Temel Kavramları 1 BÖLÜM 1 Giriş 3 1.1 Su 4 1.2 Atık Sular ve Su Kirliliği Kontrolü 5 1.3 Endüstriyel ve Tehlikeli Atıklar

Detaylı

KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ)

KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ) KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ) -YALÇIN Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2017 QSAR nedir, ne için ve nerede kullanılır? Kemometriklerin

Detaylı

Hastanede Kaçınılması Gereken Beş Ortak Tıbbi Hata. Düşme Antibiyotik yalnış kullanımı İlaç uygulanım hataları Eksik Mobilizasyon Plansız taburculuk

Hastanede Kaçınılması Gereken Beş Ortak Tıbbi Hata. Düşme Antibiyotik yalnış kullanımı İlaç uygulanım hataları Eksik Mobilizasyon Plansız taburculuk 4.Ulusal Hastane ve Kurum Eczacıları Kongresi Mart 2017 Hastanede Kaçınılması Gereken Beş Ortak Tıbbi Hata Düşme Antibiyotik yalnış kullanımı İlaç uygulanım hataları Eksik Mobilizasyon Plansız taburculuk

Detaylı

SPİNA BİFİDA VE NÖROJEN MESANE TANILI HASTALARDA MESANE İÇİ HYALURONİK ASİD UYGULAMASI

SPİNA BİFİDA VE NÖROJEN MESANE TANILI HASTALARDA MESANE İÇİ HYALURONİK ASİD UYGULAMASI SPİNA BİFİDA VE NÖROJEN MESANE TANILI HASTALARDA MESANE İÇİ HYALURONİK ASİD UYGULAMASI Harika Alpay, Nurdan Yıldız, Neslihan Çiçek Deniz, İbrahim Gökce Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefrolojisi

Detaylı

Toksisiteye Etki Eden Faktörler

Toksisiteye Etki Eden Faktörler Toksisiteye Etki Eden Faktörler Toksik etki (toksisite) Tüm ksenobiyotiklerin biyolojik sistemlerde oluşturdukları zararlı etki. 2 Kimyasal Madde ile İlgili Faktörler Bir kimyasal maddenin metabolizmasında

Detaylı

Kolistin ilişkili nefrotoksisite oranları ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi

Kolistin ilişkili nefrotoksisite oranları ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi Kolistin ilişkili nefrotoksisite oranları ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi DR. FATİH TEMOÇİN Fatih TEMOÇİN, Meryem DEMİRELLİ, Cemal BULUT, Necla Eren TÜLEK, Günay Tuncer ERTEM, Fatma Şebnem ERDİNÇ

Detaylı

DR BEHİCE KURTARAN Ç.Ü.T.F. ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ AD

DR BEHİCE KURTARAN Ç.Ü.T.F. ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ AD DR BEHİCE KURTARAN Ç.Ü.T.F. ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ AD ANTİBİYOTİK DOZLAMA HİPOALBUMİNEMİ Kritik hastalarda hipoalbuminemi sık %40-50 Yüksek oranda protein bağlayan antimikrobiyallerin,

Detaylı

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesinde Febril Nötropenik Hasta Antifungal Tedavi Uygulama Prosedürü

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesinde Febril Nötropenik Hasta Antifungal Tedavi Uygulama Prosedürü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesinde Febril Nötropenik Hasta Antifungal Tedavi Uygulama Prosedürü Prof. Dr. Neşe Saltoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik

Detaylı

11. Hafta: Prof. Dr. Şule PEKYARDIMCI NÜKLEOTİDLER

11. Hafta: Prof. Dr. Şule PEKYARDIMCI NÜKLEOTİDLER 11. Hafta: Nükleik Asitler: Nükleik asitlerin yapısal üniteleri, nükleozitler, nükleotidler, inorganik fosfat, nükleotidlerin fonksiyonları, nükleik asitler, polinükleotidler, DNA nın primer ve sekonder

Detaylı

6. BÖLÜM MİKROBİYAL METABOLİZMA

6. BÖLÜM MİKROBİYAL METABOLİZMA 6. BÖLÜM MİKROBİYAL METABOLİZMA 1 METABOLİZMA Hücrede meydana gelen tüm reaksiyonlara denir Anabolizma: Basit moleküllerden kompleks moleküllerin sentezlendiği enerji gerektiren reaksiyonlardır X+Y+ENERJİ

Detaylı

T.C. KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ. Rektörlüğü ne. Fakültemizde bulunan Ar-Ge Laboratuarı 2014 Yılı Faaliyet Raporu ektedir.

T.C. KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ. Rektörlüğü ne. Fakültemizde bulunan Ar-Ge Laboratuarı 2014 Yılı Faaliyet Raporu ektedir. T.C. KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ Rektörlüğü ne Fakültemizde bulunan Ar-Ge Laboratuarı 2014 Yılı Faaliyet Raporu ektedir. Ek. 1 Genel Bilgiler Ek. 2 Bilimsel Sonuç Raporu i. Özet ii. Projeden Yayımlanan Makaleler

Detaylı

*Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir.

*Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir. * *Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir. *Bu hipotez, memelilerin evrimsel geçmişlerinin bir parçası

Detaylı

Emrah Salman, Zeynep Ceren Karahan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi. Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Emrah Salman, Zeynep Ceren Karahan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi. Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Emrah Salman, Zeynep Ceren Karahan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Antibiyotik kullanımına bağlı ishal etkeni olan Clostridium difficile, nozokomiyal diyarenin en sık

Detaylı

KİNOLONLAR Prof. Dr. Ali BİLGİLİ

KİNOLONLAR Prof. Dr. Ali BİLGİLİ KİNOLONLAR Prof. Dr. Ali BİLGİLİ A.Ü.Veteriner Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı, Öğretim Üyesi -4-kinolon Florokinolon türevleri -Sınıflandırma -Azot atomlarının sayısı ve yeri -Kinolon

Detaylı