DAMAR DUVARI VE ENDOTELİN TROMBOZDA YERİ

Transkript

1 DAMAR DUVARI VE ENDOTELİN TROMBOZDA YERİ Prof. Dr. Hale Ören Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir , TPHD OKULU ANKARA

2 Pıhtı olușumu normal olarak çeșitli fizyolojik sistemler tarafından sınırlanır. Trombotik hastalıkların patofizyolojik temelinde doğumsal/edinsel kan damarı veya kan akımı anomalileri, trombosit aktivasyonu, tromboza eğilim yaratan maddelerin üretimi ve kalıtsal/akkiz pıhtılașma faktörü anomalileri bulunur.

3 Endotel hücreleri Glikokaliks olarak da adlandırılan endotel hücrelerinin iç yüzü normal koșullarda trombojenik değildir ve bu nedenle de pıhtı olușumuna direnç gösterirler. Endotel hücreleri üzerindeki bulunan negatif yük, kendisi gibi negatif yüklü kan hücrelerini endotelden uzaklaștırarak pıhtı olușumunu engellemektedir.

4 Endotel hücrelerinin dıș yüzü, subendotel tabaka aracılığı ile konnektif doku ve miyoendotel hücrelerine bağlıdır. Bu hücreler birbirlerine adeta yapıșarak ve herhangi bir boșluk bırakmadan damar duvarı devamlılığını sağlamaktadır ki buna kapiller ağ veya vasküler bütünlük adı da verilmektedir.

5

6

7 VASKÜLER YANIT 1. Endotel hasarı Subendotel kollajen ilișkisi İntrensek-ekstrensek pıhtılașma sağlanması von Willebrand Faktör salınımı Trombosit yapıșması 2. Vazokonstriksiyon- Kanama hızını azaltır Endotel hücrelerin birbirine yapıșması Damar düz kasına direk etki ile kontraksiyon Lokal refleksler (Tromboksan A2, Serotonin,vb)

8 Bone MarrowTransplantation 2008

9 Damar duvarının içini kaplayan sağlam endotel tabakası pıhtı olușumunun önlenmesinde çok önemlidir. Bu yapı öncelikle dolașımdaki trombositlerle yüksek trombojenik özellikli subendotelial bağ dokusu arasında bir bariyer görevi görür. Endotel hücreleri metabolik etkinlikleriyle kan akımı, trombosit agregasyonu ve pıhtılașma yolunun ișleyișinde rol oynar. Düz kas gevșemesi ve damar vazodilatasyonu açısından önem tașıyan nitrik oksit ve prostasiklinin bașlıca üretim yeri endotel hücreleridir.

10 Endotel hücreleri damar bütünlüğünün bozulduğu bölgelerde trombosit adezyonunda önemli olan von Willebrand faktörünün bașlıca kaynağıdır. Hillman 2012

11 Pıhtılașmayı destekleyici ve önleyici faktörlerin temininden sorumlu önemli hücre içi yapılar çok büyük vwf multimerleri, vazokonstriktör endotelin, trombin, trombomodülin, t-pa ve damar yeniden modellenmesinde ve enflamasyonda aktif bir protein olan anjiopoetin-2 de içeren Weibel-Palade (WP) cisimcikleridir.

12 Koagulasyonu düzenleyen endotel hücre faktörleri

13 Hillman 2012

14 Zarar görmüș endotel hücreleri (endotel mikropartikülleri dahil) trombosit adezyonunu, aktivasyonu ve agregasyonunu uyarabilme özelliğine sahiptir. Endotel hücreleri aktive olduğunda subepitelyal kollagen hücrelerinde bazı değișiklikler olușmakta ve bu hücrelerden yüksek düzeyde sitokin ve büyüme faktörü salgılanması sonucu düz kaslarda proliferasyon olmaktadır. Endotel hücre yüzeyinin zedelenmesi anında kas kontraksiyonuna ve damar spazmına yol açar. Bu durum kan kaybını durdurmaya yönelik etkili bir reflekstir ve trombüs olușumuna zemin hazırlar.

15

16 Vazodilatasyon nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (PGI2), vazokonstriksiyon içinse platelet aktive edici faktörü (PAF) ve endotelin (ET) gibi faktörlerin endotel hücrelerinden salınımı yapılır. Normal koșullarda, bazal vazomotor tonüsten nitrik oksit ve endotelin sorumludur, PGI2 ve PAF ancak vasküler tonusun ve onun dinamiğinin bozulduğu koșullarda devreye girer.

17 Nitrik oksit, guanil siklazı bağlayarak damar düz kas hücrelerinde gevșemeye neden olur ve böylelikle de bazal vazomotor tonüsü idame ettirir. Nitrik asit, trombosit aktivasyon, adhezyon ve aggregasyonunu da önlemektedir. Bu ișlemi, intraselüler siklik guanosin monofosfatı arttırmak, intraselüler kalsiyumu ve fosfatidil inositol 3-kinazı (PI3-kinase) ise baskılayarak yapmaktadır. Sonuçta, fibrinojen reseptörleri olarak bilinen glikoprotein IIb/IIIa da uygun değișiklik olușamamakta ve bu nedenle de fibrinojen bu reseptörlere bağlanamamaktadır.

18 ADPase, endotel yüzeyindeki ADP yi parçalayarak ortamdan uzaklaștırmakta ve sonuçta trombosit aktivasyonunu inhibe etmektedir. Endotelin uyarıcıları arasında, trombin, hipoksi, büyüme faktörleri, katekolaminler ve anjiotensin-ii gibi ajanlar vardır. Endotelini inhibe eden ajanlar arasında ise ET-3, prostasiklin ve atrial natüretik hormon sayılabilir. ET-1, bilinen en kuvvetli vazokonstriktördür.

19 Prostasiklin (PGI2) normal koșullarda sentez edilmemekte ancak endotel ve vasküler dinamik bozukluklarında sentezi artmaktadır. Sentez yeri endotel hücreleri olan PGI2, kuvvetli bir vazodilatatör etki içermekte ve aynı zamanda da intrasellüler camp yi arttırarak trombosit aggregasyonunu da inhibe etmektedir

20 Platelet aktive edici faktör (PAF) kuvvetli bir fosfolipit aktivatörü olarak bilinir ve birçok lökosit fonksiyonlarında, platelet aggregasyonunda, inflamasyonda ve anafilakside rolü vardır. Özgün bir uyarım sonucu, endotelden, trombositlerden, nötrofil ve bazofillerden salınır, ve böylelikle bu hücreleri de vasküler endotele doğru çeker

21 Bir yaralanma bölgesine komșu olan normal endotel hücreleri aynı zamanda pıhtı olușumunun sınırlandırılması açısından önemlidir. Mikroçevredeki trombin normal endotel hücrelerinin prostasiklin üretimini belirgin olarak artırmalarına neden olur.

22 Trombin yine endotel hücresindeki trombomoduline bağlanır; trombomodulin protein C yi aktive ederek trombin olușumunu azaltır. Küçük damarlarda bol miktarda trombomodulin bulunduğundan, bu ișlev mikrodamarların bütünlüğü açısından kritik önem tașır.

23 Endotel hücrelerinin diğer bir önemli ișlevi lökositlerin kandan damar duvarına, oradan da dokulara göçünün düzenlenmesine sağladıkları katkıdır. Endotel hücreleri tarafından eksprese edilen P- selektin lökositlerin damar duvarına gevșek bir biçimde tutunmasını destekler ve yuvarlanma, marjinasyon ve göç olaylarını bașlatır.

24

25 Endotel hücre faktörleri (β1 ve β2 integrinler) ile immunglobulin (Ig) benzeri reseptör PECAM-1 in de bu olayda rolü vardır; lökositlerin, trombositlerin ve heparan sulfatın endotele yapıșmasına yardımcı olurlar. Bu enflamasyon ve hemostaz döngüsünden eritrositler de etkilenir, çünkü onların yapıșkan lökositlere tutunması orak hücreli anemi gibi hastalıklarda damar obstrüksiyonunu etkileyebilir.

26 Dolașım sisteminde damar yapısı bölgeye göre değișir. Çoğu damarın içi devamlılık gösteren bir endotel tabakası ile kaplıdır. Karaciğer ve dalak sinuzoidlerinde bu organların özgül transport gereksinimleri nedeniyle fenestre endotel bulunur.

27 Subendotel dokusunun yapısı da ișlevsel gereksinimlere göre değișir. Örneğin yüksek damar ici basınç düzeylerine dayanmak zorunda olan büyük arterlerin kalın bir kas duvarı ve iyi tanımlanmıș bir iç elastik laminası vardır.

28 Düșük basınçlı venöz sistemde, düz kas hücresi, elastik doku ve kollajen lifi yoğunluğu orantılı olarak azalır. Arterlerdeki endotel hücreleri nitrik oksit, prostasiklin ve endotelin üreterek vaskuler düz kas tonusunu sıkı bir șekilde kontrol ederken, venlerdeki endotel hücreleri bu vazoaktif mediatörlerin salgılanmasında önemli rol oynamazlar.

29 Yaralanmaya verilen tepki de damar yapısına göre değișir. Kalın kas duvarları olan büyük damarlar yaralandıkları zaman kan akımını yavașlatmak veya durdurmak üzere hızla kasılırlar ve arterlerdeki yüksek kayma hızı trombosit adezyonunu ve trombüs olușumunu kolaylaștırır.

30 Venler ve venüller daha kolay hasar görürler, trombin olușması ve kanamanın durması için pıhtılașma yolunun etkinleșmesine daha fazla gereksinim duyarlar. Bunun aksine, kapiller damarlarda hasar nispeten az kanamaya yol açar ve onarım için pıhtılașma sisteminin yardımına daha az ihtiyaç duyulur.

31 Kayma hızları da trombosit ve endotel hücreleri arasındaki özgül etkileșimi belirlerler: Yüksek kayma hızlarında, WP cisimciklerinden dolașımdaki trombositlere doğrudan yönelimi olan çok büyük vwf multimerleri salınır.

32 Endotel hücrelerinin zarar görmesi ve subendoteliyal kollajenin açığa çıkması durumunda yapıșma ișlevi artan vwf hızla kollajene bağlanır, bu da multimerlerin daha fazla açılarak trombosit bağlayıcı bölgelerinin açığa çıkmasına neden olur. Bu multimerler boyunca yuvarlanan trombositler vwf multimerlerine bir ipe dizilmiș boncuklar gibi bağlanırlar. Alternatif olarak, eğer ek bir trombosit uyarısı yoksa, trombositler kademeli olarak yerlerinden ayrılarak dolașıma geri dönerler.

33 vwf-trombosit etkileșimi yoksa, endoteldeki çok büyük multimerler ADAMTS13 tarafından hızla büyük multimerlere ayrılırlar; büyük multimerlerin hidrofobik bölgeleri kıvrılıp sarılarak trombosit bağlanma bölgelerini gizler ve bağlanmıș Faktör VIII i koruyarak onun yarılanma ömrünü uzatırlar.

34 Hemostatik sistem yüksek akımlı (yüksek kayma hızı) arteriyel dolașım ile düșük akımlı (düșük kayma hızı) venöz dolașımda farklı çalıșır. Arter yaralanmasında tipik damarsal yanıt trombosit-vwf etkileșimi ve trombosit pıhtısı olușumu (beyaz trombüs) meydana getirirken, venöz damarlarda trombin, eritrosit birikimi ve yoğun fibrin pıhtısı (kırmızı trombüs) meydana gelir. Bu nedenle trombotik hastalığın profilaksisi ve tedavisi pıhtının yerleșim yerine ve içeriğine bağlı olarak trombosit inhibisyonu veya koagülasyon faktörlerine yönelik antikoagulasyon șeklinde olmaktadır.

35

36 Thrombosis Research 2010

37 Trombosit adezyonu endotel yüzeyi üzerindeki kan akım hızından etkilenir. Mikrodamarlar için tipik olan düșük akım hızlarında (<1,000 sn-1) trombositlerin aktivasyon ve fibrinojene bağlanmaları için yalnızca GPIIb/IIIa reseptörü yeterlidir. Buna karșılık, arter sistemindeki gibi çok yüksek akım hızlarında (>10,000 sn-1) adezyon ve agregasyona esas olarak GPIb/IX-V aracılık eder. Orta düzeydeki kayma hızlarında her iki yol da etkindir.

38

39

40

41 Kan akımı ve damar duvarında problem yaratan: Lokal veya sistemik vasküler malformasyonlar, Kateterler Cerrahi girișimler Kanserler Konj. kalp hastalıkları Pacemaker telleri Kardiyomiyopati Arteriyel aritmiler Organ transplantasyonları Hipotansiyon Dehidratasyon Polisitemi Hiperviskozite Hipoksi Hemoglobinopatiler Enfeksiyonlar Enflamatuvar hastalıklar Diğer nedenler tromboza eğilimi artırır.

42