İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER

Transkript

1 İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER Doç. Dr Selma TOSUN

2 KRONİK HBV TEDAVİSİ Temel amaç HBV yi elimine etmek yada baskılamak Patojenite ve enfektiviteyi azaltmak Hepatik nekroinflamasyonu azaltmak Kısa süreli klinik hedef: Hepatik dekompansasyonu önlemek HBeAg - Anti HBe serokonversiyonu ALT normalizasyonu HBV DNA yı ortadan kaldırmak Uzun süreli klinik hedef: ALT alevlenmelerini önlemek Siroz ve HCC gelişimini önlemek Yaşam süre ve kalitesini arttırmak

3 ONAY ALMIŞ İLAÇLAR *IFN- α *Tymosin- α 1 *Lamivudine *Adefovir *Entecavir *Tenofovir *Telbivudine KRONİK HBV TEDAVİSİ

4 İNTERFERONLAR

5 İnterferonlar doğal proteinlerdir. Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulur Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin içinde yer alırlar. Vücudun diğer hücrelerinde viral replikasyonu inhibe ederek immün cevaba yardımcı olurlar.

6 İnterferonların keşfi İki Japon virolog 195o li yıllarda tesadüfen bulmuş İnterferon tipleri: İnterferon alfa, İnterferon beta, İnterferon gama

7 İFN-alfa: Çoğunlukla monositler ve transforme B hücreler tarafından bazı antijen ve virüslerin uyarısı ile üretilir. İFN-beta:Fibroblastlardan salgılanır. İFN-gama :Antijenlerin uyarısı ile T lenfositlerinden salgılanır. İmmünmodülatör etkisi daha fazla, anti viral etkisi ise diğer iki interferona göre daha azdır.

8 İFN lar hemen hemen tüm hücrelerden salınır Uyaranlar: viral enfeksiyon, çift zincirli RNA, bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar, düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör nekroz faktör gibi büyüme faktörleri

9 İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Antiviral etki Virusun hücre içine girişini ve viral RNA ile protein sentezini inhibe eder İmmünomodülatör etki Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite antijenlerinin ekspresyonunu artırır Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır Antiproliferatif etki Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların transforme edici etkisini inhibe eder

10 IFN aktivitesi Interferon alfa Immünomodulator etki T helper hücre Antijen sunucu hücre B hücresi Antiviral etki Sitotoksik T hücre Natural killer hücre

11 İFN ların diğer klinik kullanımları Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra; Hairy cell lösemi, KML(kronik myeloid lösemi), AIDS, Kaposi sarkomu, Juvenil laringeal papillamatoz, Kondiloma accuminata tedavisinde de kullanılır

12 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (1) İFN-alfa nın kas içi veya deri altı enjeksiyondan sonra %80 den fazlası emilir. Plazma düzeyleri ve doz ilişkilidir, 4-8 saat içinde pik yapar, saat sonra bazal değere döner.

13 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (2) İFN sistemik olarak verildikten sonra solunum sistemi, beyin omurilik sıvısı, göz ve beyin dokusunda düşük düzeyde bulunur. İV verilirlerse hızla atılır. Lökosit ve rekombinant İFN-alfa türleri yaklaşık 2-4 saatlik plazma yarılanma ömrüne sahiptir. İFN, çeşitli vücut sıvılarında inaktivasyon, hücresel uptake, özellikle böbrek, karaciğer, kalp, iskelet kası ve akciğer gibi organlar tarafından metabolize edilerek atılır. Az miktarda biyolojik olarak aktif interferon idrarla atılır.

14 İFN ların Farmakokinetik Özellikleri (3) Hepatik sitokrom P450 ile etkileşen çeşitli ilaçlarla İFN ve metabolitleri etkileşir ve metabolizması azalır. İFN tedavisi sırasında teofilin gibi ilaçların plazma düzeyleri ve yarılanma ömrü belirgin olarak artar. İFN lar nörotoksik, hematotoksik veya kardiotoksik ilaçların yan etkilerini potansiyalize edebilir.

15 İFN Yan Etkileri (1) İFN tedavisi sırasında yan etkiler sık görülür. Hastaların çoğunda İFN enjeksiyonunu takiben ateş,kırgınlık ve kas ağrıları gibi grip benzeri semptomlar ortaya çıkar. Bu yan etkiler 4-12 saat kadar sürmektedir. Grip benzeri yan etkiler tedavinin ilk birkaç haftasından sonra azalır ve kaybolur.

16 İFN Yan Etkileri (2) 1) Sistemik yan etkiler 2)Otoimmün yan etkiler 3)Hematolojik yan etkiler 4)İmmünolojik yan etkiler 5) Nörolojik yan etkiler 6)Psikiyatrik yan etkiler

17 İFN Yan Etkileri (3) 1) Sistemik yan etkiler: Ateş, halsizlik, yorgunluk, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, kilo kaybı, kusma, ishal, karın ağrısı, saç dökülmesi, hipersensitivite 2)Otoimmün yan etkiler: Otoantikor oluşumu, hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet, hemolitik anemi, trombositopenik purpura, artrit, vaskülit 3)Hematolojik yan etkiler: Trombositopeni, nötropeni, anemi 4)İmmünolojik yan etkiler: Enfeksiyonlara duyarlılıkta artış

18 İFN Yan Etkileri (4) 5) Nörolojik yan etkiler: Konsantrasyon güçlüğü, delirium, uyku bozukluğu, oryantasyon bozukluğu, koma, kulak çınlaması, işitmede azalma, baş dönmesi 6)Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete, irritabilite, depresyon, libido azalması, intihara eğilim, uyku bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, deliriyum, psikoz. Bazen doz azaltılmasını/tedavinin kesilmesini gerektirebilecek kadar depresyon gelişebilir. İntihar girişimi, akut psikoz, delirium ve paronaya gibi durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır

19 İFN Yan Etkileri (5) Tedavi sırasında; Trombosit sayısı /mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 750/ mm³ altına inerse İFN dozu yarıya indirilir Trombosit sayısı / mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 500/ mm³ altına inerse İFN tedavisi kesilir

20 İFN Yan Etkileri (6) İki hafta takip----- düzelme olursa orijinal doza dönüş-----yan etki ciddi ise ve/veya düzelme yoksa tedavinin sonlandırılması İFN kullanırken alkalen fosfataz, BUN ve kreatinin yükselmesi gözlemlenebilir.

21 İFN Kontrendikasyonları Ciddi kalp hastalığı, Renal yetmezlik, Dekompanse siroz, İntihar eğilimi olan hastalar, Ciddi lökopeni veya trombositopeni, Gebelik veya laktasyon, Otoimmün hepatit, Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme

22 Klasik IFN tedavisinin kısıtlamaları SC enjeksiyondan sonra hızlı emilim Kısa yarılanma ömrü (3 8 saat) Vücutta her yere yayılım Böbrek tarafından hızlı süzülme Sınırlı etkinlik Sık dozlama gereği Tepe-vadi farklılıklarının (dalgalanma) belirgin olması----yan etkiler

23 Caliceti P. Digestive Liver Disease. 36 (Suppl.3): S334-S339,2004.

24 Pegilasyon Nedir? Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG) molekülü ile bağlanmasıdır. Rekombinant interferon moleküllerinin PEG molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile interferon oluşur.

25 Pegilasyon, bazı küçük moleküllerin, makromoleküllerin ve özellikle protein peptid gibi biyoteknolojik ürünlerin terapötik etkinliğini artırmak için yapılan işlemdir. PEG ler suda çözünebilen, inert, toksik ve immunojenik olmayan güvenli polimerlerdir.

26 IFN PegIFN

27 Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar 1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno klirensin ve proteolizisin azalması 2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma 3)Toksisitenin azalması 4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması 5)Enzimatik parçalanmayı önlemek 6)Potensin artması 7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması 8)İn vivo aktivitenin artması 9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması 10)Yan etkilerin azalması

28 Serum IFN Levels (IU/mL) IFN Farmakokinetiği Yüksek doz klasik IFN PEGIFN Klasik IFN 1. hafta Zaman Kozlowski et al. BioDrugs. 2001; Perry and Jarvis. Drugs Glue et al. Clin Pharmacol Ther

29 Peg-İFN ların etki mekanizması Standart İFN ler ile aynıdır. Standart İFN 1-8 saatte tepe düzeyi hızla vücuttan uzaklaştırılma 24 saat sonra vücutta İFN saptanmaz Ancak viremi saat sonra tekrarlar. Kan düzeylerindeki değişme antiviral etkiyi azaltabilir. Standart İFN tedavisinde İFN tepe düzeye ulaştığı zaman yan etkilerde artış.

30 Standart İFN-alfa 2a nın yarılanma ömrü 6-9 saat Peg-İFN-alfa2a nın yarılanma ömrü saattir Standart İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 7-9 saat Peg-İFN-alfa 2b nin yarılanma ömrü 40 saattir. Bu da Peg-İFN ların haftada tek doz kullanılmasına olanak vermektedir

31 Konsensus IFN FDA onayı 1998 PEG IFN -2b FDA onayı 2001 PEG IFN -2a FDA onayı 2003 (HCV) FDA onayı 2005 (HBV)

32 Klasik interferon Roferon A İnterferon alfa 2 a: Roferon 3 MIU 4.5 MIU 6 MIU 9 MIU 18 MIU Haftada üç kez MIU SC/IM İnterferon alfa 2 b: İntron A İntron A 10 MU flakon İntron A Pen 18 MIU 30 MIU 60 MIU En düşük doz 3 MIU olmak üzere haftada üç kez SC/IM

33 PEGIFN alfa 2 a Pegasys 135 mcg, 180 mcg (kullanıma hazır) SC yolla Hemodiyaliz hastalarında 135 mcg, diğer hastalarda 180 mcg

34 PEGIFN alfa 2 b Pegintron flakon 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg Pegintron Redipen 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg SC yolla 1.5 mcg/kg/hafta

35 Bazı çalışmalarda da kiloya ayarlı dozun daha etkili olduğu iddia edilmekte; sabit doz verilmesinin şişmanlarda yetersiz yanıta yol açarken zayıflarda da yan etkilerin fazla olmasına yol açtığı bildirilmektedir. Bazı yayınlarda ise bunun önemli olmadığı belirtilmektedir.

36 PEG IFN atılımı Peg-İFN alfa 2a karaciğerde metabolize edilir, Peg-İFN alfa 2b başlıca böbrek yolu ile atılır. 40 KD Peg- İFN-alfa 2a kan ve interstisyel sıvıda dağılım gösterirken, 12 KD Peg-İFN-alfa 2b daha geniş bir dağılım gösterir.

37 PEG IFN Yan Etkileri (1) Peg-İFN tedavisinin yan etkileri klasik İFN ile aynıdır. Başlangıçta uygulama sonrası; halsizlik, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, üşüme, titreme ve ateş gibi grip benzeri semptomlar görülebilir. Bu belirtiler genellikle 1-2 gün sürer, nadiren 2 haftadan uzun devam eder.

38 PEG IFN Yan Etkileri (2) Asetaminofen veya nonsteroid anti enflamatuar kullanımı semptomların hafifletilmesinde yararlıdır. Hastalar bol sıvı almalı ve kafein gibi diüretik etkisi bulunan maddelerden sakınmalıdır.

39 PEG IFN Yan Etkileri (3) Peg-İFN tedavisi verilen olgular yan etkiler açısından klinik ve laboratuar olarak izlenmelidir. Tedavi sırasında nötropeni veya trombositopeni gelişebilir. İlk ay her hafta daha sonra ise ayda bir, kan sayımı yapılmalıdır.

40 PEG IFN Yan Etkileri (4) Nötrofil sayısı 750/mm³ ün altına düşerse interferon dozu yarıya düşülmelidir. Doz azaltımı ile genellikle nötropeni düzelir. Eğer nötrofil sayısı 500/mm³ olursa tedavi kesilmelidir Trombositopeni de Peg-İFN nun dozunun azaltılması ile düzelebilir, eğer trombosit sayısı <50 000/mm³ olursa tedavi kesilmelidir

41 Santral Sinir Sistemi Halsizlik Depresyon Kognitif fonk bozulma Gastrointestinal Sistem Bulantı, Kusma Vasküler Sistem Hipotermi Deri,mükoz membran Konjonktivalarda kızarıklık İmmün Sistem T hc ve makrofaj fonk. bozulma Kardiyovask. Sistem Dispne Taşikardi, palpitasyon Kan basıncı artımı MI riski Genital Sistem Menstrüsyon bozuklukları Libido kaybı

42 Anemi RBV Doza bağlı hemolitik anemi IFN Kİ baskılaması PEG-IFN+RBV % 50 Hb değişir ANEMİ? The National Anemia Council Hb<11 g/dl ya da Htc<%33 g/dl WHO K<12 E<13 g/dl Konsensus yok! AMA g/dl Hb >3 g/dl düşme ve Anemi bulguları!

43 Anemi HCV tedavisi sırasında Hb düzeyinde düşme Bazal değerinden 2-3 g/dl düşer Tedavinin 1-2. hf başlar En düşük seviyeye 4-8. hf ulaşır Tedavi sonrası 4-8. hf normal seviyesine ulaşır Hb 2 hf ara ile kontrolü!

44 IFN-Tiroid Hastalıkları Tedavinin sonlanımına neden olabiliyor % 15 Tiroid Hastalıkları % 40 Tiroid Antikorları görülüyor Fark Edilmesi ve Erken tanınması önemli Hipotiroidi Tirotoksikoz Halsizlik, saç dökülmesi, myalji Kardiyak aritmi riski

45 Tiroiditler YÖNETİM Anormal tiroid fonksiyonları Hipertiroidizm TR Ab ve Tiroid sint. I- 123 up-take Graves için konsültasyon Standart ted Anti-tiroid ilaçlar Radyoaktif I Cerrahi IFN STOP Destrüktif tiroidit için konsültasyon 1. Beta bloker 2. IFN STOP Hipotiroidizm 1. Tiroid hormon replasmanı 2. IFN devam 3. Tiroid fonksiyonlarını 2 ayda bir izle

46 Hangi IFN daha iyi? Di Bisceglie ve arkadaşları, HCV genotip 1 ile infekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek (> IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile PEG- IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıtı değerlendirmiş Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10):

47 PEG-IFN alfa + ribavirin ile tedavi edildiklerinde önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu ( mg/gün) ile kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEG-IFN nin da karşılaştırılabilir anti- HCV etkinliği sağladığını bildirmişler.

48 IDEAL çalışması Indivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL) 2003 de ABD de başladı FDA gözlemci 3070 HCV Genotip 1 hasta Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz 1 yıl kullanım, belli aralarla izlem de bitti

49 IDEAL çalışması HCV genotype 1, naiv 3070 hasta (1:1:1) olarak randomize edilmiş ve 48 hafta Peg IFN +Ribavirin verilmiş,24 hafta daha takip edilmiş PEG2b 1.5 mcg/kg/hafta + ribavirin mg/gün PEG2b 1.0 mcg/kg/ hafta + ribavirin mg/gün PEG2a 180 mcg/ hafta + ribavirin mg/gün

50 M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.final RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY) PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver April 23-27, 2008, Milan, Italy. J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008 Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-of-treatment responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b.

51 HBeAg pozitif olgularda Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23-30 Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %27-44 Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open-label study of peginterferon alfa- 2b vs interferon alfa-2b for the treatment of Chinese patients with HBeAg+ve chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20-S2I.

52 HBeAg negatif olgularda HBV DNA nın < kopya/ml olma oranı Peg IFN tedavisiyle %81 Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92 Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two İn combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2):I206-I2I7.

53 Peg IFN ile HBeAg serokonversiyonunun genotip ile ilişkisi HBeAg kaybı HBeAg serokonversiyonu DNA< kopya/ml+alt normalleşmesi

54 A B C D HBV genotype

55 Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda HBsAg kaybı %3-5 HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas ırkında)%17, Asyalılarda %2.

56 A B C D HBV genotype

57 Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6): Review. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a,lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2): I206-I2I7. Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101(2): Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40kDa) (Pegasys ). J Hepatol 2005; 42(suppl 2): Sl78.

58 Sonuç olarak genotip d de Peg IFN kullanımı ile HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı çok düşük. Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük

59 LAMIVUDINE *Bir sitozin nükleozid analoğudur. *Hücre içinde b-l-3tc-triphosphate a dönüşür. *Bu metabolit, deoxycitosine triphosphate ile yarışarak DNA ya inkorpore olur ve dideoksinükleozid transkriptazı inhibe eder. *DNA zincir oluşumu bozulur.

60 Lamivudine *HBV-DNA kaybı, ALT normalleşmesi, HBeAg-Anti HBe serokonversiyonu ve histolojik düzelme bakımından etkili olduğu gösterilmiştir. *Genelde iyi tolere edilebilir. *Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmektedir.

61 Lamivudine *cccdna oluşmuş hepatositleri öldürmeye yönlenmiş endojen antiviral savunmanın güçlü olduğu hastalar, lamivudin tedavisine daha iyi yanıt vermektedirler. *HBeAg-Anti HBe serokonversiyon oranı: ALT normalin 5 katından fazla ise %65 ALT normalin 2-5 katı arasında ise %25 ALT normalin 2 katından az ise %5

62 Lamivudine Tedavinin aylarında YMDD (trosine-methionineaspartate-aspartate)mutasyonları oluşur ve ilaca olan dirençten sorumludur. Sekans analizleri ile genotipik direnç olduğu tanımlanmıştır. Tedavi süresinin uzaması ile kalıcı yanıt artışından daha fazla oranda YMDD mutasyon artışı görülmektedir. 1.yılda %15-2.yılda %35-3.yılda %50-4.yılda %75 5.yıl > % 100? YMDD mutasyonu sonrasında veya yanıt alınan olgularda tedavinin kesilmesi hepatit alevlenmelerine neden olup dekompansasyona gidebilir.

63 ADEFOVIR DIPIVOXIL 9-2[(bis[pivaloyloxy)methyl]phosphonyl] methoxyethyl] adenine; GS 840; bis(pom)-pmea Eylül 2002 de (kronik HBV de kullanılmak üzere) FDA onayı almıştır Adenozin monofosfat ın asiklik bir nükleotid analoğu olan adefovir in diester prodrug formudur. Adefovir hücresel kinazlar tarafından fosforillendikten sonra Adefovir difosfat halinde viral DNA ya inkorpore olur. Böylece HBV-DNA polimerazı (reverse transcriptase) doğal substratı deoxyadenosine triphosphate ile yarışarak inhibe eder.

64 Klinik çalışmalarda HBV-DNA yı aylık tedavi ile % 80 lere varan oranda baskılayabilmiştir. Lamivudin-rezistan suşlara da in vitro ve in vivo etkilidir. Ancak 4 yıllık kullanım sonucunda %29 oranında direnç ( )gelişmektedir. Bu nedenle primer tedavide kullanımı hemen hemen hiç kalmamıştır

65 ENTECAVIR Siklopentil guanozin nükleozid analoğudur. Mart 2005 te Kronik HBV tedavisi için FDA onayı almıştır. Viral DNA polimeraza selektif aktivite gösterir. Woodchuck hepatitinde cccdna düzeyini ölçülemez düzeylere indirmiştir. Oral alınabilir, yarı ömrü 110 saatten uzundur. Lamivudine göre kat etkilidir.

66 ENTECAVIR İntraselüler yüksek konsantrasyonlara ulaşarak hem wild virüse hem de lamivudin-rezistan virüse etkilidir. Lamivudin-rezistan suşlara etki için kat daha yüksek konsantrasyon gereklidir.

67 ENTECAVIR Nükleozid naive hastalarda 0.5 mg/gün, Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak tek dozda kullanılır Tüm dokulara yayılım yapar Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. FDA gebelik kategorisi C dir Laktik asidoz ve KC yağlanması yapabilir Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir

68 ENTECAVIR HBV DNA yı hızlı ve güçlü baskılar. En sık görülen yan etkiler (>%10) sırt ağrısı, baş ağrısı, influenza, nazofarinjit, ateş, ÜSYE %3 hastada tedavinin devamı ile düzelen ALT yükseklikleri görülür. Nükleozid naive hastalarda 4 yılda %1 den az virolojk breakthrough Lamivudine dirençli olgularda 4 yılda % 15 virolojik breakthrough görülür Direnç gelişimi (S202G) şeklindedir

69 TENOFOVIR Asiklik bir nükleozid analoğudur. Hem wild virüse hem de mutant suşa etkili gibi görünmektedir. L-Deoxythimidine Uzun ömürlüdür. Trifosfat formu aktif formudur. HBV-DNA üzerine etkisi doza bağımlıdır. Yüksek dozlarda dahi toksisite görülmemiştir. Ümit vaad etmektedir.

70 TENOFOVIR Tenofovir tedavisi sırasında osteopeni riskli hastalarda periyodik olarak kemik yoğunluğu ölçülmelidir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir

71 TELBIVUDINE Daha önce başka amaçlarla kullanılmamış yeni bir molekül Ekim 2006 da FDA onayı AB ülkelerinde de onaylı HBV-DNA yı reverse transkriptazın doğal substratı ( sentetik timidin analoğu) ile yarışarak inhibe eder. DNA zincirinin sonlanmasına neden olur. Gebelik kategorisi B

72 Yeni geliştirilen ilaçlar Lobucavir Emtricitabine Clevudine Penciclovir ve oral formu famciclovir Ganciclovir L-Deoxythimidine Valtorsitabin Alamifovir Pradefovir Remofovir çalışmaları sürüyor

73 LOBUCAVIR Guanozin nükleozid analoğudur. Hem wild hem de YMDD mutant suşu baskılayabilmektedir Kronik HBV tedavisinde etkili bulunmasına karşın potansiyel proneoplastik etkileri nedeniyle çalışmalara ara verilmiştir.

74 EMTRICIDABINE Nükleotid analoğudur. WHV yi in vitro süprese edebilmektedir. Tedavinin 2. ayında HBV-DNA yı % süprese eder. HBV replikasyonunun süpresyonunda lamivudin kadar etkilidir Lamivudin-rezistan suşlarda çapraz direnç bildirilmiştir.

75 CLEVUDINE Primidin (uracil) nükleozid analoğudur. HBV replikasyonunu güçlü bir şekilde baskılar. Etki mekanizması açıklanamamıştır. Thymidine kinase ve deoxycytidine kinase tarafından fosforillenir ve trifosfat formu hücreden çok yavaş atılır. WHV replikasyonunu ve intrahepatik WHV core antijeni ekspresyonunu doza bağımlı olarak inhibe eder. Sağlıklı gönülllülerde HBV-DNA y doza bağımlı olarak log10 azaltmaktadır. ALT düzeyini de yarı yarıya azaltır.

76 PENCICLOVIR FAMCICLOVIR Famciclovir penciclovir in oral alınan prodrug formudur. Guanozin nükleozid analoğudur. HBV ye sınırlı oranda etkilidir. Küçük gruplarda etkili gibi görünüyor. Büyük ölçekli çalışmaların istatistiksel sonuçları anlamsız. Uzun süreli kullanım lamivudin ile çapraz reaksiyon gösteren suşların çıkmasına neden oluyor. Lamivudin ile kombine kullanımının sinerjik etki ile monoterapiye göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. GANCICLOVIR Bir aminopürin bileşiği ve HBV polimerazı yarışarak inhibe eder. Antiviral etkisi az kullanım şansı az

77 KRONİK HCV TEDAVİSİ İnterferon ile kalıcı virolojik yanıt oranı %10-15 lerde Ribavirin ile kombine edildiğinde bu oran %40 larda PEG IFN + Ribavirin kombinasyonu ile %60 Genotip 2 ve 3 te oran daha yüksek Yeni tedavi stratejileri: İnterferon dozajında modifikasyonlar yapmak (günlük kullanım, indüksiyon tedavisi) Yeni antiviral ajanlara yönelmek

78 RİBAVİRİN (Farmakokinetik) Oral alındıktan sonra proksimal ince barsaktan emilir. Bioayararlanım (aç karına) %45 (yağlı gıdalar ile) % 76 Proteinlere çok az bağlanır. Oral alımdan sonra en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı saattir. Oral alımdan sonra bütün hücrelere hızla ve rahatça taşınır. Hücrelerin içine konsantrasyon farkını gerektiren taşıyıcı ile taşınır. Taşınma iki yönlüdür.

79 RİBAVİRİN Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Ribavirin trifosfat eritrositlerde konsantre olur. 4 günde plato yapar. Haftalarca yüksek düzeyde kalır (yarı-ömrü 40 gün). Yarı ömrü:eliminasyon yarı-ömrü saat Terminal yarı-ömrü saat BOS da plazma konsantrasyonunun %70 i

80 Ribavirin ve direnç Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır. Farklı antivirallere kolayca direnç geliştiren çeşitli virüslerin ribavirin e direnç geliştirmediği görülmektedir. Bunun muhtemel sebebi ribavirin in birden fazla etki mekanizması olmasıdır.

81 Gebelik ve Ribavirin FDA gebelik kategorisinde X grubundadır. İnsanlarda hiç veri yoktur. İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu gösterilememiştir. Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir. Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır. Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI kanalda malformasyonlar tanımlanmıştır.

82 Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel olarak ribavirin e maruz kalmış sayılırlar. Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır. İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur. Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir. Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır

83 HBV ERADİKASYONU İMKANSIZDIR, ÇÜNKÜ; *Karaciğer dışı rezervuarlar, *HBV DNA nın konak hücre genomuna integre olması, *Reenfeksiyona gerek duymadan, hepatosit nukleusunda transkripsiyonel templates (çoğalmaya yarayacak DNA kalıpları) havuzunu besleyen hücre içi dönüşüm yolağı nedeniyle; Tedavi kesilmesi hızlı rebound ile sonuçlanır.

84 TEDAVİ YANITLARI ÜLKEMİZDEKİ GENOTİPLER NEDENİYLE HEM HBV HEM DE HCV ENFEKSİYONLARI İÇİN SIKINTILI

85 BU NEDENLE ; EN KOLAY, EN UCUZ VE EN GÜVENİLİR YOL HBV İÇİN AŞILAMA & AYRICA UNİVERSAL ÖNLEMLERE UYULMASI

86 TEDAVİ BAŞLANIRKEN ONAM FORMLARI İHMAL EDİLMEMELİ

87 HEPATİT B TAŞIYICILAR İŞTEN ATILMAMALI İŞE ALINMALARINA ENGEL OLUNMAMALI

88

89

90 TEŞEKKÜR EDERİM