Anemi Tedavisinde Yenilikler. Dr. İzzet Hakkı Arıkan Marmara Üniversitesi Nefroloji B.D.

Transkript

1 Anemi Tedavisinde Yenilikler Dr. İzzet Hakkı Arıkan Marmara Üniversitesi Nefroloji B.D.

2 NHANES III Erkek Kadın Sıklık Hesaplanan egfr ml/dk/1.73 m² Astor BC. Arch Intern Med, 2002, 162:1401-8

3 Normokrom Normositer Hipoproliferatif Anemi (EPO Eksikliği) EPO direnci Eritrosit yaşam süresinde kısalma ANEMİ Uygunsuz EPO sentezi Fe eksikliği -Mutlak -Fonksiyonel Kan kaybı İnfeksiyon/ İnflamasyon Sık kan örneklenmesi Vitamin B ve folat eksikliği Malnutrisyon Hiperparatiroidizm ACE inh. /ARB Malignite PRCA Hemoglobinopatiler Diğer

4 KBH da Anemi- Sonuçları KALP SVH Angina KKY MORBİDİTE VE MORTALİTE ( ) İştah Halsizlik Egzersiz kapasitesi Yaşam kalitesi Gelişme (çocuk) Seksüel fonksiyonlar Uyku bozuklukları Depresyon Mental ve bilinçsel fonksiyonlar Mens bozuklukları İmmün yanıt

5 ESA ların Klinik Kullanımı -Anemi bulgularında düzelme -Kan transfüzyon gereksiniminde azalma (demir fazlalığı, infeksiyon ve böbrek naklinde sensitizasyon)

6 ESA ların İyi Bilinen Olumsuzlukları Hipertansiyonda kötüleşme Nöbet gelişimi Damar giriş yolunda pıhtılaşma Hala nisbeten pahalı Parenteral kullanım Soğuk zincir

7

8 National Instutute for Clinical Excellence (NICE) Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) European Renal Best Practice (ERCP) Position Paper (2013) Hedef Hb: g/dl Hb in normale getirilmesi genellikle önerilmez Hb < 9 g/dl, izin verme Hb 9-10 g/dl, ESA başla Bazı hastalarda Hb > 10 g/dl de faydalı (yaşam kalitesi) ESA yı Hb 11.5 g/dl tutmak için kullanma (bazı hastalar dışında) ESA ile Hb > 13 g/dl yapmaya çalışma Hb <10 g/dl olmamalı ESA ile hedef Hb g/dl ESA ile Hb > 13 g/dl yapmaya çalışma Asemptomatik iskemik kalp hastalığında Hb 9-10 g/dl olduğunda ESA başla ve Hb ~ 10 g/dl tut

9 ESA lara Niye Alternatif Aranıyor? ESA lar ile anemiyle ilişkili bazı sonuçlar düzelmedi - Mortalite - Ölümcül olmayan kalp-damar olayları - Sol ventrikül hipertrofisi - Hastaneye yatma - Böbrek hastalığının ilerlemesi Prediyaliz veya diyaliz hastalarında ESA tedavisi ile hedef Hb düzeyi >12-13 g/dl tutulunca ölüm, KV olaylar ve inme sıklığında artış Maligniteden ölüm riskinde artış (malignitesi olanlarda)

10 ESA Dozu mu? Hb Düzeyi mi? Zararlı Hb düzeyi tek başına olumsuz sonuçlarla ilişkili değil ESA dozunun yüksek olması zararlı ESA DİRENCİ Hastaların %10-20 sinde

11 KBH FDA Ürün Prospektüsü- AMGEN Darbepoetin ve Epogen -ESA kullanımı ile hedef Hb düzeyi >11 g/dl olduğunda ölüm, ciddi KV hastalık ve inme riski daha yüksek - Transfüzyon ihtiyacını azaltacak en düşük doz Kanserli (özellikle baş-boyun, lenfoid, meme, küçük hücreli olmayan Akc., servikal) hastalarda olumsuz sonuçlar Epogen için perioperatif DVT riski (proflaksi önerisi)

12 HD hastalarında ESA kullanımı ile dolaşan Fe kullanımında artma Gerçek Demir Eksikliği + Oral Demir etkisiz = IV Demir Kullanımı Gerekliliği Andrews NC, NEJM

13 Fonksiyonel Demir Eksikliği

14 IV Demir Bolus Hepsidin (+) Çoğu Demirin KC Tarafından Alınması Kullanılabilir Demir Hala Sınırlı??? İnfeksiyon Aterosklerozis- serbest O₂ radikallleri Bailie GR. Kidney Int 87:162-68, 2015 Charytan DM. J Am Soc Nephrol 26: , 2015

15 Düşük transferrin satürasyonu, Yüksek ferritin TSAT < %20 Ferritin ng/ml Tedavi??? Nature Reviews Immunology 15:500 10, 2015

16 Kronik Böbrek Hastalığı Anemi Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar Am J Kidney Dis. 67(1):

17 «Hipoksia- Inducible Factor» HIF Stabilizörleri

18 Oral Kullanılan Ajanlar ( HIF-PHI ) AJKD

19 Prediyaliz KBH ve Diyaliz Hastalarında Anemi Tedavisinde HİF-PHİ Kullanımıyla İlgili Faz 2 ve 3 Tamamlanmış Çalışmalar HD Hastalarında Anemi Tedavisinde HİF-PHİ kullanımıyla ilgili Faz 2 ve 3 Tamamlanmış ve Yayınlanmış Çalışmalar

20 Faz II çalışma Diyalize yeni başlayan 60 hasta- 12 PD Maximum doz 2.5 mg/kg/hafta (3/7) Demir almayan, oral veya IV demir alan hastalar 55 hasta sonuçları 4 hafta Hb < 11 g/dl veya yükselme < 1 g/dl 4 hafta Hb >13 g/dl veya yükselme > 2 g/dl

21 Roxadustat ile 7 Haftada Hb Düzeyinde 2 g/dl Artış- Demir Durumundan Bağımsız Hb yanıtı (Hb artışı > 1.0 g/dl) 96% hastada

22 10 haftalık Roxadustat Tedavisi ile ΔHbmax başlangıçtaki CRP düzeyi ile ilişkisiz CRP > 5 g/ml olan tüm hastalarda tedaviye yanıt (+)

23 Roxadustat Tedavisi İle Hepsidin Düzeylerinde Değişiklikler

24 Roxadustat Tedavisi- Yan Etkiler Genelde iyi tolere ediliyor % 50 hastada yan etki 5/60 hastada 12 ciddi yan etki 2 ölümcül- Kalp hastalığı ve gastrik ülser kanaması /AMI İlaçla ilişkisiz Hipertansiyon en sık acil yan etki (%10) 20 haftalık NESP çalışmasında ciddi yan etki Darbepoetin için %41, epoetin alfa için %36 yan etki Darbepoetin için %98, epoetin alfa için %100

25

26

27

28

29 Roxadustat Tedavisi- Yan Etkiler En az 1 yan etki oranı Epoetin alfa ile % 61 Roxadustat ile %64 3 hastada ölüm 3 ünde altta yatan kalp hastalığı Ölümler ilaç ile ilişkisiz

30 Daprodustat (GSK ) Daprodustat (GSK )

31 CKD 3-5 HD

32 En Sık Yan Etki Bulantı

33 Klasik Tedaviler vs HIF-PH İnhibitörleri HIF-PH inbitörleri ile daha fizyolojik endojen EPO düzeyleri HIF-PH inbitörlerinin uzun dönem KV sonuçları? HIF-PH inbitörlerinin indirekt etkileri ile hepsidin supresyonu- IV Fe ihtiyacında düzelme

34 Faz 2a çalışmalarında vadadustat ve daprodustat ile VEGF düzeylerinde değişiklik yok Goel HL. Nature Reviews Cancer 13: , 2013 Krock BL. Genes & Cancer 2: , 2011

35

36 Sotatercept, kemik mineral dansitesini artırmak için geliştirilmiş Hb de yükselme yaptığı farkedilmiş Ayda bir subkutan ACE-011, a Soluble Activin Receptor Type IIa IgG-Fc Fusion Protein, Increases Hemoglobin (Hb) and Improves Bone Lesions in Multiple Myeloma Patients Receiving Myelosuppressive Chemotherapy: Preliminary Analysis. Kudrat M, et al Blood :749;

37 A service of the U.S. National Institutes of Health Phase 2a Study To Evaluate The Pharmacokinetics, Safety, Efficacy, Tolerability, And Pharmacodynamics of Sotatercept (ACE-011) for the Correction of Anemia in Subjects With End-stage Renal Disease on Hemodialysis. This study has been completed. Sponsor: Celgene Collaborator: Acceleron Pharma, Inc. Information provided by (Responsible Party): Celgene

38

39 EPO Mimetik Peptidler Peginesatide(Hematide) FDA de Diyaliz Hastalarında Anemi Tedavisinde onay Kardiyovasküler olaylar ve mortalitede artma? Affymax and Takeda Announce a Nationwide Voluntary Recall of All Lots of OMONTYS (peginesatide) Injection ( ) %0.02 oranında ilk doz ölümcül veya hayatı tehdit edici hipersensibilite reaksiyonları (İlk 30 dakikada)

40