Kaynak: Tıbbi Farmakoloji, S.O. Kayaalp (ed.), 13. baskı, 2012, Pelikan Yayıncılık, Ankara.

Transkript

1 1 Kaynak: Tıbbi Farmakoloji, S.O. Kayaalp (ed.), 13. baskı, 2012, Pelikan Yayıncılık, Ankara. ANTİANEMİK DROGLAR Anemi, kanda alyuvarların toplam sayılarının, kan hacmine göre sayılarının (hematokrit değerlerinin) veya kanın hemoglobin konsantrasyonunun azalması ile ortaya çıkar. Anemi oluşumunun en sık görülen tipinde beslensel faktörlerin eksikliği bulunur. Faktörlerin en önemlileri hemoglobin yapımında kullanılan demir, hücrelerde folik asid kullanımı ve buna bağlı DNA yapımındaki rolü ile B12 vitamini ve DNA yapımı ve bununla ilgili olarak kemik iliğindeki öncül hücrelerin gelişip bölünmesindeki önemi nedeni ile folik asiddir. Demir eksikliği anemisinde, kemik iliğinden kana hemoglobini az retikülosit ve eritrositler salıverilir, B12 ve/veya folik asid eksikliğinde eritroid öncül hücrelerin çoğalma ve gelişmeleri önemli ölçüde bozulur, normoblastlar megaloblastlara dönüşür. Demir eksikliğinde eritrositlerin cüssesinin küçüldüğü, içlerindeki hemoglobin miktarı ve konsantrasyonunun azaldığı mikrositik hipokrom anemi, B12 ve folik asid eksikliğinde megaloblastik anemi oluşur. Folik asid eksikliğinde myeloid serinin hücreleri de belirgin biçimde bozulduğundan lökopeni ve trombositopeni gelişebilir. DEMİR BİLEŞİKLERİ Demir dokuya oksijen taşınmasını sağlayan hemoglobinin yapısında yer aldığı için vücuda dışarıdan alınması gerekli olan maddelerin arasında yer alır. Besinler arasında demir içeriği en yüksek olanlar et, karaciğer, böbrek, dalak, yumurta sarısı ve kuru baklagillerdir. Demir ferro halinde, +2 değerli olarak, hem in içinde bulunur. Hem in globin ile birleşmesinden oluşan hemoglobin molekülü 4 ferro iyonu içerir. Demir ayrıca çizgili kas ve kalp kasında miyoglobin halinde ve dokularda hem li veya hem siz enzimlerin yapısında bulunur. Vücutta büyük kısmı başta retiküloendotelyal sistem ve karaciğer hücreleri olmak üzere dokularda ferritine bağlı olarak depo edilir, az bir kısmı kanda transferrine bağlı olarak bulunur. Hücrede depolanan demir miktarı arttığında ferritin molekülleri kümeler oluşturarak hemosiderine dönüşür. Besinler içinde bulunan demir genellikle organik maddeler ile tuz veya kelat oluşturarak bağlanmış ferik/ferri (+3 değerli) demir şeklindedir. Midenin asid ortamı bağlı demiri serbest veya daha kolay ayrılabilir ferrik demir haline getirir. Bu dönüşüme ve ferrik demirin daha kolay emilen ferro demire indirgenmesine proteinlerden ayrışan amino asidlerin da katkısı olur. Et ve diğer hayvansal besinlerin içinde bulunan hem, mide-barsak kanalı epitel hücreleri tarafından hızlı ve yüksek oranda içeri alınır. Besinlerdeki hem-

2 2 olmayan demirden oluşan ferro ve ferri tuzlarının emilimi, diğer bir deyişle biyoyararlanımı, daha düşüktür. Midenin asid ortamı ferro ve ferri demirin çözünürlüğünü sağlar. Gastrektomi veya başka nedenlere bağlı aklorhidri halinde demir emilimi azalır, duodenum lumenindeki ph yükseldiğinden ferrik demir kısmen suda çözünmeyen ferrik hidroksidlere dönüşür ve emilim azalır. C vitamini ferrik demiri ferro demirine indirger. Ferro demir iyonu, daha az asidik veya nötral bir ortamda da suda çözündüğünden emilime daha elverişlidir. Demir duodenumda ve jejunumun duedonuma yakın bölgesinde aktif taşınma ile emilir. Mide-barsak kanalının epitel hücrelerinde demir emilimini kısıtlayan mekanizma mukoza bloku olarak adlandırılır. Emilen demir mukoza epitel hücresinde sitosoldeki ferritine katılır, 3-5 gün içinde epitel hücresi ile birlikte lumene atılır. Ferritine katılmayan demir mukoza kapillerleri içinde dolaşan kana katılır ve ferrik demir halinde transferrin ile birleşir. Günlük demir emilimi yaklaşık olarak erkeklerde 1 mg, kadınlarda 1.4 mg dır. Vücutta demir eksikliği varsa, demir depoları boşalmışsa veya eritropoez hızlanmışsa, besinler içinden emilen miktar bir tavan değere kadar artar (ağır demir eksikliğinde 40 mg ın üstüne çıkar). Aşırı demir alımında (yüksek dozla tedavide) basit difüzyonla aşırı emilim olur, hemosideroz oluşabilir. Yavaş (kontrollu)-salım tabletlerinde lumene demir salınımı yavaş olduğundan bulantı, kusma, ishal gibi etkiler daha seyrek görülür. Antasid tedavisinde demirin büyük kısmı barsakta suda çözünmeyen bileşiklere dönüşerek çöker, tetrasiklinler ve fluorokinolonlar da kelat oluşturarak emilimi azaltabilirler. Plazmada bulunan demir-transferrin, transferrin reseptörü içeren hücrelere reseptör-aracılı endositoz ile girer. Demirin günlük kaybı çok azdır (karaciğerden, böbreklerden ve ter bezlerinden atılım). Günlük gereksinim kadınlarda menstrüasyonda, gebelikte ve daha az olmak üzere süt vermede artar. Bebeklerde çabuk büyüme nedeni ile gereksinim fazladır. Demir preparatları Demir eksikliğinde demir preparatları genellikle ağız yolundan kullanılır. Demir preparatlarının elementel demir içeriği farklıdır. Bu nedenle günlük dozları değişir. Ferro sulfat, ferro fumarat, ferro glukonat ve ferro askorbat ile suda fazla çözünen ferrik amonyum sitrat ve ferri hidroksid polimaltoz ağız yolundan sık kullanılır. Mukozada astrenjan ve tahriş edici etki gösterirler. Genellikle günde 3 kez ve tercihen yemekten sonra kullanılırlar. Aç karna verilmeleri biyoyararlanımlarını artırır, ancak mide-barsak kanalı üzerindeki tahriş edici etki fazla olur. Çay, demir tuzlarının emilimini azaltır, C vitamini artırır. Tedaviye yanıtı değerlendirmek için en az 3-4 hafta ilaç verilir. Hemoglobin düzeyinde ve hematokritte artma bir hafta sonra başlar. Hemoglobin konsantrasyonu normale

3 3 döndükten sonra depoların dolması için tedavi dozu yarıya indirilerek ez az iki ay daha demir verilir. Ağır anemili hastalarda verilen dozun başlangıçta %25-30 unun emileceği kabul edilir ve günde 25 mg demir emilecek şekilde doz ayarlanır. Demir eksikliğinde parenteral uygulama rutin olarak yapılmaz. Ağızdan demir alınmasının sakıncalı veya yararsız olduğu durumlarda (mide-barsak rezeksiyonu, kronik gastrit, enterit vb.), günlük kaybın fazla olduğu durumlarda, ağızdan düzenli ilaç alamayan, uyunç sorunu olan hastalarda, antasid veya tetrasiklin kullanan hastalarda parenteral uygulama seçilir. Parenteral olarak kullanılan bileşikler demir-dekstran kompleksi, demirsorbitol kompleksi ve demir (ferrik) hidroksid polimaltoz kompleksidir. Demir-dekstran kas içi injeksiyon veya ven içi injeksiyon/infüzyon ile verilir. Demir-sorbitol yalnız kas içi injeksiyon ile kullanılır. Demir-dekstranın ven içi injeksiyonu yavaş yapılır. Anaflaktik reaksiyon olabileceğinden önce test dozu uygulanmalıdır. Parenteral tedavi gereken durumlarda, hastanın hemoglobin açığına göre gerekli toplam demir dozu hesaplanır. Ağız yolundan tedavide vücuda demir girişi mukozal blok tarafından kontrol edildiğinden aşırı emilim olmaz. Parenteral tedavide ise gereğinden fazla demir verilirse hemosideroz oluşabilir. Ağız yolundan tedavide en sık görülen istenmeyen etkiler, bulantı, epigastrik ağrı ve ishaldir. Emilmeyen demir kalın barsakta demir sülfür haline geçerek feçesi siyaha boyar. Bu durum sindirim kanalında kanama olduğu izlenimini verebilir, ayrıca feçeste gizli kan arama testlerini bozar. Parenteral tedavide akut anaflaksi görülebilir (%0.5), yerel ağrı ve iltihap reaksiyonu olabilir. İnjeksiyon derine yapılmazsa kastan cilt altına sızan demir koyu kalıcı leke yapabilir. Akut demir zehirlenmesi acil girişim gerektiren ciddi bir zehirlenme şeklidir. Kusma, şiddetli karın ağrısı, kanlı ishal, metabolik asidoz, kardiyovasküler kollaps gelişir, koma ve ölüm olabilir. Tedavide antidot olarak demiri bağlayarak böbrekler yolu ile atılmasını sağlayan deferoksamin (desferrioksamin) kullanılır. Mide yıkama suyuna katılarak veya parenteral olarak uygulanır. B12 VİTAMİNİ Kobalt atomunun 4 pirol halkası ile birleşmiş çekirdek kısmında, hem kobalt atomuna hem de pirol halkalarından birine bağlı nükleotid grubu içeren moleküle kobalamin adı verilir. Başlıca 4 kobalamin bulunur; siyanokobalamin, hidroksokobalamin, deoksiadenozil-kobalamin ve metilkobalamin. Tedavide siyanokobalamin ve

4 4 hidroksokobalamin kullanılır. Diğerleri B12 vitamininin dokularda bulunan aktif şekilleridir. Hidroksokobalamin, siyanokabalamine göre daha uzun sürede yıkılır, ancak plazmada taşıyıcı olarak görev yapan transkobalamin ile yaptığı bileşiğe antikor oluştuğundan etkilerine karşı tolerans gelişir. Bu nedenle ilaç olarak siyanokobalamin kullanılır. En fazla karaciğer ve böbrekte, daha az olmak üzere ette, yumurtada, sütte bulunur. Kalın barsak florasında bulunan bakteriler tarafından sentez edilir, ancak emilimi yoktur. Suda bulunan bazı saprofit bakteriler tarafından da sentez edilir. En önemli işlevi folik asid ile birlikte hücre bölünmesi ve çoğalması için gerekli olan DNA yapımını desteklemesidir. Eksikliği en çok hematopoietik sistemi etkiler. En fazla duyarlık eritropoietik bölümde görülür. B12 vitamini normoblast hücrelerin normal şekilde gelişmesi ve bölünmesi için gereklidir. DNA yapımı için normablastlara gerekli olan folik asidin kullanımını artırır. Eksikliğinde megaloblastik anemi olur. İkinci önemli etkisi santral ve periferik sinir sistemindeki bazı nöronların normal yapı ve işlevinin sağlanmasıdır. Nörolojik ve hematolojik etkilerin birbirinden bağımsız olduğuna inanılır. Anemi ve nörolojik bozukluk birlikte veya ayrı olabilir. Folik asid, B12 vitamini eksikliğinde hematolojik bozukluğu düzeltir, nörolojik bozukluğu düzeltmediği gibi ilerlemesine de neden olabilir. Folik asidin etkin şekli olan tetrahidrofolat türevleri, DNA nın ve purin ve primidin bazlarının yapımında tek karbon ekleme reaksiyonlarını yapar. Metiltetrahidrofolat, B12 vitamininin koenzim görevi yapması ile tetrahidrofolata dönüşür, tetrahidrofolat da tek karbon vericisi olan folat kofaktörlerine dönüşür. Metiltetrahidrofolatın, tetrahidrofolata dönüşmesi homosisteinin metionine dönüşmesi reaksiyonuna kenetlidir. B12 vitamini eksikliğinde metiltetrahidrofolat birikir. B12 vitamini içeren bir enzim, metilmalonil koenzim A nın süksinilkoenzim A ya dönüşmesini katalize eder. B12 vitamini eksikliğinde metilmalonik asid birikir ve idrar ile atılımı artar. Ayrıca, protein ve sinir lifi miyelini yapımı ile diğer bazı biyokimyasal reaksiyonlar için gerekli olan metionin yapımı azaldığından omurilik ve serebral kortekste demiyelinizasyon olur, nöron yıkımı artar. Buna bağlı olarak el ve ayaklarda paresteziler (uyuşma, karıncalanma vb.), denge bozukluğu, derin tendon reflekslerinde azalma, bellek kaybı ile konfüzyon, halüsinasyonlar ve hezeyanlar gibi psikoz belirtileri ortaya çıkabilir. B12 vitamini ince barsağın özellikle ileum kısmından aktif taşınma ile emilir. Emiliminde midenin fundus kısmında paryetal hücrelerden salgılanan intrinsik faktöre gereksinim vardır. Bu maddeyi salgılayan hücreler otoantikorlar ile yıkıldığında pernisiyöz anemi ortaya çıkar. Yaşlılarda mide asidi salgılanması azaldığından besinlerden emilim azalır, gereksinim artar. Vücuttaki miktarın büyük bölümü karaciğerde depolanır. Deponun

5 5 yarılanma ömrü çok uzun olduğundan besinler ile alınmama durumunda eksiklik belirtileri geç çıkar. B12 vitamini parenteral olarak kullanılır. Ağız yolundan kullanıma uygun preparatlar da bulunur. Pernisiyöz anemi ve benzeri eksiklik durumlarında, nörolojik komplikasyon varlığında daha yüksek dozda olmak üzere, 1-2 hafta her gün veya gün aşırı kas içi injeksiyon ile verilir. Daha sonra ayda bir kez aynı yolla yaşam boyu tedavi sürdürülür. Anaflaksi yapabildiğinden damar içi uygulama ile verilmez. FOLİK ASİD Folik asid, pteroik asidin glutamik asid ile yaptığı bir amid türevidir. Besinlerde pteroilpoliglutamatlar halindedir. En fazla yeşil yapraklı sebzelerde, karaciğerde, böbrekte, ette ve bira mayasında bulunur. Tek karbon transferi reaksiyonlarında koenzim görevi yapar. B12 vitamini içeren koenzimler, ana folat türevi olan metiltetrahidrofolatın biyolojik etkili tek karbonlu radikalleri bağlayabilen tetrahidrofolata dönüşümünü sağlar. Metiltetrahidrofolattan koparılan metil grubu ile homosistein metionine dönüşür. Vücutta yeterli miktarda folik asid bulunmaz ise en fazla etkilenen hücreler, bölünme ve yenilenme hızı yüksek olan kemik iliğindeki normoblastlar ve lökositlerdir. Besinlerde bulunan pteroilpoliglutamatlar barsakta epitel hücrelerinde bulunan bir enzim ile folik aside dönüşür. Emilim duodenum ve jejunumun yukarı kısmında aktif taşınma ile olur. Yüksek miktarlarda bulunduğunda (ilaç olarak verilmesi gibi) basit difüzyon ile de emilir. C vitamini emilimini artırır, kronik alkol alımı, fenitoin azaltır. Mukozadan ve karaciğerden geçerken önce dihidrofolat redüktaz enzimi ile tetrahidrofolata indirgenir sonra metillenir. Dokularda depo edilen toplam folat türevlerinin miktarı 70 mg kadardır, yarısı karaciğerde depo edilir. Kanda bulunan miktarının %90 dan fazlası eritrositler içinde bulunur. Karaciğerden ve böbreklerden atılır. Enterohepatik dolaşımı vardır. Günlük gereksinim erişkinlerde en az 50 mikrogram kadardır. Gebelikte yıkımının hızlanması ve fötüsun gelişmesine bağlı hızlı DNA yapımı nedeni ile gereksinim artar. Gebelerin günde 400 mikrogram folik asid alması önerilir (ABD). Döllenme öncesi ve sonrası günlerde yeterli miktarda folik asid almanın fötusta nöral boru kusuru gelişmesini önlemede yararı vardır. Bu nedenle gebe kalma olasılığı bulunan kadınların günlük folik asid kullanımı önerilen miktarlarda olmalıdır. Emziren kadınlarda da günlük gereksinim yüksektir ( mikrogram). Depoları çabuk tükendiğinden B12 vitamini eksikliğine göre daha sık yetersizlik yapar.

6 6 Folik asid eksikliğine bağlı durumlarda B12 vitamini etkisizdir. B12 vitamini eksikliğine bağlı hematolojik bozukluklarda folik asid etkilidir; fakat pernisiyöz aneminin nörolojik belirtilerini düzeltemez ve bu hastalıkta tek başına kontrindikedir. Eksiklik durumlarının tedavisinde ağızdan (günde 3 kez 5-10 mg) veya malabsorpsiyon ve diğer emilim bozukluğu durumlarında kas içi yoldan kullanılır. Fötusta yarık damak, yarık dudak ve nöral boru kusurlarının (spina bifida vb.) önlenmesinde gebelere verilir. Daha önceki gebeliğinde nöral tüp kusuru olan bebek doğuran kadınlara daha sonraki gebeliklerinde günde 4 mg folik asid verilmesi %70 koruyucu etki sağlamışsa da günde 400 mikrogram yeterli kabul edilmektedir. Tedavi sırasında alerjik reaksiyonlar nadirdir.