Lipidler, polar olmayan çözücülerde çözünen, suda çözünürlüğü düşük olan, hidrofobik veya amfipatik özellik gösteren biyolojik moleküllerdir.

Transkript

1 Dönem : 1 Dilim Ders adı : Tıbbi Bilimlere Giriş : Lipidler, trigliseridler, fosfolipidler Sorumlu Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Berrin Umman Sorumlu Öğretim Üyesi Anabilim Dalı: Kardiyoloji Hedefler : 1. Lipidler, trigliseridler ve fosfolipidlerin tanımının yapılması ve fizyolojik süreçlerdeki yeri ve öneminin gözden geçirilmesi, 2. Lipidler ile ilgili temel bilgilerin klinik pratikteki yeri ve öneminin belirtilmesi ve, bu bilgilerin kullanım alanlarının anlatılması. 3. Kalp damar hastalıklarının insan ve toplum sağlığı bakımından öneminin vurgulanması. 4. Lipid metabolizması ile kalp damar hastalıkları arasındaki ilişkinin anlatılması Ana Metin : Lipidler, tanım ve sınıflama Lipidler, polar olmayan çözücülerde çözünen, suda çözünürlüğü düşük olan, hidrofobik veya amfipatik özellik gösteren biyolojik moleküllerdir. Karbon ve hidrojen arasındaki bağlardan oluşan yapısı dolayısıyla önemli bir enerji kaynağıdırlar ve organizmanın fazla kaloriyi depolama yolunu oluştururlar. Lipidler, fiziksel ve kimyasal yapı özellikleri dolayısıyla hücre membranının önemli bir bileşenidir ve hücrelerde önemli yapısal rolü mevcuttur. Biyokimyasal olarak lipidler sekiz katogoride sınıflanmaktadır: Yağ asitleri, gliserolipidler, gliserofosfolipidler, sfingolipidler, sakkarolipidler, poliketidler, sterol lipidler ve prenol lipidler. Plazmada dolaşımda bulunan majör lipidler trigliseridler, fosfolipidler, kolesterol ve kolesterol esterleridir. Trigliseridler Trigliseridler, üç karbon atomlu bir gliserol iskeleti ile kovalan bağ ile bağlanan 3 yağ asidi zincirinden oluşur. Yağ asidinin niteliğini en çok belirleyen iki özelliği zincir uzunluğu ve çift bağ içermesidir. Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş yağ asidi, çift bağ içeriyorsa, bağ sayısına göre tekli veya çoklu doymamış yağ asidi olarak adlandırılır. Trigliserid molekülleri nonpolar ve hidrofobiktir. Trigliseridler lipoproteinlerin merkezi bölümünde yer alarak dolaşımda bulunur ve taşınırlar. Besinler ile alınan proteinler, karbonhidratlar ve lipidler gibi önemli biyomoleküller metabolizma sürecinde asetil koenzim

2 A molekülünü oluşturmaktadır. Asetil koenzim A biyolojik enerji üretiminin ortak son yolunda yer alır. Fazla asetil koenzim A üretilmesi ve enerji için kullanılmaması durumunda yağ asidleri oluşur ve yağ dokusunda trigliseride dönüşerek depolanır. Depolanan veya sindirim sisteminden gelen trigliseridlerin enerjiye dönüşümü ise lipaz enzimi ile hidrolizi sonucunda serbest yağ asidlerinin açığa çıkması yoluyla gerçekleşir. Fosfolipidler Fosfolipidler tüm hücre membranlarının ana elemanlarındandır. İki yağ asidi ile bağlanan gliserol molekülü içerirler. Gliserol molekülünün üçüncü karbon atomu bir fosfat grubu taşımaktadır. Bu fosfat grubu kolin, etanolamin, serin veya inositol ile bağlanabilir. Bu bağlanma sonucunda fosfatidil kolin (lesitin), fosfatidil etanolamin, fosfatidil serin veya fosfatidil inozitol oluşur. Fosfolipidler polar moleküllerdir, trigliseridlere ve kolesterole göre daha hidrofilik ve suda çözünebilir özellikleri vardır. Bu özellikleri nedeniyle dolaşımda kolesterol ve trigliseridlerin taşınması ve metabolizmasında önemli rolü olan lipoproteinlerin yapısına katılırlar. Kolesterolün esterleşmesi reaksiyonunda önemli rol üstlenirler. Fosfolipidler sinyal iletim yollarında rol alırlar. Membran ilişkili fosfolipazların gerçekleştirdiği hidroliz reaksiyonu ile diasil gliserol, lizofosfolipidler, fosfatidik asit ve araşidonat gibi ikincil haberci moleküllerin açığa çıkması yoluyla bir çok hücresel fonksiyonun düzenlenmesine aracılık ederler. Kolesterol Kolesterol, memeli canlıların hücre membranlarının temel bir bileşenidir. Steroid hormonlar (progesteron, testosteron, östrojen, kortizol, aldosteron) ve safra asidlerinin yapımında substrat olarak rol alır. Bir çok hücre fonksiyonu hassas bir şekilde membran kolesterolüne bağlıdır ve hücreler kolesterol içeriğini sıkı bir şekilde düzenler. Plazmada kolesterolün büyük bölümü lipoproteinler içinde kolesterol esterleri biçiminde bulunur. Lesitin kolesterol acil transferaz (LCAT) enzimi aracılığıyla fosfatidil kolinden bir yağ asidi molekülü kolesterol molekülüne transfer edilerek kolesteril ester sentez edilir. Lipoproteinler Lipoproteinler, iç bölümünde hidrofobik kolesteril esterleri ve trigliseridleri bulunduran, dış bölümünde hidrofilik fosfolipidler ve serbest kolesterol molekülleri yer alan kompleks yapılı makromoleküllerdir. Lipoproteinlerin üzerinde protein komponenti olarak apolipoproteinler yer alır. Apolipoproteinler, lipoproteinlerin yapısal bütünlüğünün korunmasını sağlar. Lipoproteinlerin sekresyonunda, reseptörlere bağlanmasında ve partiküllerin hücreye girişinde kofaktör olarak rol alır. Lipoproteinler boyutları, yoğunlukları, lipid ve apolipoprotein içerikleri bakımından farklılık gösterirler. Trigliseridden zengin lipoproteinler olan şilomikronlar, şilomikron artıkları (remnant) ve çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL) plazma dansitesi olan g/ml den daha düşük yoğunluktadır. Plazma ultrasantrifüj edildiğinde dip bölümde yer bulan fraksiyonlar ise düşük dansiteli lipoproteinler (LDL), yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL) ve lipoprotein (a) dan ibarettir.

3 Düşük Dansiteli Lipoproteinler (LDL) ön planda kolesteril esterlerinden ve apob100 proteininden oluşur. Normalde % 4-8 oranında trigliserid içerir. Plazmada trigliserid yüksekse LDL partikülünün trigliserid içeriği de artar ve daha küçük ve yoğun bir LDL partikülü oluşur. Bu küçük yoğun LDL partikülleri daha aterojenik kabul edilmektedir. LDL reseptörü, hücreye kolesterol girişini düzenler ve endositoz yoluyla LDL hücreye giriş yapar. Makrofajlar, okside olmuş lipoproteinlere bağlanan reseptörler eksprese etmektedir. HDL partikülünün temel proteini apolipoprotein A-1dir. HDL, periferden merkeze doğru yani ters yönlü kolesterol transportunu gerçekleştirir. Ayrıca lipoprotein oksidasyonunu engelleyebilir, antiinflamatuar etkiler gösterir. Kalp Damar Hastalıklarının Bireysel ve Toplumsal Önemi Dolaşım sistemi hastalıkları, tüm dünyada ölüm nedenleri arasında ilk sırada gelmektedir yılı istatistiklerinde dünyada tüm ölümlerin % 30 unun kalp damar hastalıklarına bağlı olduğu görülmüştür. Ülkemizde 2013 yılı istatistiklerine göre ölüm nedenlerinin ilk sırasında % 40 oranı ile dolaşım sistemi hastalıkları yer almaktadır. Kalp damar hastalıklarına bağlı ölümlerin yaklaşık yarısı koroner damar hastalıkları, dörtte biri de beyin damar hastalıkları sonucunda meydana gelmektedir. Lipid Metabolizması Bozuklukları ve Kalp Damar Sistemi Hastalıkları Epidemiyolojik çalışmalar, bazı faktörlerin kalp damar hastalığı riskini artırdığını ortaya koymuşlardır. Majör ve konvansiyonel risk faktörleri olarak adlandırılan bu faktörler dislipidemi (LDL kolesterol yüksekliği, HDL kolesterol düşüklüğü), hipertansiyon, diyabetes mellitus, sigara içilmesi, ailevi yatkınlık bulunması, cinsiyet ve yaşam tarzına bağlı faktörler (hareket azlığı, obezite, diyet, mental stress) olarak sayılabilir. Bu faktörlerin önemli bir kısmı düzeltilebilir niteliktedir. Düzeltilebilir risk faktörlerinin olumlu yönde değiştirilmesi ile kalp damar hastalıkları riskinin azaldığı çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Serum LDL kolesterol düzeyi ile koroner kalp hastalığı arasındaki doğrudan ilişkiyi gösteren çok sayıda kanıt vardır. Yüksek oranda kolesterol ve doymuş yağ tüketen toplumlarda LDL kolesterol seviyesi ve koroner kalp hastalığı sıklığı artmaktadır. LDL kolesterol düzeyinin genelde oldukça düşük olduğu Japonya ve Çin gibi ülkelerde diğer bilinen risk faktörlerinin varlığında bile koroner kalp hastalığı sıklığı oldukça düşüktür. Diğer risk faktörlerinden hiçbirinin bulunmadığı durumlarda bile sadece LDL kolesterol yüksekliği koroner damar hastalığına yol açabilir. Bu konuda en çarpıcı örneklerden biri homozigot ailevi hiperkolesterolemisi bulunan çocuklardır. Nadir rastlanan bu genetik bozuklukta kandaki LDL kolesterolü bağlayan LDL reseptörlerinin mutlak eksikliği vardır. Kan LDL kolesterol düzeyi mg gibi çok yüksektir. Bu kişiler genellikle 20 yaşına varmadan ağır koroner kalp hastalığı nedeniyle kaybedilirler. Bir diğer örnek ailevi olarak apoprotein B-100 defekti olan hastalardır ve bu kişilerde kanda LDL artışı ve erken koroner arter hastalığı görülür. HDL kolesterol seviyelerinin düşük olmasının koroner kalp hastalığı için önemli risk faktörü olduğunu gösteren çok sayıda epidemiyolojik veri bulunmaktadır. HDL kolesterol düzeyinin 1 mg/dl düşmesi ile koroner kalp hastalığı riski % 2-3 artmaktadır. HDL kolesterolün risk azaltıcı etkisinin dokudaki kolesterolün karaciğere geri taşınması ile ilgili olduğu

4 düşünülmektedir. Düşük HDL kolesterol düzeylerine yol açan pek çok faktör mevcuttur. Çoğu kişide genetik faktörler sorumludur. Edinsel faktörler arasında sigara alışkanlığı, egzersiz azlığı, şişmanlığa yol açan aşırı kalori alımı ve trigliserid yüksekliği yer alır. Trigliserid yüksekliği ile HDL düzeyleri arasında tersine bir korelasyon vardır. HDL kolesterolün yükseltilmesi ile ilgili olarak son yıllarda yapılan çalışmalarda geliştirilen bazı ilaçların kalp damar hastalıkları riskinde azalma sağlamadığı görülmüştür. Bu konuda bilinmeyen faktörlerin varlığı, yeni araştırmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır. Serum trigliserid düzeylerinin yüksekliği, önceki yıllarda kalp damar hastalığı için bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmamakla beraber son yıllarda yapılan metaanalizler olabileceğini düşündürmektedir. Trigliserid taşıyan VLDL kolesterolün katabolizması sonucunda ortaya çıkan artık (remnant) partiküllerin aterojenik olduğu kabul edilmektedir. Diyabetes mellitus, kalp damar hastalığı riskini 2-8 kat artırmaktadır. Bu risk artışında diyabetik hastalarda lipid metabolizmasında meydana gelen bozulmanın önemli katkısı vardır. Şişmanlık ve kan şekerinin iyi kontrol altına alınamaması trigliseridleri artırır ve HDL kolesterolü düşürür. Lipidler ile ilgili araştırma ve çalışmalar, bir yandan moleküler biyoloji ve genetik, diğer yandan epidemiyoloji, kardiyoloji, diyetetik ve metabolizma disiplinleri tarafından sürdürülmektedir. Toplumların sağlığını çok ilgilendiren raporlar ve kılavuzlar üretilerek dünya çapında paylaşılmaktadır. Lipid metabolizması bozukluklarına yaklaşımda yaşam biçiminin düzenlenmesi, ideal vücut ağırlığına ulaşılması, besin elemanları seçiminde dengeli dağılımın sağlanması, rafine karbonhidratlar ve doymuş yağların kısıtlanması, gerekiyorsa ilaçla tedavi seçeneğine başvurulması temel ilkeler olarak sıralanabilir. Yaygın olarak benimsenen güncel Amerikan Kalp Cemiyeti önerileri; günlük kalori ihtiyacının % sinin proteinlerden, % 35 i geçmeyen kısmının yağlardan karşılanması, günlük doymuş yağ tüketiminin toplam kalorinin % 7 sinden ve kolesterol alımının da günlük 300 mg dan az olması şeklindedir. Sonuç olarak, klinik uygulamada dislipidemi veya dislipoproteinemi terimleri ile ifade edilen lipid metabolizması bozuklukları, kalp damar hastalıklarının en büyük grubunun nedeni olan ateroskleroz gelişimi bakımından majör bir risk faktörüdür. Bu nedenle lipid metabolizmasının temel özelliklerinin iyi bilinmesi ve bozukluklarının farkedilerek doğru yönetilmesi kalp damar hastalıklarının ve toplam ölüm oranlarının azaltılması bakımından çok önemlidir. Önemli Mesajlar: 1. Kalp ve damar hastalıkları dünyada ve ülkemizde önemli bir sağlık sorunu ve bir numaralı ölüm nedenidir. 2. Lipid metabolizmasının temel özelliklerinin bilinmesi, lipidler ile ilgili hastalıkların anlaşılması yanında bu hastalıkların tanı ve tedavisinin planlanması bakımından büyük önem taşımaktadır. Kaynakları 1. Koylan N. Lipid bozuklukları ve kardiyovasküler hastalıklar. Klinik Kardiyoloji, Ed. Prof. Dr. Kamil Adalet, İstanbul Tıp Yayınevi, 2013.

5 2. Genest J and Libby P. Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease. Braunwald s Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eds: RO Bonow, DL Mann, DP Ziper, P Libby, 9th ed., Elsevier Saunders, Muzaffarian D. Nutrition and Cardiovascular Disease. Braunwald s Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eds: RO Bonow, DL Mann, DP Ziper, P Libby, 9th ed., Elsevier Saunders, Lipid Maps Website, Şekil 1. Trigliserid ve fosfolipid moleküllerinin şematik yapısı Trigliserid: Gliserol ve 3 yağ asidi zinciri Fosfolipid: Gliserol ve 2 yağ asidi zinciri ve fosfat molekülü. Şekil 2. Lipoprotein molekülünün şematik yapısı.