Yeni oral antikoagülanlar: Hipertansiyonda ve böbrek hastalarında kullanım

Transkript

1 Yeni oral antikoagülanlar: Hipertansiyonda ve böbrek hastalarında kullanım Dr. Yahya Büyükaşık Hacettepe Hematoloji ORAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ Doku Faktörü/VIIa X IX Tatlı yonca hastalığı Dikumarol keşfi ve varfarin dahil sentetik formların Fare zehiri olarak kullanılması İnsanda kullanım ve FDA onayı (1954) INR Varfarin için farmakogenomik VKORC1 ve CYP2C9 POLİMORFİZMLERİ Sentetik oral faktör II ve X inhibitörleri Sitokrom P-450 enzimi 2C9 (CYP2C9) tarafından metabolize edilir. CYP2C9*2 and *3 genetik varyantları varfarinin metabolik klerensinde yavaşlamaya yol açar. İhtiyaç duyulan varfarin dozu düşüktür. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) isimli bir gen tarafından üretilir. Xa Va VIIIa IXa Rivaroxaban Apixaban VKORC1 promotor bölgesindeki ( 1639G>A) polimorfizmi (VKORC1*2 haplotipi) olanlarda VKER düzeyi azalır. Vitamin K nın indirgenmesi bozulduğundan ihtiyaç duyulan varfarin dozu daha düşüktür. VKER proteininde değişikliğe yol açan bazı mutasyonlar varfarin direncine yol açmaktadır. II IIa Dabigatran Fibrinojen Fibrin

2 ANTİTROMBOTİK AJANLARIN ENDİKASYONLARI VENÖZ TROMBOEMBOLİZM ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM PERİFERİK ARTER TROMBOZU ASAP/Mİ SEREBROVASKÜLER TROMBOEMBOLİZM PROFLAKSİ TEDAVİ PROFLAKSİ TEDAVİ ANTİKOAGÜLANLAR EVET EVET AF: Tromboembolizm öyküsü, MS varlığı ya da aşağıdakilerden 2 (1?): (Yaş >75, HT, DM, SV disfonksiyonu ve/veya KKY) KARDİYOVERSİYON PROSTETİK KALP KAPAĞI KMP/ANEVRİZMA ARTER YAMASI PERKUTAN KORONER GİRİŞİMLER AMİ (Öz. Q DALGASIZ Mİ) ASAP MURAL TROMBUS ANTİAGREGANLAR HAYIR HAYIR EVET EVET TROMBOLİTİK İLAÇLAR HAYATI ya da UZVU TEHDİT EDEN TROMBUS AMİ BAZI ARTERİYEL TE BATI TOPLUMLARINDA ORAL ANTİKOAGÜLAN KULLANMA PREVELANSI: % 1-2 (İDEAL BİR AJAN OLSAYDI DAHA YÜKSEK OLMASI BEKLENİRDİ)

3 Yüksek inme riskli hastalarda bile varfarin kullanma sadece % 42 *

4 PARENTERAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ Hirudin keşfi Heparin keşfi Transfüzyon Antikoagülasyon için için kullanım kullanım Düşük mol Ağırlıklı Heparin Argatroban R-Hirudin ve türevleri Fondaparinux ve Idraparinux Heparin Ortalama 40 ila 50 monosakkarit ünitesi) DMAH Ortalama 13 ila 22 monosakkarit ünitesi)

5 ORAL ANTİKOAGÜLAN AJANLARIN TERİHSEL GELİŞİMİ Tatlı yonca hastalığı Dikumarol keşfi ve varfarin dahil sentetik formların Fare zehiri olarak kullanılması İnsanda kullanım ve FDA onayı (1954) INR Varfarin için farmakogenomik VKORC1 ve CYP2C9 POLİMORFİZMLERİ Sentetik oral faktör IIa ve Xa inhibitörleri Sitokrom P-450 enzimi 2C9 (CYP2C9) tarafından metabolize edilir. CYP2C9*2 and *3 genetik varyantları varfarinin metabolik klerensinde yavaşlamaya yol açar. İhtiyaç duyulan varfarin dozu düşüktür. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) isimli bir gen tarafından üretilir. VKORC1 promotor bölgesindeki ( 1639G>A) polimorfizmi (VKORC1*2 haplotipi) olanlarda VKER düzeyi azalır. Vitamin K nın indirgenmesi bozulduğundan ihtiyaç duyulan varfarin dozu daha düşüktür. VKER proteininde değişikliğe yol açan bazı mutasyonlar varfarin direncine yol açmaktadır.

6 KLASİK ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR: BAŞLICA SORUNLAR 1. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin sık ciltaltı injeksiyonla verilmesi 2. Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan etkilerinin tahmin edilememesi ve etkileşimler 3. Kanama riski 4. Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması İDEAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇ 1. Hızlı etkili 2. Potent 3. Güvenli (terapötik indeksi geniş ve ciddi hemostaz dışı yan etkisi olmayan) 4. Kolay uygulanabilir 5. Besin-ilaç etkileşimsiz 6. Tahmin edilebilir doz-yanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmeyen 7. Olası bir kanama sorununda antidotu olan 8. Uygun maliyetli VARFARİN ALTINDA HEMOSTATİK SORUNLARI Hedef INR aralığında kalış oranı ve komplikasyon riski ilişkilidir. Bazı çalışmalara göre kanama ve tromboz komplikasyonlarının yaklaşık yarısı uygun olmayan INR yüzündendir. Hasta eğitimi önemlidir (diyet ve ilaç etkileşimi). Bir antikoagülasyon kliniğinde ya da uygun hastalar için- kendi kendine izlem tercih edilmelidir. Tedavi öncesi vitamin K ve varfarin metabolizmasında rol oynayan genlerdeki (VKORC1 ve CYP2C9) polimorfizmlerin analizi FDA tarafından önerilmektedir. Klinik pratikte genotip ve klinik faktörleri göz önünde bulunduran algoritmalar daha başarılı antikoagülasyon sağlayabilir?

7 İLERLEMİŞ KLİNİK ÇALIŞMALARI VEYA KULLANIM ONAYLARI OLAN YENİ ORAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR Doku Faktörü/VIIa X IX VIIIa IXa Xa Rivaroxaban Apixaban Va II IIa Dabigatran Fibrinojen Fibrin

8 KULLANIM ONAYLARI veya İLERLEMİŞ KLİNİK ÇALIŞMALARI OLAN YENİ ORAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR Hedef RIVAROXABAN APIXABAN DABIGATRAN Faktör Xa (direkt inhibisyon) Faktör Xa (direkt inhibisyon) Antidot Yok Yok Yok Kaynak Sentetik Sentetik Sentetik Biyoyararlanım (%) C max için süre (saat) Trombin (direkt inhibisyon) Eliminasyon Hepatik/renal (% 35) Hepatik/renal (% 25) Renal (% 80-85) Yarıömür (saat) (çoklu dozlama) 7-9 (tekli dozlama) Doz 1x20 mg 2x2,5 mg 2x5 2x10 Onay Sonraki slayt 2x150 mg Firma Bayer-J&J BMS Boehringer-Ingelheim

9

10

11 YENİ ANTİKOAGÜLAN İLAÇLARIN GELİŞTİRİLMESİNDE FAZ II VE III AŞAMALARDA İZLENEN YOL 1. Majör ortopedik cerrahilerde VTE önlenmesi 2. Gelişmiş olan VTE nin tedavisi 3. Atrial fibrillasyona bağlı arteriyel tromboembolizmin önlenmesi ve akut koroner sendromlar

12 TK(D)P (DMAH kıyasla) VTE (VKA kıyasla) YENİ ORAL ANTİKOAGÜLANLAR: ETKİNLİK ve GÜVENLİLİK (ÖZET) ETKİNLİK KANAMA ÜSTÜN KÖTÜ EŞİT ÜSTÜN KÖTÜ EŞİT * TEDAVİSİ İKİNCİL ÖNLEME AF (VKA kıyasla) AKS (vs yalnız antiagregan) ** * R sınırda daha riskli ** GİS kanama hariç

13 KLASİK ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR: BAŞLICA SORUNLAR 1. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin sık ciltaltı injeksiyonla verilmesi 2. Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan etkilerinin tahmin edilememesi ve etkileşimler 3. Kanama riski 4. Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması İDEAL ANTİKOAGÜLAN İLAÇ 1. Hızlı etkili 2. Potent 3. Güvenli (terapötik indeksi geniş ve ciddi hemostaz dışı yan etkisi olmayan)? 4. Kolay uygulanabilir? 5. Besin-ilaç etkileşimsiz 6. Tahmin edilebilir doz-yanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmeyen 7. Olası bir kanama sorununda antidotu olan 8. Uygun maliyetli X (İLAÇ ETKİLEŞİMİ VAR. RİVA YEMEKLE ALINIR.) X

14

15 YENİ ORAL ANTİKOAGÜLANLAR ve BÖBREK - HİPERTANSİYON 1) HİPERTANSİYON AF HASTALARINDA İNME için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR. 2) HİPERTANSİYON OAK ALAN HASTALARDA KANAMA için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR. 3) BFT BOZUKLUĞU OAK ALAN HASTALARDA KANAMA için BİR RİSK FAKTÖRÜDÜR. 4) GFR <30 (50) ml/dk ise DABİGATRAN ve RİVAROXABAN (ve EDOXABAN) için DOZ AYARI GEREKİR. 5) GFR <15 ml/dk ise DABİGATRAN ve RİVAROXABAN (ve EDOXABAN) KULLANILMAMALIDIR. 6) DABİGATRAN ALTINDA KANAMA. HEMODİYALİZ KULLANILABİLİR. 7) GFR > 95 ml/dk ise EDOXABAN KULLANILMAMALIDIR.

16 VALVÜLER OLMAYAN AF HASTALARINDA İNME için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR)

17 ORAL ANTİKOAGÜLAN (VKA) ALTINDA KANAMA için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR) - 1 HE MOR R 2HAG E S K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I (Am Heart J 2006;151:713) R is k faktörleri E vvelden majör kanama Hepatik ya da renal has talık Alkol bağımlılığı Malinite Yaş > 75 K ontrols üz hipertans iyon Anemi S kor 2 puan 1 puan 1 puan 1 puan 1 puan 1 puan 1 puan R IE TE K ANAMA R İS K S K OR L AMAS I (T hromb Haemos t 2008;100:26) R is k faktörleri S kor S on zamanlarda majör kanama 2 puan K reatinin > 1.2 mg/dl 1,5 puan Anemi (E : < 13 / K : < 12 g/dl) 1,5 puan K anser 1 puan Aşikar pulmoner emboli 1 puan Yaş > 75 1 puan Akut venöz tromboembolizm has talarında antikoag ülan tedavinin (heparin ve/veya varfarin) ilk 3 ayı iç inde majör kanama hızı (100 has ta başına) S kor > 4 Hız 0,3 2,6 7,3 Y üksek düşme riski 1 puan İnme öyküsü 1 puan Azalmış trombosit sayısı ya da 1 puan dis fonks iyonu Antikoag ülan altındaki 100 has ta yılı başına majör kanama hızı S kor ? 5 Hız ANTİK OAG ÜL AN TE DAVİ iç in G ÖR E C E L İ K ONTR E NDİK AS Y ONL AR İnfektif endokardit K araciğer yetmezliği S on haftalarda (< 2 hf) majör cerrahi, inme ya da travma İntrakraniyal, spinal ya da oküler cerrahi öyküs ü S on zamanlarda organ biops is i/bas tırılamayacak artere girişim T rombos itopeni ya da belirgin anemi K anama diyatezi öyküs ü S on 10 günde gas trointes tinal/genitoüriner kanama

18 ORAL ANTİKOAGÜLAN (VKA) ALTINDA KANAMA için RİSK FAKTÖRLERİ (SKORLAMALAR) - 2

19

20

21 DABİGATRAN < 15 (AF için) 30 (diğer için) ml/dk egfr ise KULLANMA! AF de ml/dk egfr varsa doz azaltarak kullan

22 RİVAROKSABAN < 15 (AF için) 30 (diğer için) ml/dk egfr ise KULLANMA! AF de ml/dk egfr varsa doz azaltarak kullan

23 APİKSABAN BFT bozukluğu için doz azaltmaya gerek yok. ANCAK

24 * *

25 TEŞEKKÜRLER

26 Ortopedik cerrahide enoksaparine kıyasla yeni OAKlar. Herhangi VTE ve tüm ölümler açısından yeni ajanlar üstün

27 Ortopedik cerrahide enoksaparine kıyasla yeni OAKlar. Majör kanama açısından rivaroksaban sınırda daha riskli. Toplamda yeni ajanlar ile enoksaparin eşit

28 Yeni oral antikoagülan ajanların V T E t e d a v i s i ndeki e t k i n l i k leri. Semptomatik VTE Nüksü önleme açısından vitamin K antagonistlerine e ş i t ler DVT Fatal PE Non-fatal PE

29 Yeni oral antikoagülan ajanların V T E i k i n c i l ö n l e n m e s i ndeki e t k i n l i k leri Nüksü önleme açısından vitamin K antagonistlerinden ü s t ü n ler Semptomatik VTE DVT Pulmoner emboli Fatal PE (açıklanamayan ölümler dahil)

30 V T E t e d a v i s i n d e yeni OA ajanların g ü v e n l i l i k l e r i v e n e t k l i n i k f a y d a ları Majör, majör olmayan ve fatal kanamalar ve net klinik fayda açısından vitamin K antagonistlerine göre ü s t ü n lük var. Majör kanama Majör olmayan kanama Tüm ölümler Fatal kanamalar Net klinik fayda

31 V T E i k i n c i l ö n l e n m e s i nde yeni OA ajanların g ü v e l i l i k l e r i v e n e t k l i n i k f a y d a l arı Daha y ü k s e k k a n a m a r i s k i, ama daha d ü ş ü k ö l ü m r i s k i ve dolayısıyla net klinik fayda Majör olmayan kanama Bütün kanama Majör kanama Bütün ölümler Net klinik fayda

32 A F h a s t a l a r ı n d a inme/sistemik emboli, (GİS dışında) kanama ve mortalite açısından ü s t ü n l er İnme ve sistemik emboli Sekonder etkinlik hedefleri ve güvenlilik Bütün majör kanamalar

33 A k u t k o r o n e r s e n d r o m da kardiyovasküler olaylarda ılımlı azalmaya karşılık belirgin a r t m ı ş k a n a m a r i s k i