Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi. Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013

Transkript

1 Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013

2 Hepatit B ve İnsan 16. yy, Kore de Joseon Hanedanlığı ndan bir çocuk mumyası HBV genotip C yıl öncesine ait, zaman içinde gelişen mutasyonlar Kahila et al. Hepatology Nov;56(5):

3 Hepatit B: Epidemiyoloji Dünyada her üç insandan biri virüsle karşılaşmış durumda milyon kişi HBsAg pozitif Seyir İnaktif taşıyıcı Progresif kronik hepatit B Siroz Hepatosellüler karsinom (HSK) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection-2012.

4 Morbidite ve Mortalite Kalıcı viral replikasyon HBV ilişkili son dönem karaciğer hastalığı veya HSK: yılda ölüm Karaciğer transplantasyonu yapılan olguların %5-10 undan sorumlu EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection-2012.

5 Hastalar mutlaka tedavi edilmeli Tanı konulduktan sonra 5 yıllık siroz kümülatif insidansı: %8-20 Tedavi edilmeyen kompanse sirozlu hastada 5 yıllık dekompansasyon insidansı: %20 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık sağ kalım: %80-86 Tedavi edilmemiş dekompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık sağ kalım: %14-35 Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35 S50. EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.

6 Viral Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran Faktörler HBV DNA düzeylerinin yüksek seyretmesi HBeAg pozitifliğinin devam etmesi HBV genotip C (>genotip B) Kor promoter mutasyonları Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84

7 HBV DNA düzeyi ve HCC (13 yıllık izlem sonuçları) Lin et al. Hepatology 2007;46:

8 Konak Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran Faktörler Erkek cinsiyet İleri yaş Tekrarlayan ALT alevlenmeleri Sürekli yüksek ALT düzeyleri Siroz Diyabet Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84

9 Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran Faktörler Çevresel Yoğun alkol kullanımı Sigara Aflatoksin HCV, HDV ya da HIV koinfeksiyonu Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84

10 Kronik Hepatit B İnfeksiyonunun Doğal Seyri İmmün Toleran Replikatif Faz 1.İnaktif Faz İmmün Kliren İmmun Reaktif Faz 1.Aktif İmmün Kontrol Düşük replikatif Faz 2.İnaktif İmmün Kaçış Reaktivasyon Fazı 2.Aktif HBsAg Klirensi HBsAg negatif faz HBeAg + HBeAg - / anti-hbe + < > < > HBV-DNA kp/ml <10 5 kp/ml kp/ml >10 5 kp/ml <300 kp/ml ALT Normal/ hafif KH Orta/ciddi KH Siroz Normal/hafif KH İnaktif siroz Orta/ciddi KH Siroz Siroz, HCC Riski en alt Seviyede HBeAg + KHB Inaktif HBsAg taşıyıcı HBsAg<1000 IU/ml HBeAg - KHB HBsAg>1000 IU/ml HBs Ag HBe Ag Özkan H, Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi, 2012 Fattovich G, Bortolotti F. Journal of Hepatology 2008 Buster E. Netherlands The Journal of Medicine 2006 EASL Guidelines-2012

11 HBV tedavisinin Amaçları HBV DNA yı baskılayarak uzun vadede oluşabilecek kötü sonuçları (siroz, HCC, ölüm) engellemek Primer amaç Serum HBV DNA negatifliği Sekonder amaç Normal serum ALT HBeAg kaybı veya serokonversiyonu HBsAg kaybı veya serokonversiyonu Histolojik düzelmeyi sağlamak

12 Tedavi Öncesi Değerlendirme Biyokimyasal testler AST, ALT, GGT (genellikle ALT>AST, sirozda tersine dönebilir) ALP, bilirubin, albumin, globulin Tam kan sayımı Protrombin zamanı USG HBV-DNA Koinfeksiyon taraması HCV, HDV, HIV AntiHAVIgG Komorbid hastalıklar Alkolizm, otoimmün, metabolik hastalıklar, steatoz ve steatohepatit Karaciğer biyopsisi

13 Tedaviye Yanıt Virolojik Biyokimyasal Serolojik Histokimyasal

14 Kimler Tedavi Edebilir? İlaç kullanım raporu düzenleyebilenler Gastroenteroloji Uzmanları Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanları Rapor varlığında reçete edebilecekler Gastroenteroloji Uzmanları Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanları Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanları İç Hastalıkları Uzmanları Resmi Gazete

15 Kimler Tedavi Edilmeli Serum HBV DNA seviyesi: >2000IU/mL Serum ALT seviyesi: >Normalin üst sınırı Orta veya ağır nekroinflamasyon ve/veya en azından orta fibrozisi olanlar Diğer kriterler Yaş Sağlık durumu Ailede HSK veya siroz öyküsü Ekstrahepatik manifestasyonlar

16 İmmüntoleran Hastalarda Tedavi Yıllık 3-6 ayda bir izlem Karaciğer biyopsisi ve/veya tedavi 30 yaşından büyük hastalar ve/veya Ailede HSK veya siroz öyküsü olanlar EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.

17 Normal ALT ve HBeAg Negatif Hastalar İlk yıl 3 ayda bir izlem HBV DNA 2000IU/mL den fazla IU/mL den düşük, hastalık kanıtı yok ise biyopsi ve tedaviye acele etme (B1) Üç ayda bir ALT, 6-12 ayda bir HBV DNA izlemi (C1) (En azından 3 yıl) EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.

18 Bariz Kronik Hepatit B li Hastalar Biyopsisiz tedavi (B1) HBeAg pozitif ve negatif hastalar ALT normalin üst sınırının 2 katından daha fazla HBV DNA IU/mL den fazla EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.

19 Kronik Hepatit B: Tedavi IFN LVD ADV ETV LdT Peg-IFN TDF

20 Kronik Hepatit B Tedavisinde İzlem HBV-DNA ALT Biyopsi sonuçları (Enflamasyon, fibroz) HBeAg kaybı ve anti-hbe oluşumu (HBeAg pozitifler için) HBsAg kaybı

21

22 Lin et al. J Hepatol 2007;46:45

23 Tedavi Pegile interferon Pegasys 180 mcg/hafta PegIntron mcg

24 Pegasys 180 mcg/hafta Pegile interferonlar kg kg PegIntron mcg kg: 100 mcg/hafta kg: 120 mcg/hafta

25 Lamivudin 100 mg Zeffix, Medovir, Mivux, Zefomen

26 600 mg Telbivudin

27 Entekavir 0,5 mg (1 mg) Baraclude, Hednavir, Quantavir

28 Tenofovir 245 mg Viread, Tenoviral, Zentovir, Doro

29 Saptanamayan* HBV DNA (%) Bir Yıl Tedavi Sonrası Saptanamayan HBV DNA HBeAg Pozitif HBeAg Negatif LAM ADV LdT ETV TDF Peg- IFN 0 LAM ADV LdT ETV TDF Peg- IFN *PCR-(LLD ~ 50 IU/mL) Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

30 HBeAg Pozitif Hastalarda Tedaviye Yanıt

31 HBeAg Negatif Hastalarda Tedaviye Yanıt

32 Kümülatif Direnç Oranları: Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4 Yıl 5 İlaç 1 LAM 24% 38% 49% 67% 70% 2 3 ADV LdT ETV TDF 0% 3% 11% 18% 29% 4% 17% 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% 0% 0% 0% 0% 0% EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.

33 Rapor Süresi Oral antiviral tedavilerde ilk rapor süresi en fazla 6 ay Sonraki rapor süreleri bir yılı geçemez Resmi Gazete

34 Naiv Hastanın Tedavisi (İnterferonlar veya pegile interferonlar veya oral antiviraller) HBV DNA: (10 4 ) kopya /ml (2.000 IU/ml) veya üzerinde olanlar Karaciğer biyopsisi Erişkin hastalar HAİ 6 veya fibrozis yaş grubu hastalar ALT normalin üst sınırının iki katından daha yüksek Karaciğer biyopsisinde HAİ 4 veya fibrozis 2 Resmi Gazete

35 Erişkin Hastada İnterferonlar ve Pegile İnterferonlar ALT değeri normalin üst sınırının iki katından yüksek HBeAg negatif olanlar: HBV DNA 10 7 kopya/ml ( IU/mL) HBeAg pozitif olanlar: HBV DNA 10 9 kopya /ml ( IU/mL) İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta süreyle kullanılabilir

36 Erişkin Hastalarda Oral Antiviral Tedavi HBV DNA 10 7 kopya/ml ( IU/ml) ise Günde 100 mg lamivudin veya 600 mg telbivudin ile tedaviye başlanır Tedavinin 24. haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) ve üzerinde olan hastalarda diğer oral antiviraller kullanılabilir Resmi Gazete

37 Erişkin Hastalarda Oral Antiviral Tedavi-2 HBV DNA sı >10 7 kopya/ml ( IU/ml) olanlarda diğer oral antivirallerden biri ile başlanabilir Resmi Gazete

38 Erişkin Hastalar Oral Tedavi Altındayken Negatif olan HBV DNA nın pozitifleşmesi veya HBV DNA nın 10 kat yükselmesi ile başka bir antiviral ajana geçilebilir veya almakta oldukları tedaviye ikinci bir oral antiviral eklenebilir. Başka bir antiviralden lamivudine geçişte ve entekavir veya adefovir tedavisinden tenofovir tedavisine geçişte bu koşullar aranmaz. Resmi Gazete

39 Erişkin Hastalar Oral Tedavi Altındayken-2 Lamivudin veya telbivudin tedavisinin 24. haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) ve üzerinde olan hastalarda diğer oral antiviraller kullanılabilir. Ancak, bu tedavilerin 24. haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) nın altında ise, başka bir oral antiviral ajana geçilemez veya eklenemez. Resmi Gazete

40 Gebelerde tedavi Oral antiviral tedavisi alan hastalarda gebelik durumunda oral antiviral değişiminde bu koşullar aranmaz. Resmi Gazete

41 Oral Antiviral Tedavinin Devamı veya Sonlandırılması Her yenilenen raporda tek başına HBsAg pozitifliği veya HBsAg negatifliği ile birlikte Anti-HBs negatifliği raporda belirtilmelidir. Oral antiviral tedavi, HBsAg negatif hastalarda Anti- HBs pozitifleştikten sonra en fazla 12 ay daha sürdürülür. Resmi Gazete

42 Nereye Kadar?

43 İlaç Raporu Yenileme Antiviral tedavi almakta olan hastaların raporlarının yenilenmesinde, başlama kriterlerinin hastanın tedavisine başlandığı tarihteki mevzuata uygun olduğu yeni raporda belirtilir O mevzuatı bulmak zor? Resmi Gazete

44 Karaciğer Sirozunda Tedavi HBV DNA pozitif hastalarda tedaviye başlanabilir ve bu durum raporda belirtilir Tedavi süreleri kronik hepatit B de olduğu gibidir Resmi Gazete

45 İmmünsüpresif ilaç tedavisi, sitotoksik kemoterapi, monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalarda tedavi HBsAg pozitif hastalarda ALT yüksekliği, HBV DNA pozitifliği ve karaciğer biyopsisi koşulu aranmaksızın Aldığı tedavi süresince Ve tedaviden sonraki 12 ay boyunca lamivudin kullanılabilir Bahsedilen ilaçların ilaç kullanım raporu örneğinin reçeteye eklenmesi gerekir Kronik hepatit B hastalarında ise tedavi süreleri ve ilaç seçimi kronik hepatit prensiplerinde belirlendiği şekildedir Resmi Gazete

46 İmmünsüpresif ilaç tedavisi, sitotoksik kemoterapi, monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalarda tedavi-2 HBsAg negatif olduğu durumlarda HBV DNA pozitifliği ve/veya Anti HBc pozitifliği durumlarında İmmünsupresif ilaç tedavisi veya sitotoksik kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalara ALT yüksekliği ve karaciğer biyopsisi koşulu aranmaksızın lamivudin kullanılabilir. Söz konusu tedavilerin bitiminden sonraki en fazla 12 ay boyunca da Lamivudin kullanılabilir. (11 Mart 2011 de eklenmiştir) Resmi Gazete

47 Karaciğer Transplant Hastaları HBV ye bağlı karaciğer hastalığından dolayı karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar veya Anti-HBc pozitif kişiden karaciğer alan hastalara; biyopsi, viral seroloji, ALT seviyesi ya da HBV DNA bakılmaksızın oral antiviral tedavi verilebilir. Resmi Gazete

48 Sonuç Tedavide hedef sürekli viral süpresyon Nekroinflamasyon ve fibozisi azaltma Siroz, karaciğer yetmezliği ve HCC yi önleme Kritik karar: Başlangıç tedavisinde dirence yüksek genetik bariyerli antiviral seçimi Tedavi kararı için ayırım yapılamayan hastalarda biyopsi Tedaviye uyumun artırılması

49 En iyisi korumak ve korunmak

50 Sağlıklı ve Mutlu Kalın İnsan sevgisinin olduğu yerde meslek sevgisi de vardır...