İmmunosüpresif Olgularda HBV Enfeksiyonu/ HBV Reaktivasyonu

Transkript

1 İmmunosüpresif Olgularda HBV Enfeksiyonu/ HBV Reaktivasyonu

2 Hepatit B: İç Karartıcı Gerçekler Prevalence of HBsAg High 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2% 350 milyon kronik hepatit B 2 milyar insan enfekte olmuş Ülke orijini önemli risk faktör World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel New York: Oxford University Press; 2012.

3 Kronik HBV Enfeksiyonu Doğal Seyri Immüntolerans HBV DNA Immün Klirens Immün Kontrol (Nonreplikatif) HBeAg+ HBeAg- Anti-HBe+ HBsAg+ HBsAg- AntiHBs++ ALT Aylar- Yıllar Enfeksiyon Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S Yıl Aylar- Yıllar

4 Kronik HBV Enfeksiyonu Doğal Seyri Immüntolerans HBV DNA Immün Klirens Immün Kontrol (Nonreplikatif) Onkoloji Hastaları Normal ALT Düşük/Gösterilemeyen HBVDNA HBsAg+ ve HBeAg- Veya HBsAg-, anti-hbc+ HBeAg+ HBeAg- Anti-HBe+ HBsAg+ HBsAg- Anti-HBs++ ALT 5-30 Yıllar Enfeksiyon Aylar- Yıllar Aylar- Yıllar Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181.

5 Hepatit B doğal Seyri Virüs replikasyonu ve konağın bağışıklık yanıtı arasındaki etkileşim enfeksiyonun seyrini belirler Serolojik konversiyondan sonra bile vücuttan yok olmaz Dolayısıyla HB virüsü ile karşılaşan, reaktivasyon riski altındadır

6 Gerçekten HBV Enfeksiyonundan Kurtulmak Mümkün mü? cccdna Immün Kontrol Klirens olmaz İyileşmiş HBV yanlış tanım! HBV DNA halen KC de Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:

7 Gerçekten HBV Enfeksiyonundan Kurtulmak Mümkün mü? cccdna Immün Kontrol Klirens olmaz İyileşmiş HBV yanlış tanım! HBV DNA halen KC de Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:

8 Gerçekten HBV Enfeksiyonundan Kurtulmak Mümkün mü? T hücresi cccdna T hücresi Immün Kontrol Klirens olmaz İyileşmiş HBV yanlış tanım! HBV DNA halen KC de Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126: T hücresi

9 İmmün Süpresyon ile ortaya çıkar T cell cccdna T cell HIV Steroidler Kemotx T cell Immün kontrol kaybedilir İmmün rekonstitüsyon ve İmmün- ilişkili KC hasarı Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:

10 İmmün Süpresyon ile ortaya çıkar T cell cccdna T cell HIV Steroidler Kemotx T cell Immün kontrol kaybedilir İmmün rekonstitüsyon ve İmmün- ilişkili KC hasarı Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:

11 HBV Reaktivasyonu HBeAg+ HBeAg- Anti-HBe HBeAg+ Immüntolerans Immün Klirens HBV DNA ALT 5-30 Yıl Aylar-Yıllar Enfeksiyon Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165. Aylar-Yıllar

12 HBV Reaktivasyonu HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ HBeAg+ Immüntolerans Immün Klirens Immün Supresyon HBV DNA ALT 5-30 Yıl Aylar-Yıllar Enfeksiyon Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165. Aylar- Yıllar

13 HBV Reaktivasyonu HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ HBeAg+ Immuntolerans Immun klerens Immun supresyon HBV DNA ALT 5-30 Yıl Aylar- Yıllar Enfeksiyon Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165. Aylar- Yıllar

14 HBV Reaktivasyonu HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ HBeAg+ Immuntolerans Immun klerens Immun süpresyon Immün Rekonstitüsyon HBV DNA ALT 5-30 Yıl Aylar- yıllar Aylar- yıllar Enfeksiyon Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165.

15 HBV Reaktivasyonu Tanım HBV enfeksiyonunda, inaktif veya İyileşmiş bir hastada immün kontrol kaybı İmmün rekonstitüsyon esnasında ya da sonrasında ani ortaya çıkan, veya artan viral replikasyon ve karaciğer hasarı olur Klinik Subklinik den ağır /fatal hepatit e kadar farklı seyir HBV DNA yükselme ± HBeAg ortaya çıkması ALT artış (orta dercede veya dramatik yükseliş) Anti- viral tedaviye rağmen KC yetmezliği /ölüm gelişebilir Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165.

16 Reaktivasyonun Fazları HB virüsü viral klirense rağmen uzun süre latentreplikatif formda kalabilir. Faz1: HBV replikasyon artışı İmmünsüpresyondan hemen sonra ani viral replikasyon artışı görülür. HBeAg-negatif hastalarda HBeAg serumda görülür. Faz 2: Hepatik hasar Hepatosellüler hasar immünsüpresyon kesilir veya azalırsa artar. Aminotransferaz düzeyi artar ve HBV DNA seviyeleri düşmeye başlar Ağır olgularda semptomlar beliri, sarılık ortaya çıkar. Faz 3: İyileşme KC hasarı geriler HBV markerları başlangıç seviyesine döner Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165.

17 HBV Reaktivativasyonun Nedenleri ve Şekilleri Spontan İlerleyici immünyetmezlik (HIV enfeksiyonu) Antiviral tedavinin ani kesilişi Kanser kemoterapisi Otoimmün veya allerjik hastalıklarda immünsüpresyon tedavisi Transplantasyon Böbrek, kalp, akciğer Karaciğer (graftda reaktivativasyon) Kemik iliği

18 Hastalıklara göre rektivasyon riski Azalan risk Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102: Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8: Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1): Hwang JP, et al. AASLD Abstract

19 HBV Reaktivasyonuna Yol Açan Ajanlar Klas Kortikosteroidler Antitümör antibiyotikler Bitkisel alkaloidler Alkilleyici ajanlar Antimetabolitler Monoclonal antikorlar diğerleri Ajanlar Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-c Vinblastine, vincristine Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine Alemtuzumab, rituximab Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, interferon, procarbazine Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:

20 Hepatik Flare- Alevlenme Bir çok alevlenme HBV ye karşı immün cevap ve HBV replikasyonu arasındaki denge sonucu meydana gelir Ancak başka nedenler de düşünülmeli Alkol Toksisite Süperenfeksiyon İskemi Radyasyon toksisitesi Tümör Kolesistit Diğer virüsler

21 Hepatik Alevlenme Nedenleri HIV enfeksiyonu, özellikle immün rekonstitüsyon sonrası Diğer virüslerle süperenfeksiyon Hbe Ag (+) hastalarda immünklirens fazı Kronik HBV enfeksiyonu reaktivasyon fazı İnterferon tedavisi Nükleozid nükleotid tedavisi Glukokortikoidler, özellikle ani kesilmelerde Kanser kemoterapisi İmmünsüpresif tedavi

22 HIV koenfeksiyonu HBV alevlenmeleri bildirilmiş Özellikle antiviral tedaviyle beraber immün rekonstitüsyon sonrası ve HBV ye etkili HIV ilaçlarının kesilmesinden sonra

23 Olgu1: Meme Kanserli hasta 52-yaşında kadın stage IIIb meme kanseri (ER negatif, HER2** negatif) Öz geçmiş: hipertansiyon İlaç öyküsü: hidroklorotiazid KC hastalığı Öyküsü yok Cerrahi, radyoterapi, ve önce paklitaks sonrasında siklofosfamid ve doksorubisin ile adjuvan kemoterapi planlandı CBC/elektrolitler/kreatinin: normal ALT: 18 U/L *östrojen reseptör **Human epidermal growth factor

24 HBV DNA (Log IU/mL) Bilirubin (mg/dl) Olgu 1: Kemoterapi başlandı ve ALT ve diğer rutin lab takibi 25 HBV DNA Bilirubin ALT Kemoterapi ALT (IU/L) Hafta 0

25 HBV DNA (Log IU/mL) Bilirubin (mg/dl) Olgu 1 25 HBV DNA Bilirubin ALT Hepatoloji Konsültasyonu Kemoterapi ALT (IU/L) Hafta 0

26 HBV DNA (Log IU/mL) Bilirubin (mg/dl) Olgu 1 25 HBV DNA Bilirubin ALT Hepatoloji Kons Kemoterapi Lamivudin ALT (IU/L) Hafta Lamuvidin başlanmasına rağmen hasta KC yetmezliğinden öldü 0

27 HBV Reaktivasyon Geç Tanısınının Hepatit Olumsuz Sonuçları Ağır veya fulminan seyredebilir Bazan HBV DNA piki fark edilmeyebilir. Çünkü HBV DNA ALT yükselince düşebilirr Bu durum yanlış tanıya yol açar ve sonunda HBV flare görülebilir. ALT yükselmesini fark edince... Kontrole almak için çok geç olabilir. Kemoterapinin Kesilmesi Kansere bağlı prognoz kötüleşir. Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:

28 HBV Reaktivasyon Görülme Sıklığı: Solid Tümörler Kemoterapi alan HBsAg-pozitif meme kanseri hastası HBV-bağlı akut hepatit: % 21 [1] Dikkatli HBV DNA izlenmesiyle, 41% e kadar HBV rektivasyonu saptanabilir [2] ALT piki görüldüğünde HBV DNA saptanamayabilir. Diğer solid tümörlere ilişkin veri az Flare olursa [2] : % 35 kemoterapi kesilir % 35 kemoterapi erken sonlandırılır 1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22: Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:

29 HBsAg Hastalar (%) Hematolojik Malignensi: Daha Büyük Risk CHOP tedavisi alan 100 Non-Hodgkin Lenfoma hastası; 27 HBsAg pozitif HBV Reaktivasyon Sarılık 4 4 Nonfatal KC Yetm Ölüm Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:

30 HBV Reaktivasyonu Risk Faktörleri Malignite Non-Hodgkin Lenfoma: %40 ile %58i HBsAg pozitif Meme Ca: %41i HBsAg pozitif Kemoterapi Prednizolon, antrasiklinler, rituximab riski artırır Potent immünosüpresyon HBV DNA HBV DNA > kopya/ml Eğer HBeAg pozitif ise Demografik özellik Erkek > Kadın Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:

31 HBsAg Hasta (%) Steroidler HBV Reaktivasyon Riskini Artırır HBsAg pozitif Non-HL lı 50 hastada randomize epirubicin, cyclophosphamide and etoposide (ACE) ± prednisolone (P) * HBV Reaktivasyon 13 44* ALT > 10 x N 4 28* Sarılık * Komplet Remisyon Sürvi 4 Yıl ACE PACE *P <.05 Steroidler HBV rektivasyon riskini artırken Non-HL prognozunu iyileştirir

32 Sürvi: Hepatite bağlı olmayan HBV Reaktivasyona bağlı Preemptif Lamivudine HBV İlişkili Hepatit Riskini Düşürür HBsAg-pozitif lenfomalı hastalara yüksek doz kemoterapi verildi. Lamivudin preemptif vs gerektiğinde olarak randomize edildi 100 Preemptif LAM P =.002 log-rank testi 25 Gerektiğinde LAM ( HBV DNA yüksek ise) Risk altında hasta, n hf Preemptif LAM Kemotedavi ile LAM

33 HBV Reaktivasyonu Profilaksi ve Tedavisi

34 HBV DNA (Log IU/mL)/ Bilirubin (mg/dl) Olgu 2: Başlangıçda HBV DNA 2.1 log 10 IU/mL Olan HBsAg-Pozitif Cycloph/doxo Lamivudin hf Hasta Paclitaxel Hepatik flare olmadan, kesintisiz kemoterapi sürdürüldü ALT (IU/L) HBV DNA Bilirubin ALT Hepatoloji kons

35 HBsAg Patients (%) Preemptif Antivirallerin Etkisi HBsAg-pozitif Non-HL CHOP tedavisi veridi. Lamivudin alan hastalar preemptive vs gerektiğinde olarak randomize edildi Gerektiğinde grubu : LAM ALT > 1.5 x N başlandı Preemptif grup: LAM CHOP tedavisinin 1. günü başlandı HBV Reaktivasyon ve flare hepatit Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47: HBV Reaktivasyon ve ALT >10 x ULN HBV Reaktivasyon ve sarılık Preemptif antiviraller HBV reaktivasyonunu azaltır Ölüm Kemoterapi sonrası)

36 Antiviral Tedavi Seçimi ve Takip HBV DNA düzeyi tedavi seçimini etkiler HBV DNA < 2000 IU/mL: herhangi bir tedavi verilebilir (lamivudin dahil) HBV DNA > 2000 IU/mL: entekavir veya tenofovir önerilir Tedavi süresi antiviral seçimini etkiler > 12 ay: entecavir veya tenofovir HBV DNA ve ALT 3 ayda bir takip edilir. EASL. J Hepatol. 2009;50: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

37 Antiviral Tedavi Zamanı Başlama zamanı İdeal olan kemoterapi öncesi veya birlikte verilmesidir. Kemoterapi başlanması geciktirilmez Kesilme zamanı Eğer başlangıç HBV DNA > 2000 IU/mL ise flare riski yüksek Kronik HBV gibi tedavi edilir Eğer başlangıç HBV DNA < 2000 IU/mL 6-12 ay sonra kemoterapi kesilebilir Tedavi kesilince aylık ALT ve HBV DNA takibi yapılır EASL. J Hepatol. 2009;50: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

38 Özet HBV reaktivasyonu eğer HBsAg pozitif ise sık görülür. HBsAg-pozitif hastalar genellikle asemptomatikdir HBsAg ucuzdur ve kolay erişilir Etkili tedavi HBV rektivasyonunu önler ama erken başlanmalıdır.

39 Kimler HBV için taranmalıdır? AASLD yüksek risk gruplarının taranmasını önerir [1] Göçmenler Uzak doğu, orta asya, orta doğu, afrika, doğu avrupa Göçmen çocukları MSM HIV/HCV pozitif olanlar IDU, mahpuslar Hemodializ hastaları Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

40 HBV Taraması

41 Kimler HBV için taranmalıdır? AASLD yüksek risk gruplarının taranmasını önerir [1] Göçmenler Uzak doğu, orta asya, orta doğu, afrika, doğu avrupa Göçmen çocukları MSM HIV/HCV pozitif olanlar IDU, mahpuslar Hemodializ hastaları Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

42 Kimler HBV için taranmalıdır? AASLD yüksek risk gruplarının taranmasını önerir [1] Göçmenler Uzak doğu, orta asya, orta doğu, afrika, doğu avrupa Göçmen çocukları MSM HIV/HCV pozitif olanlar IDU, mahpuslar Hemodializ hastaları Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

43 ASCO Ne Diyor? Rutin HBV enfeksiyonu taramasının net olarak yararları bilinmemektedir... Klinisyenler... Kronik hepatit için yüksek risk gruplarını veya ağır immünsüpresif tedavi verildiğinde hastalara tarama yapmaları gerekir... Antiviral tedavi kemoterapi esnasında ve sonrasında sürdürülebilir... Artz AS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

44 ASCO nun durum değerlendirmesi Antiviral tedavi etkisi yetersiz olarak değerlendirilmiştir : küçük çalışmalar, mortalite üzerine etkisi belirsiz. Küçük çalışmalar da olsa zamanlama önemli. Antiviral tedavi verilmesi gerekir Kemoterapi öncesi tarama maliyeti! HBsAg maliyeti $13 HBV testi için kemoterapi geciktirilmez Antiviral tedavi güvenli Çok güvenli Kemoterapi ile etkileşimi yok Artz AS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

45 Hangi tarama stratejisi en iyisi? Hepsinin taranması Yüksek risklileri tara Tarama gereksiz

46 HBV Screening (%) Onkologlar ne yapıyor? onkolog tarama yapıyor mu? sonuçlar [1] 62 Dosya bilgilerine göre gerçek taramalar (208 Hasta, Tek Merkez) [2] Hiçbiri Yüksek risk Hepsi Gerçek tarama yüzdesi Kemoterapi öncesi pek az onkolog HBV taraması yapmaktadır 1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55: Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.

47 Düşük tarama oranları HBV reaktivasyonu riskini artırmaktadır Retrospektif kohort, yıllarında solid ve hematolojik kanserli 10,729 hastada kemoterapi öncesi tarama sonuçları Sadece %17 hasta tarandı ve %20 hastada HBV risk faktörleri saptandı HBsAg: 87 HBsAg ve anti-hbc: 1665 Anti-HBc: hastada HBV reaktivasyonu görüldü Hwang JP, et al. AASLD Abstract 172.

48 Onkolog oranı (%) Sadece yüksek riskli populasyonu taramak etkili midir? 100 Onkologların HBV taraması hakkındaki bilgileri Hastanın orijin ülkesine göre riski önemli HBV rehberine göre karar veren Lee R, et al. ASCO Abstract 6147.

49 Optimal tarama strajesi nedir? Yüksek risk gruplarının taranması yüksek risk gruplarının tanınmasını gerektirir Tüm hastaların taranması uygulaması kolay ve maliyet etkindir HBsAg testi tüm hastalara yapılmalı ve HBV DNA takibi HBsAg pozitif hastalara yapılmalıdır. Anti-HBc testi daha seyrek önerilir; Çeşitli kuruluşların önerileri aşağıda belirtilmiştir EASL: HBsAg ve anti-hbc [1] AASLD: HBsAg ve anti-hbc [2] CDC: HBsAg ve anti-hbc ve anti-hbs [3] ASCO: Sadece HBsAg [4] 1. EASL. J Hepatol. 2009;50: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Weinbaum CM, et al. Hepatology. 2009:49(suppl 5):S35-S Artz AS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

50 Sadece Anti-HBc Pozitifliğinin HBV bulaşısını gösterir Önemi Yıllar içinde kaybolsa da ömür boyu kalır Gerçek HBV risk faktörleri yoksa yalancı pozitif olabilir Takibi için rehberlerde öneri yoktur Reaktivasyon Riski Solid tümör rejimlerinde düşük risk öngörülür Siroz varsa preemptif kronik HBV tedavisi önerilir Aşağıdaki tedaviler planlanmışsa da preemtif kronik HBV tedavisi verilir Rituximab KİT/ Kök hücre TX Manzano-Alonso ML, et al. World J Gastroenterol. 2011;17:

51 HBV Reaktivasyonunda Özel Durumlar

52 Rituximab: Ciddi sorun CD20 (B-cell marker) e karşı monoklonal antikor B-cell sayısını ve antikor seviyesini düşürür CHOP-R, EPOCH-R tedavilerinde artan sıklıkta kullanılır HBsAg-negatif hastalarda bile HBV reaktivasyon riski oluşturur Revers serokonversiyon: Daha önce HBsAgnegative hastada immün kontrol ün kaybolması nedeniyle HBsAg nin pozitifleşmesidir Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43: Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.

53 Anti-HBc Pozitif, HBsAg-Negatif Hasta oranı (%) HBsAg-Negatif Hastalarda Rituximab ile HBV Reaktivasyonu Hastalar: Diffüz büyük hücreli B-cell lenfoma HBsAg-negatif, anti-hbc positif hastalar CHOP veya CHOP-R ile tedavi edildi CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21) 10 HBV Revers Serokonversiyon Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27: HBV-ilişkili Ölüm Anti-HBc pozitif hastalarda rituximab ile reaktivasyon riski yüksektir 5

54 Rituximab a bağlı HBV Reaktivasyonu: Tipik olarak geç gelişir ve ağır seyreder Revers HBV serokonversiyon [1] 5 hastada reaktivasyon görüldü, birinde kemoterapinin 5. küründe; 3 ünde rituximab ın son küründe ortalama 98 gün sonra; (Erken de görülebilir!) Ortalama pik ALT: 809 U/L ( ) Ortalama pik bilirubin: 65 µmol/l (19-249) Reaktivasyon için Risk Faktörleir Erkek >> Kadın 1.Anti-HBs negatif (veya düşük titre) Literatürde benzer olgular bidirilmiştir. 2.? Ileri yaş(> 50 yaş) KC yetmezliği ya da KC hasarına bağlı ölüm Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

55 Rituximab alan Anti-HBc pozitif hastaların yönetimi Konsensus YOK, sınırlı veri Seçenekler Kemoterapi öncesi antiviral tedavi başla Kemoterapi süresince HBVDNA takip HBV DNA pozitifleşirse tedavi et Kemoterapi süresince HBsAg takibi HBsAg pozitif olursa takip et Kombine yaklaşım: HBsAg ve HBV DNA takibi

56 Tedavisiz takip ağır sonuçlara yol açar 54-Yaşında erkek stage 4 Diffüz büyük hücreli lenfoma HBsAg - Anti-HBc ND HBV DNA ND T-Bill ALT (mg/dl) (IU/L) Yüksek - Kemoterapi - Yüksek Düşük> 7.7 LAM ALT T-Bill 0 0 HBV DNA HBsAg pozitifleşmeden önce de yükselebilir ALT yükselmesi sonrası tedavi çok geç olabilir ( Ağır raktivasyondan öldü) Yamagata M, et al. Leuk Lymph. 2007;48: ND, yapılmadı.

57 Özet: Yönetim Stratejileri Yalnızca anti-hbc pozitif Rituximab alan, hastalar için açık bir konsensus yok. HBV DNA pozitif, anti-hbs negatif ise preemptif tedavi önerililir HBV DNA yakın takibi önerilir ama maliyeti yüksektir Yalnızca HBsAg takibi bazı riskleri olsa da çoğu hasta için yeterli olabilir.

58 Kemik İliği Tx: Reaktivasyon riski yüksek Bariz olarak rektivasyon riski yüksektir (HBsAg pozitif) %54 e kadar risk [1] preemtip antiviral tedavi gerektir! Uzun dönem komplikasyonları fazladır: Siroz %10 [2] Anti-HBc pozitif hastalarda revers serokonverzasyon sıktır [3] %50 hastada, HBsAg pozitifleşir preemptive antiviral önerilir. Bazan reaktivasyon çok geç ortaya çıkabilir. Donörün HBV durumu önemlidir [1,4] Doğal immünite varsa (anti-hbs, anti-hbc): HBsAg klirensi olur Aşılı (anti-hbs): Muhtemelen koruyucu olabilir 1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19: Hui CK, et al. Blood. 2005;106: Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79: Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:

59 Olgu 3 54-yaşında kadın mültpl myeloma hastası Kız kadeşden allojenik kök hücre Tx Pre-transplantasyonda; Marker Hasata Kız kardeş HBsAg Negatif Negatif Anti-HBc Positif Negative Anti-HBs Negatif Negatif ALT: 17 U/L Bilirubin: 8 mg/dl Albumin: 38 g/dl INR: 1.0

60 Olgu 3: Takip Tx dan 18 ay sonra, hastada GI ve deride GVHD gelişti ALT 162 U/L bulundu

61 GVHD Tedavisi Cilt ve GI GVHD immünsüpresif tedaviye cevap verdi ve ALT düzeldi. Tekrarlayan GVHD hastalığı benzer şekilde tedavi edilebilir tedavi edilebilir

62 GVHD tedavide ne verilir? ALT yükselmesi için ne yapılır? HBsAg pozitif, HBeAg pozitif HBV DNA 1.5 x 10 6 IU/mL HCV, CMV, EBV hepsi negatif KC biopsi, minimal fibrozis ve aktif hepatit Entecavir ile tedavi 6 yıl sonra myeloma ve hepatit tekrarlamadı

63 Özet: Onkoloji HBsAg-pozitif hastalarda standart kemoterapide HBV reaktivasyonu seyrek değildir HBV açıkca iyileşmiş enfeksiyonda (anti- HBc pozitif, HBsAg negatif) bile aktive olabilir HBV için hastanın yaşadığı ülke ve etnik köken? önemli risk faktörüdür. En yüksek reaktivasyon rituximab ve Kök hücre/ KİT de görülü. HBV reaktivasyonu etkili bir şekilde preemptif antiviral tedaviyle önlenebilir.

64 Özet: Onkoloji Preemptif tedavi preemptif tarama gerektirir, bu da maliyeti artırır. Tarama testleri CDC, EASL, AASLD, ve IOM tarafından önerilmektedir. Hastaya Standard kemoterapi verilecekse, Screen HBsAg (± anti-hbc) için tarama yapılır. Hasta Complex kemoterapi (eg, rituximab/ KİT) alacaksa, Screen HBsAg, anti-hbc, anti-hbs için tarama yapılır Yalnızca anti-hbc pozitif hastalarda görüşler farklı; takip önerilir

65 Tarama testleri ve Sonuçlar Test Önemi Yapılması gereken HBsAg HBV enfeksiyonu Profilaksi gerekir Anti-HBs Immün HBV Yok Anti-HBc ± anti-hbs HBV DNA Saptanamadı < 2000 IU/mL 2000 IU/mL HBV bulaş Çok düşük HBV DNA Düşük HBV DNA Yüksek HBV DNA Eğer HBsAg negatif ise, standard kemoterapi için düşük risk KİT veya rituximab için profilaksi gerekir Lamivudin uygun Lamivudin uygun Daha potent ajan ver

66 Diğer alanlarda HBV Reaktivasyonu Artan biyolojik ve immünomodulatuvar tedaviler Romatoloji (SLE, RA, vaskülit, vb) Dermatoloji (psoriaziz, pemfigus) Gastroenteroloji (irritabl barsak syndrome, otoimmün hepatit) İnsidans ve yönetim üzerine veri az Sadece olgu sunumları var

67 HBV Reaktivativasyonu Yapan Ajanlar Anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept) Diğer (rituximab, cyclosporine) Antimetabolit (methotrexate) Immuİmmünomodülatuvar Tedavi Steroidler (prednisone, budesonide) Purin Analogları (azathioprine/6mp) Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):

68 HBV Reaktivativasyon için Risk Fakörleri Ajan Anti-TNF: infliximab ve adalimumaba bağlı etanercept den daha çok bildirim var Genelde, güçlü immünsüpresif = yüksek risk Süre Uzamış tedavilerde risk artar Tek doz sonrası bile olgular bildirilmiştir HBV profile HBsAg pozitif >> anti-hbc Başlangıçda HBV DNA pozitif risk artar

69 Özet: Yönetim HBsAg+ HBV DNA Tüm hastaları tara HBsAg, anti-hbc, anti-hbs Pozitif HBsAg-, anti-hbc+ HBV DNA < 2000 IU/mL 2000 IU/mL Pozitif Negatif LAM x 6-12 ay Tedavi sonrası ETV/TDF HBV std sonlanım! Test HBsAg her ay HBV DNA 3 ayda bir 6-12 ay tedavi sonrası İlaç kesilince flare için takip! *UYARILAR: Yüksek risk: anti-hbs negatif ileri yaş erkek Ön tedavi düşünülebilir

70 Özet Onkoloji dışı immünomodülatuvar tedavi uygulamaları artmıştır. HBV reaktivativasyonu bu alanda bir çok ajanın kullanımında bildirilmiştir ama gerçek risk açık değil! HBsAg ve anti-hbc taraması önerilir. HBsAg-pozitif hastalar preemptif antiviral tedavi almalıdır.. Yalnızca anti-hbc pozitif: yönetimi açık değil

71 SUT C - İmmünsupresif ilaç tedavisi, sitotoksik kemoterapi, monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalarda tedavi (1)İmmünsupresif ilaç tedavisi veya sitotoksik kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan HBsAg (+) hastalarda, ALT yüksekliği, HBV DNA pozitifliği ve karaciğer biyopsisi koşulu aranmaksızın uygulanmakta olan diğer tedavisi süresince ve bu tedavisinden sonraki en fazla 12 ay boyunca günde 100 mg lamivudin veya 600 mg telbivudin veya 245 mg tenofovir veya 0,5 mg entekavir kullanılabilir. İmmünsupresif, sitotoksik kemoterapi ve monoklonal antikor tedavisine ilişkin ilaç raporunun tarih ve sayısı reçetede belirtilir. (2)İmmünsupresif ilaç tedavisi veya sitotoksik kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan kronik hepatit B hastalarında ise tedavi süreleri ve ilaç seçimi kronik hepatit tedavi prensiplerinde belirlendiği şekildedir. (3) HBsAg negatif olduğu durumlarda HBV DNA pozitifliği ve/veya Anti HBc pozitifliği durumlarında immünsupresif ilaç tedavisi veya sitotoksik kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalara ALT yüksekliği ve karaciğer biyopsisi koşulu aranmaksızın lamivudin veya telbivudin veya tenofovir veya entekavir kullanılabilir. Söz konusu tedavilerin bitiminden sonraki en fazla 12 ay boyunca da lamivudin kullanılabilir.

72 SUT Ç - HBV ye bağlı karaciğer hastalığından dolayı karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar veya Anti-Hbc (+) kişiden karaciğer alan hastalarda tedavi 1)HBV ye bağlı karaciğer hastalığından dolayı karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar veya Anti-HBc(+) kişiden karaciğer alan hastalara; biyopsi, viral seroloji, ALT seviyesi yada HBV DNA bakılmaksızın oral antiviral tedavi verilebilir.

73