Hematolojik maligniteli hastalarda invazif fungal enfeksiyon için risk grupları

Transkript

1 Hematolojik maligniteli hastalarda invazif fungal enfeksiyon için risk grupları Dr. Fahir Özkalemkaş Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı 26 Nisan 2015 Bursa

2 RİSK belirleme neden önemli? İnvazif fungal enfeksiyonlar hematolojik malignite/kök hücre nakli hastalarında önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam ediyor. Tanı için duyarlık ve özgüllüğü yüksek kolay uygulanabilir ucuz bir test yok; öte yandan tanıdaki gecikme ciddi mortaliteye neden olur. Yeni antifungaller ve yeni tanı tetkiklerinin yaygınlaşması profilaksi nin uygun olacağı grubu belirlemede dinamik parametrelerdir Recommendations for risk categorization and prophylaxis in invasive fungal diseases in hematolological malignancies: A critical review of evidence and expert opinion (TEO-4)

3 Profilaktik Antifungal: Kar / Zarar dengesi Ek maliyet Antifungal kullanımına bağlı istenmeyen yan etkiler Yaygın kullanıma bağlı direnç gelişimi İFE na bağlı mortalitede azalma Recommendations for risk categorization and prophylaxis in invasive fungal diseases in hematolological malignancies: A critical review of evidence and expert opinion (TEO-4)

4 Profilaksi ve sıklık Fungal enfeksiyon prevalansı %2 ise insidansı %50 azaltmak için profilaksi almasıgereken hasta sayısı 100 Fungal enfeksiyon prevalansı %4.5 ise insidansı %50 azaltmak için profilaksi almasıgereken hasta sayısı 44 Recommendations for risk categorization and prophylaxis in invasive fungal diseases in hematolological malignancies: A critical review of evidence and expert opinion (TEO-4)

5 Risk yüksekse Yeni bir strateji düşün

6 Pagano

7 Febril nötropenide enfeksiyon riski > Nötropeni düzeyi (/mm3) Nötropeninin derinliği Nötropeni Süresi (gün) Nötropenin süresi Ek komorbit durumlar ve komplikasyonlar

8 MASCC Skorlaması Karakteristik Puan *Genel durum: az belirti var veya hiç belirti yok 5 *Genel durum: orta derecede semptom var 3 Hipotansiyon yok 5 KOAH yok 4 Önceden fungal enfeksiyon yok 4 Dehidratasyon yok 3 Hastane dışından gelen hasta 3 Yaşı 60 ın altında 2 Skor 21: düşük risk Skor <21: düşük riskli değil PPV: 90-95% (ölüm 1-2%), sensitivite ~%70, Klastersky J. J Clin Oncol 2000

9 İFİ RİSKİ IFI tedavi stratejileri Profilaktik tedavi Uzamış ateş Empirik tedavi GM ve/veya CT + Pre-emptif tedavi

10 İFİ RİSKİ Daha çok hastada antifıngal kullanımı Fungal ölümler Profilaktik tedavi için kritik risk sınırı Profilaktik tedavi Empirik tedavi Pre-emptif tedavi Risk düzeyi tedavi stratejisini belirler

11 FEN DE MASCC IFI u öngörüyor mu? Tanı Hastalar Toplam Yaş aralığı (median) AML ALL NHL HCL KLL MM Febril epizodlar Possible Probable Proven Non-İPA N (40) Uludağ Hematoloji deneyimi

12 FEN DE MASCC IFI nu öngörüyor mu? MASCC skoru 3 ile 26 arasında Epizotların %35 inde 21 den küçük ROC analizinde non-ipa vs probable+proven AUC non-ipa vs possible+probable+proven AUC MASCC ÇALIŞMIYOR! Uludağ Hematoloji deneyimi

13 Analiz edilen diğer parametreler non-ia ya karşı non-ia ya karşı non-ia ya karşı non-ia ya karşı proven+probable İA Ünivariete Analiz possible+probable+ proven İA Ünivariete Analiz proven+probable İA Multivariate Analiz possible+probable+ proven İA Multivariate Analiz MNS >500 vs <500 p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05 ECOG 0-1 vs 2-4 p<0.05 (O.R. 3.3) p>0.05 p<0.05 (O.R. 4.6) p>0.05 Aktif Hast. yok vs p<0.05 (O.R. 3.9) p<0.01 (O.R. 5.0) p>0.05 p<0.05 (O.R.4.0) var PA da infilt. yok vs p<0.01 (O.R. 5.5) p<0.001 (O.R. 6.4) p>0.05 p<0.05 (O.R. 5.5) var Klinik enf. alanı yok p<0.01 (O.R. 3.9 p<0.01 (O.R. 3.0) p>0.05 p>0.05 vs var IV kateter p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05 Daha önceden p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05 febril nötropeni yok vs var Önceden steroid p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05 kullanımı yok vs var Yaş <60 vs >60 p>0.05 p>0.05 p>0.05 p>0.05 Uludağ Hematoloji deneyimi

14 Risk belirlemede. Hastalar içinde enfeksiyona yakalanma oranı Enfeksiyona yakalananlar içinde ölüm oranı Önemlidir!

15 Kritik hasta gruplarında İFİ insidansı Hematolojik malignite İA insidans İC Zigomikoz %1-7 %1-3 Allo Tx %2.8 %1.1 %0.3 SOT %0.7 <%2 %0.1 Yoğun bakım %2.6 %17 Kriengkauykiat JK Clin Epidemiol 2011 (Transnet verisi)

16 Mortalite oranları Organizma Mortalite (%) Aspergillus türleri Genel H Kök Hüre Tx Lösemi/lenfoma Candida türleri Genel Nötropenik Zigomikoz türleri Genel DM Malignite Solid organ Tx Deferoxamine tedavisi H Kök H Tx Cornely OA Infection 2008

17 Etkenlere göre risk faktörleri

18 İnvaziv aspergilloz AML/MDS remisyon indüksiyonu Allojeneik kök hücre nakli Solid organ transplantasyonu Uzun ve derin immun/miyelosupresyon İnvaziv kandidoz Hematolojik malignite Nötropeni Yaş Abdominal cerrahi Diğer CVC varlığı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Yoğun bakımda uzun süreli kalış Total parenteral nütrisyon Kandida ile kolonizasyon Renal yetmezlik Ruping MJGT Drugs 2008

19 Zigomikoz Diabet (özellikle ketoasidoz ve kontrolsüz diyabet) Nötropeni Kortikosteroid kullanımı HSCT SOT HIV Serbest demir, deferoxamin tedavisi İlaç bağımlılığı Cilt ve yumuşak doku bütünlüğünün bozulması (yanık, travma) Prematurite Malnütrüsyon Malignansi (özellikle hematolojik) Uzun süreli voriconazole profilaksisi Cornely OA Infection 2008

20 Fungal enfeksiyon risk faktörleri Mikroorganizma Konak Ortam

21 Fungal enfeksiyon risk faktörleri Mikroorganizma Toksinler Enzimler Demir metebolizması Boyut Büyüme hızı Adezyon Ortam Mevsim Hava kalitesi Coğrafik lokalizasyon Konak Nötrofil sayı/fonksiyonları Yaş Malnütrisyon Yandaş hastalık Genetik farklar

22 Plazminojen allelleri ve İA riski Zaas AK Plosgen 2008

23

24 Çevresel faktörler Aspergillus ve zigomiçetes hava, su ve toprakta bulunmakta Küf enfeksiyonlarında birincil kaynak fungal sporların inhalasyonu Hedefler sinüsler ve akciğer Meteorolojik durumlar önemli Kırsal alan / çiftçilik Havalandırmalar ve filtre sistemleri Bitkiler, çiçekler, halılar, su kaynakları Hastane içi/yakını inşaat

25 Yapım-Onarım Çalışmaları Renovasyon alanları, nötropenik hastaların yattığı alanlardan kesin sınırlarla ayrılmalıdır. Transferler sırasında nötropenik hastalar N95 maskesi takmalıdır (>%90 korunma). Biol Blood Bone Marrow Transplant 2000;6(6a) Emerg Infect Dis 2001;7(2):263-7.

26 Yapım-Onarım Çalışmaları MD Anderson Kanser Merkezi arasında standart izlem arasında yapım-onarım çalışması Hastaların odadan çıkması gereken durumlarda N95 maskesi kullanımı İkinci dönemde nozokomiyal invaziv pulmoner aspergillozis olgularında anlamlı azalma Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:41-43.

27

28 Hematolojik maligniteli hastalarda invaziv sinonazal mantar enfeksiyonlarının retrospektif değerlendirilmesi Dr. Hakan Yorulmaz Uzmanlık tezi

29 Hematolojik maligniteli hastalarda invaziv sinonazal mantar enfeksiyonlarının retrospektif değerlendirilmesi Dr. Hakan Yorulmaz Uzmanlık tezi

30 Hematolojik maligniteli hastalarda invaziv sinonazal mantar enfeksiyonlarının retrospektif değerlendirilmesi Dr. Hakan Yorulmaz Uzmanlık tezi

31 Hematolojik maligniteli hastalarda invaziv sinonazal mantar enfeksiyonlarının retrospektif değerlendirilmesi Dr. Hakan Yorulmaz Uzmanlık tezi

32

33 Cornely OA Haematology 2011 Hematolojik malignitelerde İFİ risk faktörleri Risk faktörü İnvaziv küf enfeksiyonu İnvaziv maya enfeksiyonu Altta yatan hastalık/durum / Kök hücre nakli AML ALL Nüks hematolojik malignite ve kök hücre nakli Önceden fungal enfeksiyon geçirmiş olan AML Allo Tx (özellikle HLA uyumsuz) Otolog Tx da ilk ay Demir yüklenmesi Bazı genetik polimorfizmler AML ALL Allo tx Uyumsuz donörde ALL de Candida dan ölüm riski artar Nötropeni IA da riski artar Gecikmiş engrafman 3 haftadan çok 100 ün altında veya 5 haftadan çok 500 ün altında

34 İnvaziv küf ve invaziv maya enfeksiyon için risk faktörleri-devam Risk faktörü İnvaziv küf enfeksiyonu İnvaziv maya enfaksiyonu GVHD Steroid (GVHD için) Yaş Orta-ağır GVHD IA riskini 4.6 kat arttırır Akut GVHD de IA riski 4-6 kat artar; kronik GVHD de risk artar İA riski 2.1kat artar Steroid ve orta/ağır GVHD: IA olasılığı %33 ALL Kök hücre naklinde 40 yaş üstü IA riskini artırır Akut GVHD 2 haftadan uzun 2 mgdan çok veya nötrofil 100 ün altında iken 1 haftadan uzun ALL Uç yaşlar (<1 ve >70) Kök hücre naklinde her dekad için risk artar Diğer CMV enfeksiyonu Siklosporinli ilk GVHD tedavisi, FTBI +siklofosfamid; geniş spektrumlu antibiyotikler, IV kateter Yüksek doz sitarabin/etopozid/aunorubisin Non-LAF IA riski artar Cornely OA Haematology 2011

35 .ama en önemlisi!!! Nötropeni invaziv fungal enfeksiyon için major risk faktörüdür

36 İFİ insidansı (%) Nötropeni süresi ile İFİ ilişkisi Nötropeni Süresi (günler) Gerson SL et al. Ann Intern Med 1984 (slayt H. Akan dan alınmıştır)

37 Derin ve uzun süreli nötropeni invazif artmış aspergilloz riski ile birliktedir. M N S GÜNLER

38 Derin? Uzun süreli? MNS<100/mm3 >10 GÜN M N S GÜNLER

39 Nötropeninin süre ve derinliğini ifade etmede AUC AUC

40

41

42 Remisyon indüksiyonu 42

43 Hematopoetik kök hücre nakil türleri Otolog Kemik iliğinden Çevre kanından Allogeneik HLA tam uyumlu kardeş Akraba dışı Haploidentik Kord kanı

44 Otolog vs Allojeneik Otolog nötropeni toparlanma Allojeneik nötropeni Tama yakın lenfosit yokluğu

45 Hematopetik kök hücre naklinde fungal enfeksiyon Faz 1 Faz 2 Faz 3 Süre İlk haftalar-ay İlk aylar Geç dönem Özellik Nötropeni Bariyer bütünlüğünde bozulma Spesifik antifungal T hücre yetmezliği Akut GvH KS tedavisi Kronik GvH KS tedavi Bozuk hücresel immünite

46 Allo HSCT de İFİ riski ile ilgili faktörler Konak faktörleri Graft ile ilgili faktörler İşlem ilişkili faktörler

47 Transplant parametresi Transplant tipi Allo donör tipi Kök hücre kaynağı Kök hücre manipülasyonu Hazırlama rejimi İmmünsupresif rejim Konak bariyer ve immünitesine etki Allo: B ve T immün yapılanmada yavaşlama UR veya MM:B ve T immün yapılanmada yavaşlama PB: hızlı nötrofil engraf, yavaş B ve T immün yapılanma CB: yavaş nötrofil engraf, az GVHD, yavaş T ve B immün yapılanma T hüc dep: Graft reddinde artma, yavaş T ve B immün yapılanma Yoğun rejim: Daha fazla mukozal hasar, daha uzun nötropeni ATG: Daha derin T hücre yetmezliği MTX: Fazla mukozal hasar, nötrofil toparlanmasında gecikme Enfeksiyon ile ilgili sonuç Tüm enfeksiyon risklerinde artış, özellikle fungal ve herpes virus Tüm enfeksiyon risklerinde artış, özellikle fungal ve herpes virus Nötropeni ve GVHD ile birlikte değişen enfeksiyon riski Nötropenik enf riskinde artış, kronik GVHD ile ilgili enf riskinde azalma, herpes virus ve fungal enfeksiyon risk ve süresinde artış Nötropenik enfeksiyon riskinde artış, özellikle tiflitis Fungal ve herpesvirus riskinde artış Santral venöz kateter Cild bariyer hasarı Bakteriyel (ve daha az derecede) Wingard JR Hematol Oncol Clin N Am 2011 fungal enfeksiyon riskinde artış

48 SOT Trak Bro Aspergillus Kandida Pnömosistis. Endemik, Kriptokokus Aspergillus ve diğer küf. Allo HSCT Erken 90. gün Kandida Aspergillus Skedosporyum,Fuzaryum Çok geç Zigomikoz Oto HSCT Kandida 40. gün 100. gün Aspergillus 40. gün 100. gün Erken Geç Çok geç Person AK Infect Clin North Am 2011

49 Tx da yüksek riskli gruplar Allojeneik nakiller (otoloğa göre) GVHD Evre II-IV Nakil sırasında hastalığı ileri evrede olanlar HLA uyumsuz nakiller Akraba dışı nakiller Kordon kanı nakilleri T hücreden arındırılmış nakiller Steroid, Alemtuzumab, ATG kullanımı Pretransplant Fludarabin/Klofarabin kullanımı Wingard JR Hematol Oncol Clin Nort Am 2011

50 Nakil riski açısından yol gösterici parametreler 15. ve 30. günde lenfosit sayısının düşük olması 80. günde B hücresi ve monosit sayısının düşük olması 3. ayda CD4, 6. ayda CD8 düşüklüğü 15. günde NK sayısı düşüklüğü Wingard JR Hematol Oncol Clin Nort Am 2011

51 Çıkan kısmın özeti Hematolojik maligniteler ve invaziv fungal etkenler heterojendir Risk belirleme çalışmaları genellikle tx hastalarında yapılmıştır. Bunun dışında hematolojik malignitelerle ilgili veri azdır ancak akut lösemilerde azımsanmayacak bir risk söz konusudur. Epidemiyoloji ve mortalite oranları dikkate alındığında invaziv aspergiloz riskinin belirlenmesi büyük önem taşır En önemli parametreler olarak nötropeni (AML ve MDS remisyon indüksiyonu) ve allojeneik kök hücre alıcılarında GVHD öne çıkmaktadır

52 Tedavi stratejisini belirlemede risk büyük önem taşır! Fakat, tedavi stratejisini belirleme söz konusu olduğunda. basit ve statik bir risk belirleme makül bir beklenti mi?

53 Günümüzde neler değişti? Zorluklar Nasıl bir etkisi olabilir? Antifungal ilaç seçenekleri arttı yeni kar zarar hesabı gerekebilir Flukonazol dışındaki profilaksi uygulamaları rutine girdi seçilmiş olabilecek etkenleri hesaba katmak gerekir İlaç monitorizasyonu mümkün olabilir Kemoterapi seçenekleri arttı, tedavi modaliteleri çeşitlendi tedavi başlarkenki bazı gerekçelerimizi (etkinlik yan etki vb) gözden geçirmemizi gerektirebilir. eski risk hesabını değiştirebilecek farklı yan etki profilleri İzlem kalitesi arttı statik değil sürekli ve dinamik bir risk değerlendirmesi daha rasyonel

54 Kolaylıklar Günümüzde neler değişti? Büyük profilaksi çalışmaları yapıldı GM ve CT yaygınlaştı Nasıl bir etkisi olabilir? Başlangıç risk profili açısından güvenilir bir dayanağımız var Kısıtları olmakla birlikte başlangıçta yüksek riskli olmayan hastalarda antifungal kullanımını tetiklemede genel kabul gördüler

55 IFI İçin Risk Faktörleri Rev Esp Quimioter 2011;24 (4):

56 IFI İçin Sekonder Risk Faktörleri Rev Esp Quimioter 2013;26(4):

57 Başlangıç risk değerlendirmesi Dinamik risk değerlendirmesi Profilaktik tedavinin makül olduğu alan Empirik/preemp tedavinin makül olduğu alan Yüksek risk örnek: AML remisyon indüksiyon Komplike Allo Tx Diğer (önceki İFİ, kötü çevresel faktörler) Standart risk Örnek: YD konsolidasyon Komplike olmayan allo Tx Ek komorbidite (asidoz, CMV, GvHD organ yetmezlikleri) GM CT Diğer (CD index?)