Solid organ transplant hastalarında enfeksiyonlar

Transkript

1 Solid organ transplant hastalarında enfeksiyonlar Dr. İmran Hasanoğlu Ankara Atatürk Eği5m ve Araş9rma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

2 Türkiye de yılları arasında gerçekleş5rilen organ nakli sayısı Total AKCİĞER BÖBREK İNCE BARSAK KALP KALP KAPAĞI KARACİĞER PANKREAS Total Canlı %67.24 Kadavra %32.76 T.C. Sağlık Bakanlığı Organ, Doku Nakli ve Diyaliz Hizmetleri Daire Başkanlığı

3 REJEKSİYON FIRSATÇI ENFEKSİYON İmmünsupresif dozu

4 S. E., 46 yaş Hipertansiyona bağlı gelişen kronik böbrek yetmezliği nedeniyle 20 yıldır hemodiyalize giriyor de canlıdan böbrek nakli

5 Alıcı Verici Toxo IgG + EBV IgG + + CMV IgG + + İNDÜKSİYON: ATG, prednol İDAME: takrolimus, MMF, prednol VZV IgG + + HBsAg/An\HBs / /+ An\ HBcIgG An\ HCV An\ HIV Bactrim ve valgansiklovir proflaksisi VDRL

6 Transplant hastası takip eden merkezleri en çok zorlayan viral etkenlerden biri CMV!

7 Neden önemli? Sagedal S, et al. The Impact of Cytomegalovirus Infec5on and Disease on Rejec5on Episodes in Renal Allograe Recipients. Am J Transplant 2002; 2:850 6.

8 Hasanzamani B et al. The effect of cytomegalovirus infec5on on acute rejec5on in kidney transplanted pa5ents. J Renal Inj Prev. 2016;5(2):85 88.

9 CMV Korunma Proflaksi Preemp5f tedavi HER İKİSİ DE CMV HASTALIĞINI ÖNLEMEDE ETKİN Khoury JA, et al. Am J Transplant 2006;6: Witzke O et al. Transplanta5on 2012; 93:61 68.

10 Proflaksi: risk grubundaki hastalara belirli bir süre ile an5viral Primer proflaksi Preemp5f tedavi: CMV replikasyonu saptandığında P C R P C R P C R P C R Tedavi Sekonder proflaksi Her iki yaklaşımı bire bir karşılaş9ran az sayıda RCT mevcut (çoğunluğu renal tx) CMV hastalığını önlemede etkinlikleri benzer Uzun dönemde gree sağ kalım oranı proflakside anlamlı şekilde daha yüksek Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:

11 Böbrek tx D+/R Proflaksi 6 ay Valgansiklovir, oral gansiklovir, iv gansiklovir, valasiklovir R+ Proflaksi (3 ay) Preemp5f tedavi Kotton CN. Updated Interna5onal Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplanta5on. Transplantation 2013;96.

12 Lökopeni gibi yan etkiler nedeniyle valgansiklovir veya gansiklovir kesmeden önce olası diğer nedenler açısından değerlendirilmeli (immünsupresifler, almakta olduğu diğer proflaksi ajanları) Doz azal9mı veya kesme öncesinde GCSF kullanımı düşünülebilir Kotton CN. Updated Interna5onal Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplanta5on. Transplantation 2013;96.

13 Hibrid yaklaşım Proflaksi sonrası preemp5f yaklaşım Rehberde mevcut fakat öneri yok

14 D-/R- CMV hastalığı açısından düşük risk Proflaksi önerilmiyor Kan transfüzyonunda lökosit içermeyen veya CMV seronega5f kan ürünleri tercih edilmeli Diğer herpes virüslere karşı proflaksi için asiklovir

15 Preemptif tedavi yaklaşımı Cut off değer belirle haeaya kadar haealık CMV PCR Aynı yöntem ve örnek 5pi (plazma/serum) dikkat Tedavi dozu! Haealık CMV PCR Eski düzen Pozi5flik Valgansiklovir/ iv gansiklovir 1 veya 2 nega5f sonuç elde edene kadar tedavi Razonable, R. R. Cytomegalovirus in Solid Organ Transplanta5on. American Journal of Transplanta5on, 13:

16 QNAT sonucunun saatte çıkması lazım

17 Hastamız ne durumda? 3 ay valgansiklovir proflaksisi Proflaksi ajanına bağlı yan etki gelişmedi Ru5n kontrollerinde patoloji saptanmadı

18 Posttransplant 5. ay, rutin kontrol Şikayet: Halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık Kullandığı ilaçlar: TMP SMX, takrolimus, MMF, prednizolon FM: Özellik yok. WBC: 2000 K/Ul PNL: 1000 Hb: 12 g/dl Plt: ESR: 54 CRP: 32 mg/l AST: 56 U/L ALT: 40 U/L ALP: 109 U/L GGT: 100 U/L T bil/d bil: 0.5/ 0.4 Üre: 30 mg/dl Krea5nin: 0.8 mg/dl

19 Ters giden bişeyler var sanki? İlaç toksisitesi? Bactrim? Viral/bakteriyel enfeksiyon? MMF?

20 Elimizde neler var? Halsizlik, iştahsızlık Lökopeni, trombositopeni CMV DNA PCR: 10 2 kopya/ml

21 TANI Serolojinin yeri yok. Hastanın riskini belirlemede yardımcı En riskli grup: D+/R Tanı ve tedavi yanı9 takibinde Viral yük pp65 an5jenemi tes5 Standardizasyonu yok Subjek5f Nötrofil sayısı < 1000 olduğunda duyarlılığı düşük

22 CMV TANIMLAR CMV enfeksiyonu Semptom ve bulgular olmadan izole CMV replikasyonu CMV hastalığı CMV sendromu Doku invaziv CMV Ateş, halsizlik, lökopeni, trombositopeni Organ hasarına ait bulgular (kolit, hepa5t, pnomoni, nefrit, re5nit) Viral replikasyon

23 Önceki tanımlara göre en belirgin değişiklik olası hastalık tanımının ge5rilmesi ve bazı end organ hastalıklarında QNAT eklenmesi Clin Infect Dis Jan 1;64(1):87-91

24 CMV sendromu En az ikisi 2 gündür olan 38 C ateş Virüs izolasyonu, hızlı kültür, an5jenemi ve NAT ile kanda CMV saptanması Sadece SOT hastalarında tanımlı Yeni/artmış halsizlik (toxg2) veya Yeni/artmış yorgunluk (toxg3) En az 24 saat ara ile alınmış 2 ölçümde lökopeni/nötropeni Kesin kategorisi bulunmamakta %5 a5pik lenfosit Trombositopeni ALT ve AST de 2 kat ar9ş (KC dışı nakillerde)

25 TEDAVİ iv gansiklovir (5 mg/kg 12 saaƒe bir) Valgansiklovir (900 mg tb 2x1) Oral tolerasyon? Emilim ile ilgili süphe? Hastalık ciddiye5 Kime hangisi? İmmünsupresyonu azaltma (orta ağır hastalıkta) Asiklovir veya oral gansiklovir önerilmiyor.

26 Böbrek fonksiyonuna göre ayarlarken dikkat! CMV proflaksi veya tedavisinde gansiklovir veya valgansiklovir dozunun Cockcroe Gault formülü ile hesaplanmış krea5n klirensine göre ayarlanması önemli MDRD gibi diğer yöntemlerde düşük doz uygulaması bildirilmiş. Levey AS et al Ann Intern Med 2006; 145: 247.

27 Gansiklovir 5 mg/ kg 12 saaƒe bir iv tedavi Haealık CMV DNA PCR takibi Haealar

28 Neden yanıtsız? Yanıtsız mı? Direnç olabilir mi?

29 Genellikle D+/R Akciğer tx Böbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında gansiklovir direnci %1 2 Lurain NS, Chou S. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 689. Myhre HA et al.. Transplanta5on 2011; 92: 217 Fisher CE et al. Clin Infect Dis Mar 29

30 2 haea uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artan/değişmeyen viral yük İmmünsupresyonu azalt Geno5pik direnç tes5 60 mg/kg 8 saaƒe bir 90 mg/kg 12 saate bir Ciddi nefrotoksik Yoğun Ciddi hidrasyon CMV hastalığı Yakın izlem Ciddi olmayan CMV hastalığı Foskarnete geç/ekle Gansiklovir dozunu 10 mg/kg 2x1 çık veya foskarnet

31 UL54 mutasyonu nadir, genellikle UL97 (%90) UL97 + UL54 Yüksek düzey gansiklovir direnci Direnç analizi için >1000 kopya/ml gerekli Gansiklovire yanıtsız CMV hastalığı mevcut hastaların çoğunda mutasyon saptanmıyor UL97 mutasyonuna bağlı gansiklovir dirençli CMV izolatları genellikle foskarnet ve sidofovire duyarlı Mylonakis E, et al. Combina5on an5viral therapy for ganciclovir resistant cytomegalovirus infec5on in solidorgan transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34:

32

33 Alternatifler Sirolimus ve diğer mtor inhibitörleri CMV hastalığı açısından daha düşük riskli immünsupresif ajanlar Tedavi modifikasyonu CMV Ig

34 2. haeanın sonunda lökopeni ve trombositopeni düzeldi Şikayetlerde belirgin gerileme yok Oral alım az, halsizlik devam

35 Artış neden? O haea moleküler testler için kan örnekleri dış laboratuvara gönderilmiş.

36 Bu kadar önemli mi peki? Kitler arasında 10 3 kopyaya kadar farklılık bildirilmiş. Pang XL et al. Interlaboratory comparison of cytomegalovirus viral load assays. Am J Transplant 2009; 9:

37 Kantitatif PCR 2010 da WHO CMV için Interna5onal Reference Standard geliş5rdi. IU/mL FDA tara ndan onaylı 2 test

38 Tam kan vs plazma? Hem hücre içi hem de hücre dışı virüsler saptandığı için tam kanda viral yük daha fazla (yaklaşık 10 kat 1 log ) Lisboa LF, al. The clinical u5lity of whole blood versus plasma cytomegalovirus viral load assays for monitoring therapeu5c response. Transplanta5on 2011; 91:231.

39

40

41 Duyarlılığı daha yüksek testler ile takip edilen hastalar acaba daha uzun süreli tedavi mi alıyor? Daha kısa süreli tedavi Relaps riskinde ar9ş

42 CMV hastalığı için tedavi süresi? Klinik düzelme En az 14 gün QNAT veya an5jenemi tes5 nega5fleşene kadar Tedavi bi5minde 1 3 ay süre ile sekonder proflaksi düşünülebilir Razonable, R. R. Cytomegalovirus in Solid Organ Transplanta5on. American Journal of Transplanta5on, 13:

43

44 Tedavisinin 4. haftasında PCR negatif ama.. 1,7 KREATININ 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 0,

45 Oral alımı azdı, dehidratasyon? İlaçlar? Enfeksiyon? Rejeksiyon?

46 Hidrasyon sonrası 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 0,1 KREATININ

47 Böbrek biyopsisi planlandı (rejeksiyon?) 2 haea önce istenen BKV PCR sonuçlandı Kanda 1.4 x 10 5 kopya/ml

48 Bir anlamı var mı? Net belirlenmiş bir cut off değer yok. Merkezler arasında farklılık göstermekte. İdrarda viral yük > 10 7 kopya/ml Kanda > 10 4 kopya/ml >3200 kopya/ml (Washington University) >1500 kopya/ml (University of Maryland)

49 Böbrek nakil hastalarında %1 10 oranında polyoma virüs ilişkili nefropa\ (PyVAN) Yüksek düzey virüri 1/3 ü viremi PyVAN Gree kaybı %10 dan %90 a Ramos E et al J Am Soc Nephrol 2002; 13: Wadei HM, et al. Am J Transplant 2006; 6(Pt 1):

50 Nasıl izleyelim? İlk 2 yıl en az 3 ayda bir Sonrasında yılda bir (posƒranspant 5. yıla kadar) MALİYET ETKİN Hastaların%80 90 ı PyVAN gree fonksiyonlarında bozulmaya yol açmadan saptanabilir Hirsch, H. H. Et al. AST Infectious Diseases Community of Practice (2013), BK Polyomavirus in Solid Organ Transplantation. American Journal of Transplantation, 13:

51 PyVAN TANI Kesin tanı = Dokuda BK virüse bağlı sitopa5k değişikliklerin gösterilmesi, immünhistokimya veya in situ hibridizasyon ile doğrulanması Minimum 2 biyopsi parçası alınmalı ve tercihen medullar doku içermeli Standart değerlendirme ve raporlama için kategorileri mevcut (PyVAN A, PyVAN B, PyVAN C)

52 Patolojik görüntünün en çok karış9ğı durum REJEKSİYON

53

54 ANTİVİRAL Mİ BAŞLASAK?

55 Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması 1 Kalsinörin inhibitörünün %25 50 azal9lması 2 An5prolifera5f ilaçların %50 azal9lması 3 An5prolifera5f ilaçların kesilmesi 1 An5prolifera5f ilaçların %50 azal9lması 2 Kalsinörin inhibitörünün %25 50 azal9lması 3 An5prolifera5f ilaçların kesilmesi Takrolimus < 6 ng/ml Siklosporin < 150 ng/ml Sirolimus < 6 ng/ml MMF günlük doz 1000 mg

56 İMMÜNSUPRESYON DÜŞÜK DOZ REJEKSİYON YÜKSEK DOZ BK VİREMİSİ BK NEFROPATİSİ GREFT KAYBI

57 İmmünsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında Sidofovir Leflunomid IVIG Florokinolonlar??? Helikaz üzerinden an5bkv etkileri olduğu belir5lse de 2 RCT faydası olmadığını göstermiş5r

58 PyVAN nedeniyle greft kaybı gelişen hastaya tekrar böbrek transplantasyonu yapılabilir mi? BKV replikasyonu olmadığından eminsen

59 Önce transplante edilen böbrek çıkarılsın mı? Net öneri yok Bir çalışmada vakaların %50 sinde çıkarılmış fakat rekürren BKV replikasyonuna etkisi olmamış. Hirsch HH, Ramos E. Retransplantation after polyomavirus associated nephropathy: Just do it? Am J Transplant 2006; 6: 7 9.

60 Hastamıza ne oldu? 6 haea gansiklovir tedavisi, sonrasında 3 ay süre ile sekonder proflaksi BKV nefropa5si için tüm immünsupresif ajanlarının dozu azal9ldı Krea5nin değeri 1. ayın sonunda normale döndü İmmünsupresif dozu tekrar hiç aršrılmadı

61 Tedavi sırasında 2-4 hafta ara ile izlem BKV DNA (KOPYA/ML) haealar

62

63

64 TEŞEKKÜRLER