KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK. Dr. Gülizar Şahin Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği

Transkript

1 KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK Dr. Gülizar Şahin Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği

2 KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK Böbrek hastalıkları ve kanser ilişkisi uzun zamandır bilinmektedir Maligniteli hastalarda %50-60 gibi yüksek oranlarda KBH herhangi bir evresine rastlanılmaktadır ve ilaçların biyoyararlılığı ve toksisitelerini etkilemektedir Kanser hastalarında çeşitli böbrek hastalıkları gelişmesi sağkalımı ve tümörün yeterince tedavi edilebilirliğini engellemektedir

3 KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK Kanser ilaçlarının bir kısmı doğrudan ya da dolaylı olarak böbrekleri etkiler Geleneksel nefrotoksik ilaçlar iyi bilinmektedir Ancak son dönemde geliştirilen moleküler hedefli tedavilerin klinik kullanımı ile böbrek yan etkileri spektrumu çok genişlemiştir Pandora nın kutusunun açılması gibi çok sayıda nefrotoksik olaylar- HT - elektrolit - asit baz bozuklukları görülmektedir KT Porta C. Nat Rev Nephrol, 2015

4

5 ONKO-NEFROLOJİK SORUNLAR Nefropatisi olan ve olmayan hastalarda riskler Hemodiyaliz hastaları Transplant hastaları Böbrek tm veya nefrektomili hastalar Tüm hastalar Antikanser ilaçların toksik renal etkileri Diğer ilaç toksik etkileri ( bifosfonat, ağrı kesiciler) AKI ve KBH da ilaç riskleri RKÇ verisi yok İlaçların farmakokinetik özellikleri bilinmemekte veya az bilgi var Doz ve tedavi zamanlaması bilinmemekte Diyalizde kanser tedavisine nihilistik yaklaşım İmmunosupresiv tedavi ve Ca riski Ca sonrası İS tedavi Metastatik hastalarda moleküler hedefli ajanlarla toksisite riski yüksek Onkonefrolojik klinik çalışmalara ihtiyaç

6 Onko-Nefroloji: Renal Toksisite Kanserli yatan hastalarda ABH ve elektrolit bozuklukları en sık karşılaşılan böbrek hastalıklarıdır Anderson Kanser Merkezi >3 ay takipli 3558 hasta ABH : %12 sıklık ABH Risk Faktörleri (multivariate analiz) Risk Faktörleri DM 1.89 KT 1.6 IV Kontrast 4.5 Hiponatremi 1.97 Antibiyotikler 1.5 Odds Ratio Salahudeen AK CJASN 2013

7 KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI Lösemi Sık: Sepsise bağlı ABH, volum kaybı Nadir: GN, İnfiltratif hastalıklar, Tümör Lizis Sendrom Myelom Sık: Myelom böbreği, Volum kaybına bağlı AKI Nadir: Amiloidoz, LCDD, Fanconi, Hiperkalsemiye bağlı ABH, MPGN Tip I Lenfoma Sık: TLS veya volum kaybına bağlı ABH Nadir: Obstrüktif üropati, infiltratif hastalıklar, MCD (Hodgkin) MPGN Tip I (Non Hodgkin Lenfoma) Renal cell CA: Sık: Anti-VEGF toksisite Nadir: Obstrüktif üropati, membranöz GN

8 KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI AC ve Baş boyun kanserleri Sık: Platinyum toksisitesi Nadir: SIADH, membranöz GN Genitoüriner ve Jinekolojik kanserler Sık: Obs. Üropati Nadir: Platinyum toksisitesi Sık Kullanılan Kanser Tedavilerinde Böbrek Hastalıkları Sık: ABH, tubulopati KT ilaçlara bağlı KBH (cis-platin, ifosfamid, methotrexate) HSCT bağlı komplikasyonlar, antikanser ilaçlara bağlı (proteinüri, TMA, HT) Nadir: Radyasyon nefriti, TMA, GN Obstrüktif Üropati Sık: Genitoüriner ve jinekolojik kanserler Nadir: Lenfoma

9 Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri Tümör ilişkili böbrek etkileri Doğrudan böbrek tutulumu MM bağlı böbrek hasarı Böbrek infiltrasyonu ( lenfoma ve lösemi ) Üriner obstrüksiyon, tm bağlı glomerülopatiler İndirekt etkiler Gerçek volum kaybı (diyare artmış diürez) Efektiv volum düşüklüğü (kardiyomyopati, malign asit, plevral efüzyon) Metabolik etkiler (hiperürisemi ve hiperkalsemi) Olağan İlaç toksisitesi Yüksek doz ilaç, uzun süreli tedaviler İlaç ve metabolitlerinin intratubuler lümende kristal yapı oluşturması Doğrudan ilaçların güçlü nefrotoksik etkisi Kombinasyon tedavilerle nefrotoksisite artışı NSAID, aminoglikozid ve kontrast madde

10 Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri Hasta ilişkili faktörler İleri yaş Altta yatan ABH, KBY immun yanıt genleri İlaçlara karşı artmış allerjik reaksiyonlar İlaç /toksin toksisitesine neden olan farmakogenetik Hepatik ve renal CYP450 enzim sistemi gen mutasyonları Renal transporter ve transport proteinleri gen mutasyonları Renal ilaç dağılımı kontrolü Böbreklerde yüksek kan (ve ilaç) dağılım oranı Toksinlerin proximal tubular emilimi Medulla ve interstisyumda artmış ilaç /toksin konsantrasyonu SOR biyotransformasyonu - Oksidatif stres

11 KT SONRASI ABH GELİŞİMİ ZAMANLAMA %75 % 75

12 Tubuler Hasar Akut Tubuler Hasar Platinum,zolendronat, ifosfamid, mitramisin, pentostatin, imatinib, diaziquone, pemetrexed Tubuler Sendromlar RTA İfosfamid, amfoterisin, CNI Fanconi benzeri sendrom Cisplatin, ifosfamid, imatinib, Pemetrexed Tuz Kaybı Cisplatin, azacitidin Magnezyum Kaybı Cetuximab, cisplatin panitumumab Nefrojenik Diabetes İnsipidus Cisplatin, ifosfamid, pemetrexed Akut İnterstisyel Nefrit Sorafenib, sunitinib Kristal Nefropati Methotrexat, asiklovir Uygunsuz ADH Sendromu Siklofosfamid, vinkristin

13 Glomerül hasarı FSGS IFN, Pamidronat, Zolendronat Minimal değişiklik IFN, Pamidronat Proteinüri Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib

14 Renal Vasküler Hasar Trombotik Mikroanjiopati (Antianjiogenez ilaçlar) Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor) Tirozin kinaz inhibitörleri (Sorafenib, Sunitinib, İmatinib) Diğer Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα

15 Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite

16

17 Anti -VEGF ve TMA

18 Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite

19 Monoklonal Bevacizumab Cetuximab Panitunimab Tirozin kinaz Sunitinib Sorafenib Vatalanib Vandetanib Axitinib Imatinib mtor Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite Antikorlar Proteinüri Nefrotik sendrom GN İnterstisyel nefrit TMA Hipomagnezemi Hipomagnezemi İnhibitörleri İnterstisyel nefrit TMA İnterstisyel nefrit Proteinüri Proteinüri Proteinüri Proteinüri İnhibitörleri Proteinüri ABH Fokal glomerüloskleroz ATN TMA

20

21 Bortezomib Carfilzomib MM tedavisi ABH TMA 8 olgu sunumu

22 Renal Vasküler Hasar Trombotik Mikroanjiopati (Antianjiogenez ilaçlar) Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor) Tirozin kinaz inhibitörleri (Sorafenib, Sunitinib, İmatinib) Diğer Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα

23 Bevacizumab Anti VEGF antikor (antiangiogenez) HT (tm yanıtını gösterir), RAS - KKB önerilmekte Proteinüri (2-3 katı) Hastaların tümünde proteinüri çoğu 1 gr - az kısmı nefrotik düzeyde Renal etkiler ayda görülmüş ABH %50 sıklık, bx: tümü TMA İlaç kesimi ile böbrek fonksiyonları düzelmiş Ayrıca FSGS, kriyoglobulinemi, akut interstisyel nefrit, immunkompleks GN Gurevich F, Am J Med 2009 Izzedine H, AJKD 2009

24 Gemcitabine Pirimidin antagonisti, AC, pankreas, mesane, meme tm. 29 hastalık seri tümü ABH gelişimi HT (26/29), ödem (21/29), KKY(7/29) Tüm hastalarda TMA (anemi, trombositopeni, LDH artışı) Tedavi:ilacın kesilmesi, destek tedaviler Plazmaferez az etkili veya etkisiz bulunmuş 19 hasta tam / parsiyel remisyon, 3 hasta KBY, 7 hasta HD ihtiyacı olmuş Glezerman IG, Clin Nephrol, 2009

25 Sunitinib- Sorafenib VEGFR inhibitoru metastatik RCC tedavisi Proteinüri, hipertansiyon, nefrotik sendrom, TMA, GN Tedavi sırasında NS gelişirse tedavi kesilmeli Axitinib oral TKI, RCC olan %32 hastada proteinüri Sunitinib daha hafif proteinüri yapmakta Hafif,orta ve ağır BY de doz değişikliğine gerek olmaz. Diyaliz hastalarında sunitinibe maruziyet %47 azaldığı icin ilac dozu 2 katına dek arttırılabilir. Sorafenibin hemodiyaliz hastalarına kullanımına dair araştırma yoktur. Rixe O, Lancet Oncol 2007 Launay-Vacher V, 2007

26 Glomerül hasarı FSGS IFN, Pamidronat, Zolendronat Minimal değişiklik IFN, Pamidronat Proteinüri Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib

27 İnterferon IFN ᾳ hepatit ve malignitelerde kullanılır Podosit hasarı (podosit hücresel proliferasyon ve metabolizmasında değişim, podosit oksidatif kapasite artışı) IL-6, 13 gibi permeabilite faktörleri yapımını arttırıp FSGS, MCD gelişimi Tedavinin 5. gün -22. ay Nefrotik proteinüri gr/gün IFN kesilmesi ve ks tedaviyle tüm hastalarda tam remisyon (53 gün- 12 ayda) Markowitz GS, CJASN 2010

28 İnterferon FSGS 10 hastalık seri (19 gün-20 ay ) Proteinüri: gr/gün, 8 hasta ABH Tam- parsiyel remisyon(4/10 ) Altı hastanın 2 tanesi steroidle remisyon Kollapsing FSGS 14 hastada ayda gelişim Proteinüri: gr/gün, 11 hastada ABH Tam remisyon:1, parsiyel remisyon: 3 hasta steroid yararsız Markowitz GS, CJASN 2010 Collovic M, Lclin Pathol,2006

29 Tubuler Hasar Akut Tubuler Hasar Platinum,zolendronat, ifosfamid, mitramisin, pentostatin, imatinib, diaziquone, pemetrexed Tubuler Sendromlar RTA İfosfamid, amfoterisin, CNI Fanconi benzeri sendrom Cisplatin, ifosfamid, imatinib, Pemetrexed Tuz Kaybı Cisplatin, azacitidin Magnezyum Kaybı Cetuximab, cisplatin panitumumab Nefrojenik Diabetes İnsipidus Cisplatin, ifosfamid, pemetrexed Akut İnterstisyel Nefrit Sorafenib, sunitinib Kristal Nefropati Methotrexat, asiklovir Uygunsuz ADH Sendromu Siklofosfamid, vinkristin

30 Sisplatin Akut böbrek hasarı Hipomagnazemi Fanconi benzeri sendrom Distal renal tübüler asidoz Nefrojenik Dİ Hipokalsemi Hiperürisemi Trombotik mikroanjiyopati Kronik TİN KT 8-12 saat önce ile 6 saat sonrasına dek cc/saat SF infüzyon Amifostine (glutatyon analoğu) KK> 60ml/dk tam doz KK 45-60ml/dk dozun %75 KK< 45ml/dk ise karboplatin ve oxalaplatine geçilmeli Mg replasmanı Diyalizle uzaklaşmaz De Jongh FE Br. J Cancer 2003 Hensley ML. J Clin Oncol 2009

31 İfosfamid Alkilleyici ajan Sarkom, lenfoma, testis tm Proximal tubuler hasar Fanconi, nefrojenik Dİ ABH sıklıkla geri dönüşümlü, kalıcı olabilir KKl> 60ml/dk ise tam doz, KK 40-60ml/dk dozun %70 i, KK<40ml/dk ise ifosfamid yerine siklofosfamid kullanımı önerilmektedir. KBY, SDBY dışında uzun dönem komplikasyonlar proksimal tubulopati (%1) ve izole fosfatüri (%20) Ciarimboli G Mol. Pharm 2011

32 Pemetrexed Antifolat purin - pirimidin metabolizma inhibisyonu %70-90 böbrekten atılır ABH (yüksek dozlarda 600mg/m2) ATN, AİN, Nefrojenik Dİ/RTA KKldüşme(88-77ml/dak) Patoloji:Tİ fibrozis Toksik tubuler hasar Glezerman IG, AJKD 2011

33 EGF reseptörüne karşı kimerik monoklonal antikor Epitelyal tm ( kolorektal, baş boyun, meme, AC) Renal Mg reabs önler Mg kaybı (%50 sıklık) Hipokalemi, hipokalsemi Tedavi: IV replasman Tedavi kesiminden 4-6 haftaya dek sürer Cetuximab

34 Yüksek dozlarda nefrotoksisite( 1-12g/m2) ATH (kristal nefropati) tubulus toksisitesi ABH % Risk f: hipovolemi, asit idrar ph, GFR<60 Sıvı replasmanı, idrar alkalizasyonu, doz ayarlanması HFx - HD ile %76 temizlenir Metotrexat

35 Kapesitabin 5-FU in oral inaktif ön ilaç formu Kendisi ve aktif metabolitleri böbrekten atılır (%96 böbrekten atılım) GIS malinitelerde sık kullanılır KBY doz azaltılmalı GFR<30ml/dak ve HD yeterli farmakokinetik çalışma yok Poole C, Cancer Chemother Pharmacol 2002

36 mtor proteinkinaz inhibitörleri Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus, Deforolimus Renal cell Ca kullanılmakta Hafif orta düzeyde kusma, diyare (kreatinin stabil) Proteinüri (podosit hasarı, İG basınç artışı) ABH 4 hasta renal bx ATN İlaç kesimiyle 2 hastada iyileşme, 2 hasta HD bağımlı kalmış Izzedine H Ann Oncol 2013 Motzer RJ Lancet 2008

37 Anti B cell Antikorlar Rituximab, kimerik monoklonal ab B hücreli NHL, KLL tedavisi Dolaşan tm hücre yükü fazla olanlarda (>25000/mm³ ) elektrolit bozuklukları ABH

38 12 merkez maligniteli HD hastası HD sonrası ort ay tanı koyulmuş - 2 yıl izlem 50 hasta KT almış %72 doz ayarı, %82 HD sonrası doz gerekmiş Çoğu hastaya KT verilmemiş veya erken kesilmiş Sağkalım kötü

39

40

41 Doz ayarlama gereksinimi

42 Diyalizabilite

43 Böbrek yetersizliğinde KT KBY ve HD nedeniyle hastalarda kronik oksidatif stres, immun sistemde bozulma, genomik hasar sonucu kanser riski artmıştır HD hastalarında doz ayarlanması - optimal dozun uygulanması, sitotoksik ilaçların yan etkilerini azaltmak, ilaç etkinliğini ve tedavi cevabını arttırmak yönünden önemlidir Lin HF, NDT 2012

44 ÖZET Hasta sağkalımında ve ilaç tolere edilebilirliğinde dramatik iyileşmeler olsa da nefrotoksisite önemli bir sorun olmaya devam etmektedir İlaçların nefrotoksik yan etkileri ilaç ve hasta ilişkili faktörlere bağlı Bu hastaların bakımında nefrolog ve onkologların ilaçların nefrotoksik etkilerini tanımaları gereklidir

45 ÖZET Hızlı tanı, hedefe yönelik tedavi, destek tedaviler bu hastaların sağkalımını uzatmada çok önemli Bazı hastalarda gelişen nefrotoksisite uzamakta kronik tubulopati ve KBY gelişmektedir Onko-Nefroloji hızla büyüyen yeni bir alan ve nefrolog-onkologların birlikte iletişim içinde çalışması gerekmektedir

46 Dikkatiniz için teşekkürler