GnRH LH Gonadotropinler FSH Leydig hücresi Sertoli hücresi. Transkripsiyon Transkripsiyon

Transkript

1 GONAD HORMONLAR

2 Uyarı Hipotalamus GnRH LH Gonadotropinler FSH Leydig hücresi Sertoli hücresi camp Protein fosforilasyon camp Protein fosforilasyon Transkripsiyon Transkripsiyon Testosteron sentez ve salınım Bağlayıcı protein sperm proteinleri, inhibin

3

4 TESTOSTERON Testislerde üç tip hücre bulunur Spermatogonya Leydig hücreleri Sertoli hücreleri

5 Sentezi : Testistisin başlıca androjeni 19 C lu steroid olan testosteron Leydig hücreleri tarafından sentezlenir Ön maddesi kolesterol

6 Adrenal,overler ve testislerde kolesterol pregnenolon sentezi aynı - Böbreküstü bezinde ACTH - Ovaryum ve testiste LH Uyarısı sentezi başlatır LH ı serbest testosteron kontrol eder

7 Testosteron sentezinde iki yol izlenir : Kolesterolün yan zincirinin koparıldığı basamak hız sınırlayıcı Δ4 yolu 1. Progesteron Testosteron dönüşümü Δ5 yolu 2. Pregnenolon Testosteron dehidroepiandrosteron

8 İnsan testisinde Δ4 yolunun izlenir progesteron 17α-hidroksiprogesteron, androstenedion testosteron Az miktarda da Δ5 yolunun ara ürünlerinden olan dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenediol salgılanır

9

10 Reaksiyon enzimleri 3β-Hidroksi dehidrogenaz Δ 5,4 İzomeraz 17α-Hidroksilaz Desmolaz 17 β-hidroksisteroid dehidrogenaz Δ 4 ve Δ 5 yolu mikrozomal fraksiyonda yapılır

11 Taşınması % taşıyıcıya bağlı - Seks hormonları bağlayıcı protein (SHBP) (karaciğerde sentezlenir) - Albumin - Çok az kısmı serbesttir %1

12 Bağlayıcı protein üretimi artıranlar azaltanlar - östrojenler - androjenlar -karaciğer hastalıkları - yaşlanma - hipertiroidizm - hipotiroidizm

13 Bu etkenler: - Kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) - Tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) de etkiler. Bağlayıcı protein testosteronun serbest formunu kısıtlar Aktif olan şekil serbest hormondur Testosteron bağlayıcıya östradiole göre daha yüksek affinite ile bağlanır

14 Metabolitler 2 yolla metabolize edilir C da oksidasyon metabolit 17-ketosteroidler Karaciğer ve birçok dokuda 2. A halkası indirgenmesi metabolit dihidrotestosteron (DHT) En önemli metabolit DHT dir, hormonun aktif formudur

15

16 Testosteron 5 mg/gün DHT 400 ųg/gün DHT dönüşümü - Prostat - Deri,saç -Beyin

17 Testosteron Testosteron prohormondur 5α-redüktaz DHT - Kendisinden çok güçlü bir bileşiğe dönüşür - Çevrim testis dışında görülür Adipoz doku,periferal dokularda Testosteron aromatizasyon 17β-östradiol (E 2 ) Bu reaksiyon hayvanların cinsel davranışlarını belirlemede beyinde önemli

18 Erkekte E 2 nin rolü bilinmiyor, FSH ın düzenlenmesinde kullanılabilir - Puberte - Yaşlılık - Kronik karaciğer hastalığı - Hipertiroidi - Puberta sonrası jinekomasti E 2 artar

19 17-Ketosteroidler Birçok dokuda görülür fakat az aktiftirler Erkekte idrar 17-ketosteroidlerin kökeni: %60-70 adrenal %30-40 testiküler Kadında %90 dan fazlası adrenal

20 Diğer Metabolitler -Androsteron - Etiyokolanolon Karaciğerde glukuronik asid ile sulfatlaşarak çözünür hale gelip idrarla atılırlar

21 Etki Mekanizması Serbest testosteron membrandan pasif veya kolaylaştırılmiş diffüzyon ile geçer - Hücre içi reseptörler - Sitoplazmada testosteronu DHT ye çeviren 5α-redüktaz görülmüştür - DHT Reseptöre testosterona göre daha etkin bağlanır

22 Tek bir reseptör olduğuna göre : Reseptör-DHT ; Reseptör-testosteron ikilisinden hangisinin oluşacağını doku belirler Bazı dokularda DHT nin neden daha güçlü olduğunu açıklar

23 Etkileri - Cinsel farklılaşma - Sekonder seks organları ve aksesuar yapıların gelişim ve fonksiyonları - Spermatogenezin uyarılması - Gonadotropinlerin regülasyonu - Erkek tipi davranış - Prostat hücrelerinin replikasyonunu uyarır, yaşlı erkeklerde benign prostat hipertrofisi görülür

24 Anabolik Etkileri - Hücresel protein sentezini uyarır (erkek böbreği kadından daha büyük) - Kaslarda kreatini fosfokreatin şeklinde depolamak (erkekte serum kreatin kadından daha düşük) - Böbreklerde Na +, K +, Ca 2+ ve fosfor

25 - DHT Hb sentezini artırır - Eritropoezi uyarır - Androjenler gonadotropinlerin salınmasını kontrol ederler Androjenik Etkileri - FSH ve testosteron ; spermatogenezi uyarır - DHT ; Kıllanmaveyağ bezlerinin aktivasyonunu sağlar

26 Hirsutizm, virilizm : Kadında artış Hipogonadizm Testosteron sentezi yokluğu - Puberte öncesi ise sekonder sex karakterleri gelişmez - Puberteden sonra ise karakterler geriler Primer Hipogonadizm Testisleri etkileyen olaylara bağlı, testis yetmezliği

27 Sekonder hipogonadizm Gonadotropinler kusurlu salgılanır, genetik kusur (enzim, reseptör içeren sentez basamaklarında kusur) Testiküler Feminizasyon Sendromu Reseptörleri bulunmayan fakat genetik olarak erkek olan vakalarda testis bulunmasına, testosteron üretilmesine rağmen dış cinsiyet organlarında tam bir dişileşme bulunur

28 ÖSTROJENLER

29 - Ovaryumda 17β-östradiol (E2) - Gebelikte östriol (plasentada) (E3) - Postmenapozal dönemde ostron (E1)sentezlenir

30

31

32 Östrojenler androjenlerden sentezlenir -O 2 ve NADPH gerekli - 3 hidroksilasyon - aromatizasyon Enzim : Mikrozomal yerleşimli aromataz enzim kompleksi P450 karma işlevli oksidaz - Substrat testosteron ise E 2 androstenedion E 1, E 3 oluşur

33 Östrojenlerin sentezi iki hücre hipotezi ile açıklanır Teka hücreleri : LH bağlanması ile camp kolesterol androsteron testosteron sentezlenir -Oluşan androjenler granüloza hücresine diffüze olur

34 Granülosa hücreleri : - Aromataz enzimi - A halkası aromatize olur - 19C lu yapı 18C östrogenler oluşur Ovulasyon sonrası korpus luteum granüloza hücrelerinde: - progesteron - az oranda östradiol sentezlenir

35

36

37 Hangi steroidin sentezleneceği belirleyen faktörler - Gonadotropin düzeyi - Reseptör sayısı - Steroidojenik enzimlerin ekspresyon düzeyi - LDL kolesterolü sağlanabilirliği

38 Teka hücrelerinde LH Kolesterol pregnenolon Granülosa hücrelerinde FSH Androjenlerin östrojenler dönüşümünü sağlar

39 FSH - Folliküler maturasyon ve büyümeyi sağlar - Östrojen sentezi artar - Östrojen artışı ile granüloza hücrelerinde proliferasyon artar Folliküller büyür, östradiol reseptör sayısı artar - Östradiol aracılığı ile granüloza hücrelerinde LH reseptör sayısı artar - LH reseptörleri artışı ile progesteron sentezi artar

40 Ovulasyondan sonra lutein hücrelerde LH reseptör sayısı artar, FSH reseptörlerinin sayısı ve cevabı azalır

41 Periferal Östrojen Sentezi - Kas, karaciğer, derialtı yağ dokusunda aromataz aktivitesi mevcut Erkekte % 85 periferal Kadınlarda: - menapoz öncesi % 40 ı periferal - menapoz sonrası tamamı Postmenapozal dönemde önemli kaynak

42 - Karaciğer sirozu - Hipertiroidizm - Yaşlanma - Obezitede Aromataz aktivitesi artışı ile östrojen sentezinde artış görülür

43 Gebelikte - Gebelik süresince östradiol, östron, ve östriol yüksektir - Fetoplasental fonksiyonun göstergesi olarak en fazla östriol (E 3 )sentezlenir - Plasental dolaşımla anne karaciğerine gelen E 3 glukuronik asidle birleşir, idrarla atılır

44 Taşınması Depo edilmezler, overlerdeki sentez hızına bağlı olarak dolaşıma verilir - Östrojen SHBG Progesteron CBG ile taşınır. - SHBG in östrogene ilgisi testosterona ilgisinden daha azdır, progesteron bağlamaz

45 Taşıyıcılar - Hormonun aktivitesini etkiler, serbest hormon aktiftir. - Dolaşımda depo görevi yapar. - Taşıyıcı bağlama kapasitesi ile steroidlerin metabolik klirensi arasında ters orantı vardır. - Konjugasyona uğrayan hormon taşıyıcıya bağlanmaz

46 Metabolizması Karaciğerde östradiol (E 2 ) ve östronu (E 1 ) östriole (E 3 ) çevrilir Hidroksilasyon oksidasyon indirgenme metilasyon glukuronidleşme ve sulfatlaşma ile metabolize edilir

47

48 Etkileri Dişi seks gelişimi Metabolik - Kemik yıkımını engeller, PTH etkisini azaltır - Barsak hareketliliği azaltır -Taşıyıcı protein sentezini arttırır Pıhtılaşma üzerine etkileri - Faktör II,VII,IX,X u arttırarak pıhtılaşmada etkili - Anti trombin III ü azaltarak pıhtılaşmayı arttırır

49 Lipit metabolizması - HDL artar, LDL azalır - Kolesterol?, Tg biraz artar -Yağ dokusunda lipid oksidasyonu azalır, Tg sentezi artar Sıvı dengesine etkisi - Ödem gelişmesi kolaylaştırır Tümör yapıcı etki Endometriumda hiperplazi

50 Protein metabolizması - Enzim aktivitelerini etkiyerek protein metabolizmasında anabolik etki Vücut ısısının düzenlenmesi

51 Ostrojenlerin arttığı durumlar Gebelik hcg üreten tümor Granuloza hücreli tümor Luteoma Jinekomasti

52 Azaldığı durumlar Overlerde primer fonk bozukluğu - otoimmun yetmezlik - radyasyon - agenezis - toksik nedenler - infeksiyon - menapoz - cerrahi -travma - kromozom anomalileri Ovaryum fonk larında sekonder yetmezlik - hipotalamohipofizer gonad yetmezlikleri

53 PROGESTERON Korpus luteumdan salgılanır Gebelikte esas sentez yeri plasenta Kadın ve erkekte az miktarda adrenallerde de salgılanır

54 Sentez - LH etkisi korpus luteumun - Granüloza ve teka hücrelerinde Kolesterol pregnenolon progestron

55 - Luteal faz ortasında endometriumun hazırlanması için pik yapar -Döllenme gerçekleşmezse progesteron ve östrogen menstruel siklusun 26. gününde aniden azalır, korpus luteum luteoliz ile yapısına son verir, endometrium dışarı atılır

56 Döllenme gerçekleşirse - Korpus luteum korunur, LH ve HCG etkisi ile progesteron salgılanır - Plasentada progesteron sentezi 8. haftadan sonra başlar, doğuma yakın azalır

57 - Plasentada asetattan sentez yapılamadığından sentez için sadece kolesterol kullanılır - Plasentada dönüşümü sağlayacak enzimler bulunmadığından tek steroid progesterondur - Karaciğerde metabolize edilir

58 artar, hipoglisemi Etkileri Meme dokusu üzerinde etkiler - Meme ve endometriumun siklik değişiklikler, mukus salgısını arttırır - Hipotalamik ve hipofizer düzeyde LH ı kontrol eder. - Süt üretimini engeller, doğumda hızla azalmasına bağlı laktasyon başlar Protein, yağ, KH metabolizmasını etkiler Gebelikte 50mg/gün IM uygulama ile insulin

59 Sıvı- elektrolit dengesine etki Na geri emilimi azalır, aldosteron artar Periferal kan akımını azaltır, bağlı olarak ısı kaybı azalır, vücut ısısında artışa yol açar Hipnotik etkili

60 Progesteron arttığı durumlar Menstrüel siklus luteal dönem Ovaryum luteal kistler Ovaryum tümor Adrenal tumor Amenore Fetus ölümü Gebelik toksemisi Gonadal agenezisenore Azaldığı durumlar

61