STEATOZ VE STEATOHEPATİT. Yağlı Karaciğer Hastalığı

Transkript

1 STEATOZ VE STEATOHEPATİT Yağlı Karaciğer Hastalığı Dr. Gülen AKYOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ANTALYA 2012

2 Yağlı Karaciğer Hastalığı (YKH) Basit steatoz (+/- inflamasyon) Steatohepatit (SH) Siroz KC yetmezliği Kanser Hepatosellüler Kolanjiosellüler

3 Etyoloji Alkolik Nonalkolik- NAYKH Obezite İnsülin direncine yol açan metabolik hastalıklar (Tip II DM, metabolik sendrom X, polikistik over send.) Hiperlipidemi Leptin defektleri / direnci (lipodistrofik ailesel send.) İlaç ve toksinler Tamoksifen, kortikosteroidler, metotreksat, nifedipin Petrokimyasallar Kokain Viral hepatitler HCV >>>> HBV, HDV Lipoprotein metabolizması kalıtsal hastalıkları Abetalipoproteinemi Ailesel hipobetalipoproteinemi Obezite dışı beslenme bozuklukları TPN Kwashiorkor Obezite cerrahileri Sistemik hastalıklar Kaşeksi, febril hastalıklar, MI İnflamatuar barsak hastalıkları Weber-Christian hastalığı Kistik fibrozis Metabolik Hastalıklar Galaktozemi Tirozinemi Herediter fruktoz intoleransı Wilson hastalığı Diğerleri Yaşlanma Bakteriyel endotoksemi

4 Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH) Metabolik sendromun hepatik yansımasıdır Santral obezite, insüline direnç, Tip II DM, hipertansiyon, hiperlipidemi

5 NAYKH - Siroza progresyon (%) Tip I Tip II - Basit steatoz - Steatoz + inflamasyon % 4 Tip III - steatoz +balonlaşma Tip IV - steatoz + Mallory cisimciği veya perisinüzoidal fibrozis %19-33 Tip III-IV steatohepatit

6

7 Steatoz Patogenez (1) ALIM Serbest Yağ Asitleri (SYA) KATABOLİZMA Apoprotein Yağ Asitleri Trigliserid (depo) Asetat Mitokondrial Peroksizomal CYP2E1 Fosfolipidler Kolesterol esterleri Oksidasyon Sentez Lipoprotein SEKRESYON VLDL

8 Steatoz Patogenez (2) Yağ Asidi Girişi Yağ Asidi Oksidasyonu Trigliserid Yağ asidi Sentezi VLDL Oluşumu / Sekresyonu

9 Steatoz-SH Patogenez (3) Steatoz Lipid peroksidasyonu / / oksidatif stres prooksidanlar antioksidanlar Sitokinlerin salınması Hepatik stellate hücre aktivasyonu Zedelenme / inflamasyon Fibrozis

10 MORFOLOJİ

11 İnsülin direnci FFA İyi yağ depolanması NAYKH Kötü yağ depolanması Lipotoksisite ROS Saf steatoz Benign gidiş İkinci Vuruş Sitokinler Endotoksin İlaçlar Virus vs. NASH Fibrogenez Siroz

12 STEATOZ

13 Steatoz en sık karşılaşılan, geriye dönebilen, dinamik değişiklik lipid > %5

14 Steatoz Otopsilerde fokal steatoz- %3 Kadavra donörlerde -%13-28 Sistemik hastalık (+) Febril hastalık (+) KC dışı hastalık Kronik hepatitler HCV %50-55 HBV %26 Otoimmün hepatit %17 %5-10 steatoz

15 Steatoz Steatoz Makroveziküler Küçük ve büyük damlacık, periferde nukleus

16 Steatoz Mikroveziküler (Köpüksü Hepatosit) sitoplazmayı dolduran damlacıklar<1µ santral nukleus Oil-Red-O Sudan Black Sudan Black

17 Steatoz Mikst Mikro-makroveziküler (küçük-büyük damlacıklar) Gelişim süreci

18 Diyete bağlı steatoz Trigliserid sentezi Hafif klinik Makroveziküler Reye sendromu Mitokondrial Disfonksiyon Ağır klinik Mikroveziküler

19 Makroveziküler Steatoz Alkol Obezite DM Steroid, metotreksat, tamoksifen, CCl 4 Malnutrisyon Kronik C hepatiti Kalıtsal lipoprotein metabolizma hastalıkları Fokal yağlanma Mikroveziküler Steatoz Gebeliğin akut yağlı KC Reye sendromu Alkolik köpüksü dejenerasyon İlaç ve toksinlar Valporik asit Tetrasiklin Nükleozid analogları Kolesterol ester depo hastalıkları Üre siklusu defektleri Bacillus aereus toksini

20 Steatoz tipi (Mikro Makro) + Asiner yerleşimi (Zonal dağılım) Etyoloji

21 Steatoz Zon 3 perivenüler makroveziküler hakim mikst Alkol Obezite DM Steroid NAYKH Zon 1 periportal Kwashiorkor AIDS TPN Fokal steatoz makroveziküler Subkapsüler, 0,5-4 cm, %3

22 Steatoz SONUÇ Patogenez ve birikim şiddeti klinik Zemin karaciğer hastalığı (+) benign steatoz?? Steatoz varlığı / derecesi raporlanmalıdır.

23 Raporlamada: Steatozun Tipi mikro makro mikst Diffüz fokal Asiner zonal dağılımı Z 1, 3 Yaygınlığı Şiddeti Komplikasyonları % Grade (Derece) > 5-33 G1 (hafif) >33-66 G2 (orta) >66 G3 (şiddetli) Steatohepatit Fibrozis Neoplazi

24 Hepatik Steatoz varsa 1 -antitripsin eksikliği Graft fonksiyonu Progresyonu Erken disfonksiyon Anoksi Oksidatif strese intolerans Hepatosit duyarlılığı Demir Birikimi HFE mutasyonu +/-

25 Hepatik Steatoz varsa Kronik C hepatiti Fibrozis progresyonu Antiviral tedaviye cevap Alkolik KC hast. İlaçlar / Toksinler Steatohepatite progresyon (hepatosit duyarlılığında ) Sinerjik etki ile zedelenme

26 Steatoz + inflamasyon - YKH Lobüler inflamasyon - mononükleer baskın Mikst eozinofil, PMN Lipogranülom, mikrogranülom

27 Lipogranülom İnflamasyon ve derecesi raporlanmalı

28 STEATOHEPATİT

29 İsimlendirme Non alkolik steatohepatit (NASH) - steatohepatit (SH) steatohepatit Alkol Obezite DM Hipertrigiseridemi İlaçlar (%2)

30 Steatohepatit- Histolojik Özellikler Hepatosit bulguları Balonlaşma - K8/18 kaybı Litik nekroz, apoptozis Mallory cisimciği - ubiquitin, p63 Megamitokondri Nükleer glikojenizasyon

31 Histolojik Özellikler Balonlaşma - kolesterol seviyesi insülin direnci serum nekroinflamasyon belirteçleri Basit steatoz SH

32 Balonlaşma İntermediyer filamen zedelenmesi Nekroz ve apoptozise ilerleme (+) Hepatositte büyüme Hegzogonal şekilde kayıp Sitoplazmada retikülasyon Hiperkromatik, periferal büyük nükleus K 8/18 kaybı

33

34

35

36 Balonlaşma - Ayırıcı Tanı Glikojenik hepatopati Glikojen depo hast. Mikroveziküler steatoz Wilson hast. Akut/kronik kolestaz- (feathery dej/kolat stazı)

37 Mallory-Denk Cisimcikleri intermediyer filaman zedelenmesi ubiquitin p 63, K8/18

38 MD - SH Dışı Durumlar PBS Wilson Hastalığı Indian Childhood Sirozu Fokal Nodüler Hiperplazi Hepatosellüler Karsinom

39 Megamitokondri - mitokondriyal zedelenme

40 Glikojenize nukleuslar Apoptozis

41 Steatohepatit Fibrozis Zon 3 Perisinüzoidal Perisellüler Zon 1 Portal köprüleşme Siroz

42 Fibrozis evre/yıl hızda Perisinüzoidal Perisellüler Portal fibrozis

43 SH - Fibrozis Sentrzonal duktuler reak. matür hepatosit kökenli Sentrzonal CD34(+) arterler portal hepatik arter kökenli neoanjiogenez // fibrozis SH de fibrotik progresyon Gill RM. Am J Surgical Pathol, 2011

44 Çocuklarda YKH

45 Çocuklarda YKH Genel popülasyonda %2-3 Obezite / Metabolik S %50 Risk faktörleri: Ayırıcı Tanı Yaş 10 y Genetik-ailesel yatkınlık Cinsiyet Irk Etnik köken Obezite Hızlı kilo verme

46 Çocuklarda YKH Etyolojisi Genel / Sistemik Genetik / Metabolik Diğer Herediter / Genetik Hastalıklar İlaçlar Akut Sistemik Hst. Kistik Fibrozis Weber-Christian Alkol Akut Açlık Wilson Hst. Hastalığı Ekstazi Protein Malnutrisyonu Galaktozemi Bardot-Bredal Kokain TPN Obezite / Metabolik S. Fruktozemi Kolesterol Ester Depo Hst. Sendromu Cohen Sendromu E 2 Steroidler Polikistik Over S. Glikojen Depo Tip I ve VI Amiadorone Obstruktif Uyku Apnesi Mitokondriyal / Metotreksat Hızlı Kilo Kaybı Peroksizomal Yağ Asit Valporate Anorexia nervoza Oksidasyon Defektleri Vitaminler Kaşeksi Lipodistrofiler Pestisidler İnflamatuar Barsak Hst. Abeta / Hipobeta Çölyak Hastalığı Lipoproteinemiler HCV Porfiria Kutaneatarda Nefrotik Sendrom Tirozinemi Tip 1 Tip I Diyabet Safra Asidi Sentez Defekti Tiroid Hastalıkları Hipotalamo-pitüer Hst.

47 Çocuklarda NAYKH 3 Tip Tip 1 - yetişkine benzer - %17 Tip 2 - portal dominant - %50 Tip 3 - tip1-2 hibrid

48 Çocuklarda NAYKH Bulguları Lezyonlarda zon 1 dominansı Steatozis (zon 1 de) Balonlaşma +/- Mallory cisimciği +/- Lobüler inflamasyon, lökosit Portal inflamasyon / fibrozis İnterfaz aktivite -/+ Brunt, 2004

49 Makroveziküler steatoz +/- lobüler mikst inflamasyon steatoz Zon (3) hepatosellüler zedelenme Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği +/-perisinüzoidal fibrozis SH

50 Steatohepatit Gerekli olanlar Steatoz (makroveziküler > %5, zon 3) Balonlaşma (zon 3) Mikst lobüler inflamasyon Genellikle olan, ama gerekli olmayan Zon 3 perisinüzoidal / perisellüler fibrozis Zon 1 glikojenize nükleuslar Lipogranülomlar Olabilen ama gerekli olmayanlar Mallory cisimcikleri Fe depolanması Megamitokondri

51 SH - Minimal Tanı Kriteri Makroveziküler steatoz Lobüler inflamasyon (PMN>L) Zon (3) hepatosellüler zedelenme (Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği) Perisinüzoidal fibrozis

52 SH - Minimal Tanı Kriteri Steatoz ve lobüler inflamasyon ile ölüm oranları korele değil Balonlaşma Mallory-Denk Perisellüler/perisinüzoidal fibrozis Portal inflamasyon Portal fibrozis // ölüm oranları

53 SH - Minimal Tanı Kriteri Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler balonlaşma ve/veya Mallory- Denk cisimciği VEYA Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler perisellüler/perisinüzoidal fibrozis veya köprüleşme fibrozisi Younossi et al. Hepatology 2011

54 SKORLAMALAR

55 Aktivite Grade i - Brunt 1999 Steatoz tanımsal olarak vardır ama grade i etkilemez GRADE 1. HAFİF GRADE 2. ORTA GRADE 3. ŞİDDETLİ Steatoz makroveziküler <%33 >66 farklı derecelerde >%33, >%66 >%66 Balonlaşma zon 3 Lobüler inflamasyon Portal inflamasyon Minimal Var Belirgin Hafif mikst Orta, mikst Belirgin, mikst + / - Hafif orta Hafif - orta

56 Fibrotik Evre - Brunt 1999 Evre 1: zon 3 perivenüler perisinüzoidal / perisellüler fibrozis, fokal - yaygın Evre 2: 1 + fokal / yaygın portal/periportal fibrozis Evre 3: köprüleşme fibrozisi, fokal - yaygın Evre 4: siroz

57

58 NAYKH Skorlama - NAS (1) Histoloji 5 grupta toplandı Steatozis (0-3) Balonlaşma (0-2) Lobüler inflamasyon (0-3) Aktif Zedelenme Fibrozis (0-4) Diğerleri (skorlama dışı)

59 Portal inflamasyon Diğerleri +/- Lipogranülom, mikrogranülom Apoptozis Megamitokondri Mikroveziküler steatoz Mallory cisimciği Glikojenize nükleusler Pigmente makrofajlar

60 NAS 2005 Steatozis < %5 grade 0 %5-33 grade 1 %34-66 grade 2 >%66 grade 3 Lobüler inflamasyon (x200) <2 odak grade odak grade 2 >4 odak grade 3 Balonlaşma Yok grade 0 Dağınık grade 1 Belirgin grade 2 NAS = 0-2 SH değil (non-sh) NAS = 3-4 olasılıkla sınırda SH NAS 5 kesin SH

61 NAS Fibrozis Evre 1 perisinüzoidal veya periportal 1A hafif, zon 3 perisinüzoidal 1B orta, zon 3 perisinüsoidal 1C portal / periportal

62 SH Tanısı ve Skorlar Brunt SH tanısında abartıya grade 1 NAS SH tanısında kaçaklara steatoz 2, balonlaşma 1, inflamasyon 1= 4 sınırda SH?? steatoz 2, balonlaşma 0, inflamasyon 2= 4 SH değil steatoz 3, balonlaşma 0, inflamasyon 3= 6 SH?? neden olabiliyor

63 YKH da Histolojik Kategoriler Kategori Tanım 1. YKH bulgusu (-) Steatoz <%5, SH bulguları (-) 2. Steatoz (+) inflamasyon (+) nonspesifik fibrozis 3. Steatohepatit (SH) Zon 3, sınırda SH Steatoz, SH bulgusu (-) Fokal lobüler inflamasyon ve/veya hafif portal / periportal fibrozis Perisellüler fibrozis (-) Erişkin tip zon 3 de steatoz, balonlaşma, inflamasyon, MD, fibrozis +/- Bir kısım bulgu (+) ama SH tanısı için yetersiz 4. Zon 1, sınırda pattern Genç çocuklarda, zon 1 de zedelenme (+) Zon 1 steatoz, portal inflamasyon / fibrozis Balonlaşma +/- 5. Kriptojenik fibrozis / siroz İleri fibrozis veya siroz steatoz +/- balonlaşma (-) MD (-) NASH Clinical Research Network Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012

64 Kategoriler - NAS Lezyon YKH (-) Steatozis SH Zon 1 Sınırda P. Kriptojenik Fibrozis / Siroz Steatoz (-) minimal (>%5) Her derecede (>%5) Her derecede Her derecede (-) minimal (<%5) Zon 3 panasiner Zon 3 panasiner Zon 1 panasiner fibrozis yoksa İnflamasyon Hafif Lobüler, Lobüler, Portal > lobüler, her Portal, her derecede her derecede derecede her derecede Balonlaşma (-) (-) Kesinse (+) Sınırda (-) / minimal (+) Genelde (-) (+) Zon 1 (-) Fibrozis (-) / Evre 1-2 (-) / Evre 1-2 (-) / Zon 3 perisellüler Periportal (1c) > Evre 2 Portal / Portal / periportal (+) portal-portal septa periportal NAS Kesin 2-6 Sınırda Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012

65 Skorlamanın Değeri SH tanısı histolojik bulgularla konmalı Skorlama tanıda değil, çalışma ve tedavi değerlendirmede kullanılmalı

66 Z 3 makroveziküler steatoz Lobüler hafif inflamasyon Lenfosit baskın Mikrogranülomlar Balonlaşma (-) Fibrozis (-) TANI: Orta derecede steatoz ve lobüler inflamasyon, SH (-)

67 Z 3 makroveziküler steatoz Lobüler hafif inflamasyon Z 3 de seyrek balonlaşma TANI: Steatohepatit

68 Steatohepatitte Karaciğer Biyopsisi Popülasyon NAYK NASH Karaciğer biyopsisi %15-39 %1-32 Otopsi %16-24 % Ultrason % Bilgisayarlı Tomografi %9.7 - Klinik olarak NAYKH olanların %25 de normal histoloji

69 YKH - Biyopsi Steatoz-SH ayırımında altın standart Örnekleme hataları Biyopsi yeterliliği 1.5 cm, 11 portal alan Boyalar: HE, trikrom, Prusya mavisi PAS - d.pas, retikülin (??)

70 YKH - Biyopsi Steatoz ve fibrozis derecesi Diyabetlilerde görülen diğer patolojiler: Glikojenik hepatopati Diyabetik hepatoskleroz Eşlik eden diğer kronik KC hastalıkları Otoantikor (+) olgular (%3-40) HCV, alkol, Fe birikimi Tedavi etkisi

71 Hepatik Steatoz ve Diğer Patolojiler 3581 bx de %22 başka bir karaciğer hastalığı (+) Başka bir KC hastalığı olanları %1-7 sinde steatohepatit (+) Brunt et al., 2007

72 SH - Overlap 1. Klinik ve bx SH eşlik eden patoloji? 2. Klinik ve bx (+) hastalık eşlik eden SH?

73 Diğer Hastalıkları Düşündüren Diffüz mikroveziküler steatoz Portal inflamasyon > lobüler inflamasyon Sklerozon hyalen nekroz, VOD, fleboskleroz Kolestaz Konfluen nekroz Granülomlar

74 Eşlik Eden SH Makroveziküler steatoz Balonlaşma +/- MD cisimleri +/- Lobüler inflamasyon +/- Perisinüzoidal / perisellüler fibrozis

75 SH - Overlap PBS Otoimmün hepatit Hemokromatozis %12.7 HCV Brunt, Gastroenterology Hepatology 2010

76 SH - Overlap Portal inflamasyon / Fibrozis Alkol Portal lenfoid agregat İnterfaz aktivite HCV SH Wilson otoimmün hepatit Plazma hücreli lobüler / portal Konfluen / köprüleşme nekrozları Hepatosit rozetleri Klinik Cu birikimi Kolestaz

77 HCV Asosiye Steatohepatit Steatoz (+) Balonlaşma ve zon 3 fibrozisi (-) Portal inflamasyon > lobüler inflamasyon Steatoz derecesi fibrozisle korele Antiviral tedavi ile gerileme

78 HCV + SH Steatoz > %25 (nonzonal) Balonlaşma (+) Mallory cisimciği (+) Periselüller / perivenüler fibrozis HCV + SH fibrotik evre Antiviral tedaviye direnç Kanser gelişimi

79 SH - Fe Birikimi Kofaktör? HFE gen mutasyonlar (+) Hepatosit hasarlanması Fe birikimi Fe birikimi lipid peroksidasyonu ROS oluşumu hepatosit hasarı fibrozis Türkiye de NASH de Fe birikimi Uraz, et al. Digest Dis and Sci 2005

80 SH - Fe Birikimi Kofaktör? Prognozu etkiler mi? Zedelenme bulgusu mu yoksa nedeni mi? İnsülin direnci bulgusu mu? Boya yapılmalı Derecesi raporlanmalı

81 Alkolik Hepatit NASH Alkolik Hepatitis NASH Steatoz (şiddetli) Lobüler PMN infiltrasyonu Periportal fibrozis 33 0 Mallory cisimcikleri (şiddetli) 16 (satellitozis +) 3 Nükleer vakuolizasyon 7 76 Duktuler proliferasyon Fibrozis / siroz Köpüksü dej., sklerozan hyalen nekroz, damar lezyonları + -

82 YKH - Kriptojenik Siroz Karakteristik bulgularda kayıp Steatoz, balonlaşma, lobüler inflamasyon +/-, Mallory, glikojenize nükleuslar, perisinüzoidal - sellüler fibrozis,septal lipogranülomlar

83 Kriptojenik Sirozda YKH Algoritmi Histolojik Parametre Rezidü SH ve diğer YKH bulguları aranmalı Fibrozis patterni Yapısal anomaliler İmmünhistokimya İleri YKH daki Anemi 1. Steatoz ve SH -/+ 2. Periportal / periseptal SH (+) 3. Glikojenize nukleuslar 4. Mallory Denk -/+ Ubiquitin kullan 1. İnce septa +/- mikrodamarlar 2. İnce septa PA Santral ven 3. İrregüler fibrozis (ince-kalın septalar) 4. Noninflame / kaba fibrozis rezidü santralobüler alan bulgusu 1. Santral ven kaybı 2. Fokal PA yokluğu tersine lobülasyon 3. Portal / periportal duktuler reak. ödem (-) Ubiquitin MD K 7/19 duktuler reak., progenitör h. Glutamin sentetaz (GS) İnce santralobüler septal pattern Periportal periseptal dağılım Lefkowitch, Morowski. Semin Liver Dis, 2012

84 YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK) Kriptojenik sirozda HSK gelişimi %18 Kriptojenik siroz + obezlerde HSK %27 Nonsirotik SH de HSK (+) neden mi, epifenomen mi?

85 YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK) Steatoz, metabolik send. Hepatosit duyarlılığı ROS oluşumu ROS-ilişkili genetik zedelenme Alkol HCV Diğerleri Primer hepatosit proliferatif cevap kaybı replikasyon arresti Progenitör hücre proliferasyonu stem cell ekspansiyonu Fibrozis Neoplastik Transformasyon

86 , 72 yaş Hiperlipidemi Nonsirotik karaciğer Viral, otoimmün belirteçler (-) HSK CK7

87 SH - HSK HCV (+) / SH overlap Steatohepatitik HSK Glypican 3 Glutamin sentetaz HSP 70 Retikulin (??) neoplazi

88 Tedaviye Histolojik Cevap Skorlamada en az 3 puan (steatoz, balonlaşma, inflamasyon) gerileme Fibrozisde kaba kollajen ince kollajen Portal inflamasyon > lobular inflamasyon

89 Teşekkürler...

90

91

92

93

94

95