Aspergilloz Tedavisi. Prof.Dr.Solmaz Çelebi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Transkript

1 Aspergilloz Tedavisi Prof.Dr.Solmaz Çelebi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

2 İnvazif Aspergilloz İnvazif aspergilloz immunkompromize çocuklarda görülen en sık ve en ciddi enfeksiyöz komplikasyondur Sıklığında artış vardır Yılda invazif aspergilloz olgusu görülmektedir Son 15 yılda tanı ve tedavide önemli gelişmeler olmuştur Klinik sonuçlarda iyileşme vardır J. Fungi 2016, 2, 19; doi: /jof

3 Epidemiyoloji HM ve HKHT yapılan hastalarda IFI sıklığı Candida enfeksiyonları %30-50 Aspergillus enfeksiyonları %30-55 Mortalite oldukça yüksektir Aspergilloz % Kandidiyazis %50 Turner SJ. Expert Rev Pharmacoecon,2013;13(2):227

4 İnvazif Aspergilloz Yıllık invazif aspergilloz insidansı: 437 olgu/100,000 (%0.4) hastanede yatan immunsuprese çocuklarda Allogenik HKHT; %4.5 AML; %4 KGH; %4.5 Aspergillozlu 139 çocuk olguda; Pulmoner %80, kutanöz %14, sinüzit %13 Serebral %8, trakeabronşit %4 Uzun dönem yaşam oranı: % %58 J Fungi 2016, 2, 19; doi: /jof

5 İnvazif Fungal Enfeksiyon Riski Yüksek Nötropeni>7-10 gün (AML,MDS >ALL) Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Solid organ transplantasyonu Kemoterapi Kronik granülomatöz hastalık İmmünsüpresif ilaçlar (steroid vb)

6 Hematopoetik kök hücre alıcılarında invazif aspergilloz için risk faktörleri Risk Faktörleri Erken (< 40 gün) Geç (> 40 gün) Altta yatan hastalık Hematolojik malignite Miyelodisplaztik sendrom Aplaztik anemi CMV seropozitifliği Hematolojik malignite Transplant ilişkili Uygunsuz ya da akraba dışı donör Akraba dışı donör, TLR-4, TLR-1 ve TLR-6 polimorfizm Tedavi ilişkili Nötropeni Akut GVHD Nötropeni Akut GVHD Enfeksiyon ilişkili CMV hastalığı Kortikosteroid CMV hastalığı

7 Aspergilloz

8 Kanıtlı kesin Aspergilloz Histopatolojik, sitopatolojik, ya da direkt mikroskobik inceleme Hif ve doku hasarının görülmesi Kültürde etkenin üretilmesi Klinik ya da radyolojik bulguların uyumlu olması Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive. Clin Infect Dis June 15; 46(12):

9 Olası Aspergilloz 1.Konağa ait faktörler Nötropeni (<500 nötrofil/mm 3, >10 gün) Allojenik kök hücre transplantasyonu Uzamış steroid kullanımı (minimum doz 0.3 mg/kg/gün prednizolan >3 hafta) Son 3 aydır T hücre baskılayıcılar kullanımı (siklosporin, TNF-α blokör, spesifik monoklonal antikorlar (alemtuzumab), nükleosid analogları Kronik granülomatöz hastalık, kombine immünyetmezlik

10 Olası Aspergilloz 2.Klinik kriterler Alt solunum yolu fungal enfeksiyon bulgusu BT de 3 bulgudan en az birinin olması: Yoğun iyi sınırlı lezyon olması, halo işareti var ya da yok Hava-hilal belirtisi Kavite Trakeabronşit Bronkoskopide trakeabronşial ülserazyon, nodül, psödomembran, plak, ya da skar görülmesi

11 Olası Aspergilloz 2.Klinik kriterler Sinonazal Enfeksiyon BT de 3 bulgudan en az birinin olması: Akut lokalize ağrı Siyah renkte nazal ülserazyon Paranazal sinüslerden orbitaya yayılım olması MSS Enfeksiyonu İki kriterden birinin olması Fokal lezyonların olması MR ya da BT de meningeyal tutulumun olması

12 Olası Aspergilloz 3. Mikolojik Kriterler Direkt test (sitoloji, direkt mikroskop, ya da kültür): Birinin pozitif olması Balgam, BAL, bronşial fırça, ya da sinüs aspirat sıvısında küf varlığı, ya da kültürde küf üremesi (Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes) Indirekt test Aspergilloz Galaktomannan antijen: plazma, serum, BAL ya da BOS Invasif fungal hastalık (cryptococ ve zygomycoz dışında) β-d-glukan:serum Yüksek olasıkla IFE: konak faktörleri, klinik ve mikolojik kriterlerin birinin pozitif olması Olası IFE: konak faktörleri ve klinik kriterlerden birinin pozitif olması, mikolojik kriterlerin olmaması

13 İnvazif Pulmoner Aspergilloz Majör kriterler (BT) 1. Halo belirtisi 2. Hilal belirtisi 3. Konsolidasyon ve kavite Minör kriterler 1. Alt solunum yolu enfeksiyonu belirtileri (öksürük, plöretik göğüs ağrısı, dispne, hemoptizi) 2. Plevral frotman 3. Plevral efüzyon 4. Major radyolojik kriterlere uymayan infiltrasyon

14 İnvazif Pulmoner Aspergilloz Akciğer grafisinde bilateral yama infiltrasyon Toraks BT: bilateral multipl nodül, bazı nodüllerin çevresinde buzlu cam görünümü

15 İnvazif Pulmoner Aspergilloz 1.gün 9.gün 17.gün Sol üst zonda yuvarlak konsolidasyon Konsolidasyon ortasında kaviteleşme Kavitede büyüme ve fungus topu

16 Sinonazal Aspergilloz Majör kriterler (BT) 1. Sinüslerde radyolojik saptanmış invazif enfeksiyon (sinüs duvarında erozyon, kemik destrüksiyonu) Minör kriterler 1. Üst solunum yolu enfeksiyonu belirtileri 2. Nazal ülserazyon, skar, epistaksis 3. Periorbital şişlik 4. Maksiller hassasiyet 5. Damakta nekroz/perforasyon

17 YA, 17 yaş, ALL UÜTF, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı Arşivi

18 CT: orbita ve lamina papyracea erozyon, fungal sinüzit görünümü.

19 Kutanöz Aspergilloz (%4-11) Doğrudan veya travmatik inokülasyon Hematojen yayılımla Deride eritematöz endure papüller Ülsere ağrılı ve nekrotik lezyonlar

20 Serebral Aspergilloz Akut lösemi ve allojenik HKHT lu hastalarda %40-50 Etken sıklıkla A.fumigatus, bazen A.flavus ve diğer

21 Aspergilloz Tanı Direkt mikroskobik inceleme UÜTF, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı Arşivi

22 Aspergilloz Tanı PCR testini bazı uzmanlar öneriyor Klinik bulgular ve diğer tanı testleri ile beraber kullanılması öneriliyor (güçlü öneri; orta düzeyde kanıt) Serum ve BAL galaktomannan (GM) testi hematolojik malignite, HKHT) (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) GM testi SOT ve kronik granülomatöz hastalıkta önerilmez (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Serum (1 3)-β-D-glukan testi hematolojik malignite, allojenik HKHT önerilir, ancak aspergilloz için spesifik değil (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

23 Aspergilloz Tanı Akciğer grafi bulgularından bağımsız olarak BT yapılır (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Kontrast nodül ya da kitlenin damarlar ile bağlantısını göstermek için kullanılır (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Kontrol BT en az iki haftalık tedaviden sonra önerilir (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt) Hastanın klinik bulgularında kötüleşme olursa erken BT (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt)

24 Aspergilloz Tedavi Kanıtlı ya da olası IA lı >12 yaş çocuklarda Vorikonazol ile Amfoterin B deoksilat karşılaştırıldığında: 12. haftada sağkalım; Vorikonazol grubunda %70.8 Amfoterin B deoksilat grubunda %57.9 İlaç yan etkisi vorikonazolde daha az bulunmuş N Engl J Med 2002, 347, Clin Infect Dis 2008, 46,

25 Aspergilloz Tedavi Clin Infect Dis 2008; 47:

26 Aspergilloz Tedavi

27 Aspergilloz tedavi Amfoterin B deoksilat ve lipid formları başlangıç ve kurtarma tedavisinde Azol grubu antifungallerin kontrendike ya da yan etki gelişiminde önerilir (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

28 Aspergilloz tedavi Ekinokandinler Primer tedavide önerilmez Kurtarma tedavisinde tek ya da kombine olarak önerilir (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

29 Aspergilloz tedavi Triazoller invazif aspergillozun tedavi ve önlenmesinde önerilir (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Triazol kullanan olgularda, uzamış azol profilaksisinde ve diğer tedaviler ile azol etkileşiminde terapödik ilaç monitorizasyonu (TDM) yapılmalıdır (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

30 Bazı preklinik çalışmalarda poliyen ya da azol ile ekinokandinlerin kombinasyonunun sinerjik etkinliği olduğu bildirilmiştir (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt) Rutin antifungal duyarlılık testi başlangıçta önerilmez Antifungal tedaviye yanıtsız olgularda ya da azol direnci şüphesinde veya epidemiyolojik amaçla duyarlılık testi önerilir (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

31 Aspergilloz tedavi Primer tedavide vorikonazol (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Alternatif tedavi: Lipozomal amfoterin B (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt) İsavukonazol (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt) Diğer amfoterisin B formları (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt)

32 İnvazif Pulmoner Aspergilloz (İPA) Primer Tedavi Vorikonazol; 2-12 yaş çocuklarda, <50 kg; 9 mg/kg/doz (iv), günde 2 kez (yükleme) (mak. 350 mg/gün), 8 mg/kg/doz, (iv), günde 2 kez (idame), 7 gün sonra po tedavi, yemekten 1 saat önce ya da sonra alınmalıdır >12 yaş çocuklarda, >50 kg; 6 mg/kg/doz (iv), günde 2 kez (yükleme) (mak.600 mg/gün), 4 mg/kg/doz, (iv), günde 2 kez (idame), 7 gün sonra po, tedavi yemekten 1 saat önce ya da sonra alınmalıdır Alternatif tedavi Primer: Lipozomal AmB (3 5 mg/kg/gün IV), İsavukonazol 200 mg, 8 saatte bir, 6 doz, ardından 200 mg/gün Kurtarma: ABLC (5 mg/kg/gün IV), Kaspofungin (70 mg/gün IV 1, 50 mg/gün IV (idame) Mikafungin ( mg/gün IV), Posakonazol (oral suspansiyon: 200 mg, günde 3 kez) tablet: 300 mg/doz, günde 2 kez (yükleme), 300 mg /gün (idame) IV: 300 mg/doz, günde 2 kez (yükleme), 300 mg/gün (idame) İtrakonazol süspansiyon (200 mg/doz, günde 2 kez)

33 Hastalık Primer Alternatif İnvazif sinüs aspergilloz İPA benzer İPA benzer Cerrahi debridman gerekir Trekabronşial aspergilloz İPA benzer Adjuvan tedavide inhaler AmB yararlı olabilir MSS aspergilloz İPA benzer Bazı olgularda cerrahi rezeksiyon yararlı olabilir Antikonvulzan ile ilaç etkileşimi dikkate alınmalı Kardiyak aspergilloz (endokardit, perikardit, myokardit) İPA benzer Endokardiyal lezyonlar cerrahi rezeksiyon Perikardit sıklıkla perikardiyektomi gerekir

34 Hastalık Primer Alternatif Osteomiyelit ve septik artrit İPA benzer Cerrahi debridman gerekir Endoftalmi veya keratit Vorikonazol ve intravitreal AmB ya da vorikonazol parsiyel vitrektomi İPA benzer Kutanöz aspergilloz İPA benzer İPA benzer Aspergilloz peritonit İPA benzer Periton diyaliz kateterinin çıkarılması gerekir

35 Kurtarma Tedavisi Ne Zaman? Standart antifungal tedaviye refrakter En az 7 günlük tedaviye rağmen 2 ya da daha çok bulguda progresyon görülmesi: Ateşin devam etmesi Radyolojik progresyon, yeni bulgu ve /veya Mikolojik (kültür pozitifliğinin sürmesi) Ateşin nedeni başka bir sebeb olabilir Öksürük, hemoptizi nötrofil artışı ilişkili olabilir Tedavi başlarında radyolojik görüntü artabilir

36 Kurtarma tedavisi Lipozomal amfoterisin B, mikafungin, kaspofungin, posakonazol, ya da itrakonazol Triazol kullanımında önceden aldığı antifungal tedavi, konak faktörleri, ve olası antifungal direnç dikkate alınmalıdır (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

37 Kombine Tedavi Vorikonazol+ ekinokandin seçilmiş olgularda önerilir (zayıf öneri, orta düzeyde kanıt) Poliyen + azol kombinasyonu önerilmez (zayıf öneri, orta düzeyde kanıt)

38

39

40

41 İnvazif Aspergilloz: Primer Tedavi İlaç Vorikonazol İsavukonazol Lipozomal Amfoterisin B Amfoterisin B lipid kompleks Amfoterisin B kolloidal dispersiyon Kaspofungin İtrakonazol Vorikonazol+anidulofungin Diğer kombinasyon Kullanılmasına karşı: Amfoterisin B deoksilat Derece AI AI BI BII CI CII CIII CI CIII AI

42 İnvazif Aspergilloz Kurtarma Tedavisi

43 İnvazif Aspergilloz: Kurtarma Tedavisi Derece Yorum Lipozomal Amfoterisin B BII Vorikonazol başarısızlığında veri yok Amfoterisin B lipid kompleks BII Vorikonazol başarısızlığında veri yok Kaspofungin BII Vorikonazol başarısızlığında veri yok İtrakonazol CII Yetersiz veri Posakonazol* CIII Vorikonazol başarısızlığında veri yok Vorikonazol* CI İlk tedavide kullanılmamışsa Kombinasyon CIII Çelişkili sonuçlar var * İlaç düzeyine bakılması önerilir

44 Aspergilloz tedavi süresi; İnvazif pulmoner aspergillozda tedavi süre en az 6-12 hafta, bu süre hasta bazında değişir (güçlü öneri, düşük düzeyde kanıt) İmmunsupresyon tedavi alacak olgulara sekonder profilaksi önerilir (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

45 Aspergilloz tedavi CSF uygulaması nötropenik invazif aspergillozlu olgularda düşünülebilir (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt) Granülosit transfüzyonu nötropenik invazif aspergillozlu olgularda düşünülebilir (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt) İnterferon-γ profilaksisi KGH lı olgulara önerilir (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

46 Profilaksi: İA riski yüksek hastalarda nötropenik dönemde Posakonazol (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Vorikonazol (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt) Mikafungin (zayıf öneri, düşük düzeyde kanıt) GVHD gelişen allojenik HKHT olgularda posakonazol (güçlü öneri, yüksek düzeyde kanıt) Vorikonazol kullanılmakta ancak çalışmalarda yaşam süresini etkilemediği bulunmuş (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt)

47 Vorikonazol Aspergillus türlerine karşı fungisit Kandida türlerine karşı fungistatik Metabolizması Çocuklarda benzer serum düzeyini sağlayabilmek için erişkinlere göre daha yüksek vorikonazol konsantrasyonlarına ihtiyaç duyarlar Bu nedenle doz başlangıçta 2x9 mg/kg olmalı doz 2x 12 mg/kg a kadar yükseltilebilir

48 Vorikonazol Oral emilim iyidir KC den metabolize edilir Karaciğerde CYP2C19 sistemi ile etkileşir Hastaların 1/3 ünde geri dönüşlü, doz bağımlı görme bozuklukları KC transaminazlarında yükselme Deri reaksiyonları, fotosensitivite

49 Vorikonazol İlaç Etkileşimleri Azol doz ayarı gerekenler: -rifabutin -omeprazole -fenitoin İlaç dozu ayarı gerekenler: -warfarin -siklosporin -takrolimus -statinler -benzodiazepinler -vinka alkaloidleri Kontrendike olanlar: -astemizol -barbiturat (uzun etkili) -Karbamazepin -sisaprid -pimozid -kinidin -rifampisin -sirolimus -terfenadin

50 Polyene ler: Ergosterol bağlayıcıları Nistatin ve Amfoterisin B bu gruptadır Streptomyces türlerinden izole edilmişlerdir Amphotericine B Fungal hücre membranında direkt olarak ergosterole bağlanır Fungal hücre membranının, lipidik komponentini tahrip eder, su dolu por oluşumuna yol açar Sitozolden sıvı sızmasına neden olur Hücre ölümü gerçekleşir Biomed Res Int 2013, 26;

51 Amfoterisin B Mononüklear hücrelerden proinflamatuvar sitokinlerin salınımına neden olur İnfüzyon sırasında ateş ve titreme olabilir İnfuzyon reaksiyonları AmB lipid formulasyonları ile azaltılmaya çalışılmıştır Lipid formülasyonlar, AmB nin böbrekte dağılımını azaltmıştır ancak ortadan kaldırmamıştır Biomed Res Int 2013, 26,

52 Posakonazol Geniş spektrumlu triazol grubu Aspergillus spp., Candida spp., Coccidioides immitis, Fusarium bazı türleri, Rhizopus ve Mucor spp etkili Süspansiyon, tablet ve iv formları var Süspansiyon yağlı gıdalardan sonra alımı önerilir Tablet formu gıda alımı ve mide asidinden etkilenmez Tablet (100 mg): ilk gün 2X300 mg/gün (yükleme), İdame: 300 mg/gün

53 Posakonazol IA da vorikonazol ile posakonazolun karşılaştırıldığı klinik çalışma bulunmamaktadır Aspergillozda kurtarma tedavisinde önerilir İFİ kurtarma tedavisinde posakonazol kullanımında iyi sonuçlar alındığı bildirilmektedir Aspergilloz profilaksisinde önerilir

54 İsavukonazol Sitokrom P450 bağımlı 14α-lanosterol demetilasyon inhibe ederek fungal hücre membranında bulunan ergosterol sentezi inhibe olur Maya, küf ve dimorfik funguslara etkili Proteine %99 bağlanır Yarılanma ömrü: saat Oral biyoyararlanımı %98, emilim gıdalardan etkilenmez Oral ve İV formları var Yükleme dozu: 600 mg/gün (200 mg/doz, 8 saatte bir), 2 gün, ardından 200 mg/gün idame

55 İsavukonazol FDA ve EMA aspergilloz ve mukor için onaylı Kanıtlı ya da olası aspergillozlu 231 erişkin olguda yapılan çalışma; 42. gün mortalite; İsavukonazol %18.7, vorikonazol:%22.2 (fark yok) Başarı oranı: İsavukonazol %35, vorikonazol:%38.9 (fark yok) De Pauw B,Walsh TJ, Donnelly JP. Clin Infect Dis 2008;46:

56

57 Korunma İnşaat işlerinden mümkün olduğunca kaçının Ciddi oranda kontamine saksılı bitki sakının HEPA filtreli odalarda izolasyon Küf aktif ajanlarla profilaksi

58 Sonuç İnvazif aspergilloz sık görülen ve mortalitesi yüksek enfeksiyon Erken tanı ve uygun tedavi Korunma önemli

59 TEŞEKKÜRLER