TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA FARKLI İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİNİN KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. DAHİLİYE KLİNİĞİ TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA FARKLI İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİNİN KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. AYŞE KEFELİ İSTANBUL

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. DAHİLİYE KLİNİĞİ TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA FARKLI İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİNİN KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. AYŞE KEFELİ Danışman Prof. Dr. AYTEKİN OĞUZ İSTANBUL

3 TEŞEKKÜR Hastanemizde düzenli bir çalışma ortamı sağlayan değerli başhekimimiz Sn. Prof. Dr. Hamit OKUR a ve önceki başhekimimiz Sn. Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı na, Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki ve hayata dair bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan, klinik içi çalışmalarda sorumluk almamızı destekleyerek bizlere mesleki özgüven kazandıran, yanında çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum klinik şefimiz, değerli hocam Sn. Doç. Dr. Hilmi Çiftçi ye, Asistanlığım sırasında bilgi ve beceri kazanmamda emeği geçen klinik şef yardımcım Uzm. Dr. Nail Bambul a ve başasistan Uzm. Dr. Bülent Eralp e, beraber çalışma imkanı bulduğum diğer uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşirelere ve hastane personeline, Bu tezi hazırlamam sırasında bilgi ve birikimlerinden faydalandığım, bana değerli katkıları bulunan 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sn Prof. Dr. Aytekin Oğuz a,değerli hocalarım 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Yavuz Eryılmaz a ve 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi merhum Sn. Uzm. Dr. Durmuş Şendağ a, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerini paylaşan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Nail Özgüneş e, Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Reha Baran a, Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Asuman Orçun a, Varlıklarıyla her zaman yanımda hissettiğim, sevgilerini ve yardımlarını benden asla esirgemeyen aileme, Bana her zaman destek olan ve tezimin hazırlanışında da büyük emeği geçen eşim Dr. Tarık Tayfur Kefeli ye ve biricik kızım Betül Nisan Kefeli ye varlıklarıyla hayatıma neşe ve anlam kattıkları için sonsuz teşekkür ederim. i

4 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR KISALTMALAR TABLO LİSTESİ ŞEKİL LİSTESİ i iii iv v GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 YÖNTEM VE GEREÇ 43 BULGULAR 46 TARTIŞMA 62 SONUÇ 68 ÖZET 69 ABSTRACT 71 KAYNAKLAR 73 ii

5 KISALTMALAR AB Avrupa Birliği ABD Amerika Birleşik Devletleri ADA Amerikan Diyabet Birliği APG Açlık plazma glukozu BAG Bozulmuş açlık glukozu BGT Bozulmuş glukoz toleransı BMI Beden kütle indeksi DCCT Diabetes control and complications trial DDP-4 Dipeptidil peptidaz 4 DM Diabetes mellitus DNA Deoksiribo nükleik asit DSÖ Dünya Sağlık Örgütü E. coli Escherichia coli GFR Glomerüler filtrasyon hızı GIP Glukoza bağımlı insülinotropik peptit GLP Glukagon benzeri peptid GLUT İnsüline bağımlı glukoz taşıyıcı protein HbA1C Hemoglobin A1C HDL Yüksek dansiteli lipoprotein IL 6 İnterlökin 6 LDL Düşük dansiteli lipoprotein METSAR Metabolik sendrom araştırması NHANES National health and nutrition examination survey NPH Nötral protamin hagedon NPL Nötral protamin lispro OGTT Oral glukoz tolerans testi PAI-1 Plazminojen aktivitör inhibitörü 1 PI-3 Fosfotidil inozitol 3 Evde glukoz ölçüm takibi ( Self monitorized blood SMBG glucos) SU Sülfonilüre SYA Serbest yağ asidi TBT Tıbbi beslenme tedavisi TEMD Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği TNF Tümör nekroz faktör TURDEP Türkiye Diabet Epidemiyolojisi Projesi TZD Tiazolidinedionlar iii

6 TABLO LİSTESİ Tablo 1: DM tanı kriterleri 5 Tablo 2: 2003 ADA DM tanı kriterleri 5 Tablo 3: İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler 13 Tablo 4: Glisemik kontrol hedefleri 15 Tablo 5: HbA1c yi % düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi 16 Tablo 6: İnsülin dozunun hesaplanması 23 Tablo 7: İnsülin tipleri ve etki profilleri 24 Tablo 8: İnsülin tipleri 29 Tablo 9: Obezitenin değerlendirilmesi: BMI, Bel çevresi ve hastalık riski. 36 Tablo 10: Hastaların grupları ve kullandıkları tedaviler. 44 Tablo 11: Olguların çalışma seyrindeki durumu 47 Tablo 12: Demografik özelliklere göre grupların değerlendirilmesi 48 Tablo 13: Gruplara göre insülin dozunun değerlendirilmesi 48 Tablo 14: Gruplara göre kilo değerlendirilmesi 50 Tablo 15: Gruplara göre BMI değerlendirilmesi 52 Tablo 16: Gruplara göre bel çevresi değerlendirilmesi 53 Tablo 17: Gruplara göre kalça çevresi değerlendirilmesi 55 Tablo 18: Gruplara göre APG değerlendirilmesi 57 Tablo 19: Gruplara göre HbA1c değerlendirilmesi 58 Tablo 20: Gruplara göre bel kalça oranı değerlendirilmesi 60 iv

7 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: İnsülin rejimlerine başlanması ve ayarlanması 22 Şekil 2: Tip 2 DM nin metabolik tedavi algoritması 27 Şekil 3: Endojen insülinin yapısı 28 Şekil 4: Kısa etkili insülin analoglarının plasma seviyesi/ zaman eğrilerinin karşılaştrılması 32 Şekil 5: Uzun insülin analoglarının plasma seviyesi/ zamna eğrilerinin karşılaştrılması 33 Şekil 6: Olguların gruplara göre dağılımı 47 Şekil 7: Gruplara göre insülin dozu grafiği 49 Şekil 8: Gruplara göre kilo grafiği 51 Şekil 9: Gruplara göre BMI grafiği 53 Şekil 10: Gruplara göre bel çevresi grafiği 55 Şekil 11: Gruplara göre kalça çevresi grafiği 56 Şekil 12: Gruplara göre APG grafiği 58 Şekil 13: Gruplara göre HbA1c grafiği 59 Şekil 14: Gruplara göre bel / kalça oranı grafiği 61 v

8 GİRİŞ VE AMAÇ Bilindiği üzere diabetes mellitus (DM) kronik ve ilerleyici bir hastalıktır. Halen dünya genelinde yaklaşık 150 milyon insanın bu hastalıktan etkilendiği ve bu sayının 2010 yılında 215 milyona, 2025 yılında ise 300 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir (1,2). Tip 2 DM un yaygınlığı arttıkça, DM ve komplikasyonlarına bağlı morbidite ve mortalite de artmaktadır. DM un koroner kalp hastalığı, kronik böbrek yetmezliği, retinopati gibi çok ciddi birçok komplikasyona yol açtığı bilinmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün yaptığı çok uluslu bir çalışma, koroner kalp hastalığının, tip 2 DM hastalarındaki en önemli ölüm nedeni olduğunu ve tüm dünyadaki ölümlerin de %34 ünden sorumlu tutulduğunu göstermiştir (3). Buna bağlı olarak tüm dünyada, DM un erken tanı ve etkin tedavisine her geçen gün daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır. Ülkemizde de 2,6 milyon civarında DM hastası vardır ve önümüzdeki yıl içinde, bu sayının daha da artacağı ve halen bozulmuş glukoz toleransı (BGT) aşamasında olan 1,8 milyon kişinin en az üçte birinin de bu sayıya ekleneceği tahmin edilmektedir (4). 1

9 Obezite Tip 2 DM gelişimi kolaylaştırıcı ve tedavisini zorlaştırıcı bir faktördür. Tip 2 DM taki artış obez bireylerin sayısının arştı ile yakın ilişkilidir ve tip 2 DM luların %90 dan fazlası aşırı kiloludur (5). Fazla kilolu ve obez bireylerin sayının artışı ile DM ve hipertansiyon vakasının hızla yükselişi gelişmekte olan dünyada endişe verici major sağlık problemlerindendir. Bugün dünyada 1,1 milyar insan obez ve bunun 312 milyonu fazla kiloludur (6). Obez bireylerde hem açlıkta hem de yemek sonrası dönemde plazma serbest yağ asidi (SYA) düzeyi, normal kilolu kişilere göre önemli ölçüde yüksektir. Sonuç olarak glukoneojenez artar, glikojenoliz hızlanır ve hiperglisemi ve hiperinsülinemiye neden olur (7). Obezite adipoz dokunun artışı ile beraberdir. Adipoz doku enerji deposu ve lipolitik aktivite özelliğinin yanı sıra, glukoz metabolizması, inflamasyon, enerji dengesi, lipid metabolizması, fibrinolitik sistem ve vaskuler hemostazisi etkileyen bir takım proteinler olan adipokinleri salgılar. Adipokinler otokrin, parakrin ve endokrin etkileri aracılığı ile metabolik süreçleri, inflamatuar ve immünolojik reaksiyonları düzenlerler. Tümör nekroze edici faktör alfa (TNFα), rezistin, leptin, adiponektin, plasminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ve interlökin 6 (IL-6) bu açıdan en önemli adipokinlerdir (8). Kilo artışı ile artan abdominal yağ dokusu tüm bu adipokininlerin artışını beraberinde getirir ve bu adipokininlerin çeşitli etkileri ileri insülin direnci ve hiperinsülinemi gelişir ( 9-21). Kilo artışı DM gelişimine ve iyi glisemik kontrol sağlamada zorluklara sebep olurken insülin tedavisinin kilo aldırdığı bilinmektedir. Bu çalışmada bazal tedavi olarak uygulana insülin detemir ile insülin glarjinin ve bifazik tedavi olarak uygulanan bifazik insülin aspart ve insülin lispro NPL karışım insülinin kilo aldırıcı etkisini gözlemledik ve birbirleri ile karşılaştırdık. 2

10 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS TANIM Diabetes Mellitus (DM), genetik ve immün yapının neden olduğu bir seri patolojik olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun, mutlak veya göreceli azlığı veya etkisizliği sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmalarında bozukluklara yol açan, hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara neden olan, kronik, hiperglisemik, metabolik bir hastalıktır (22,23). EPİDEMİYOLOJİ DM tüm toplum ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Özellikle yüksek refah seviyesine sahip ülkelerde sıklığı giderek artmaktadır. DSÖ nün tahminlerine göre, dünya DM lu nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (24). 3

11 2003 yılı Amerikan Diyabet Birliği (ADA) uzmanlar toplantısında dünya DM prevalansı (20-79 yaş) %5,1, BGT prevalansı (20-79 yaş) %8,2 olarak bulunmuştur. Bu durum gelecekte halk sağlığını tehdit edecek önemli bir sorundur. Tüm DM olgularının %90-95 i tip 2 DM ludur. Yaşam tarzındaki hızlı değişim ile birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan toplumların tümünde DM prevalansı hızla artmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve bu ülkelerden gelişmiş ülkelere göç eden topluluklarda DM epidemisinden bahsedilmektedir. Dünya da tip 2 DM prevalansının önümüzdeki on yıl içinde yaklaşık olarak %40 artarak 150 milyondan 210 milyona ulaşması beklenmektedir (25). Thrifty (tutumlu) genotip hipotezinde ileri sürülen genlerin modern yaşam tarzının gerektirdiği şartlara adapte olamaması ya da thrifty fenotip teorisinde ileri sürüldüğü gibi intrauterin malnütrisyon ortamına göre ayarlanmış metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin beslenme tarzına adapte olamaması veya basitçe enerji alımının enerji tüketimini aşması bu epidemiden sorumlu olduğu sanılan başlıca mekanizmalardır (25-27). Avrupa Birliği (AB) bünyesinde yapılmış olan bütün çalışmalar her iki DM tipinin de görülme sıklığının arttığını ve tip 2 DM ile obezite arasında güçlü bir birliktelik bulunduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde tanı konulan tüm tip 2 DM vakalarının %70-90 nında obezite mevcuttur ve AB deki bütün ülkeler obezitenin, özellikle erkeklerde olmak üzere, belirgin olarak arttığını bildirmektedir. AB de bugün yaklaşık 12,5 milyon DM tanısı almış hasta bulunmaktadır. Bu sayının 2010 yılında 18 milyon civarında olması beklenmektedir. DSÖ verilerine göre herhangi bir populasyondaki tip 2 DM prevalansı %1 ile %50 arasında değişmektedir (28). Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan DSÖ destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) % 7,2 oranında DM, % 6,7 oranında BGT saptanmıştır. Tüm DM luların % 80 den fazlası Tip 2 DM olup ülkemizde Tip 2 DM sıklığı % 2,5-6 civarındadır (29). 4

12 DİABETES MELLİTUS'UN TANISI Dünyada yaygın olarak kullanılan DM tanı kriterleri ADA tarafından belirlenmiştir. Buna göre DM un en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (Tablo 1). Tablo 1. DM tanı kriterleri 1. Diyabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu 200 mg/dl (1,1 mmol/l). Random günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra geçen zaman dikkate alınmaksızın olarak tanımlanır. Klasik diyabet semptomları poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır. VEYA 2. Açlık plazma glukozu (APG) 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Açlık kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır. VEYA 3. OGTT de 2 saatlik plazma glukozu 200 mg/dl (1,1 mmol/l) OGTT; WHO nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır. APG <100 mg/dl ise normal kabul edilir mg/dl ise BAG olarak tanımlanır ve bu durumda oral glukoz tolerans testi (OGTT) endikasyonu vardır. 75 gr glukoz kullanılarak yapılan OGTT ile 2. saat kan şekeri <140 mg/dl ise normal olarak kabul edilir mg/dl arası ise BGT olarak değerlendirilir. Tablo Amerikan Diyabet Birliği (ADA) DM Tanı Kriterleri Normal IFG BGT Diyabet* Açlık plazma glukozu < 100 mg/dl mg/dl - >126 mg/dl OGTT 2. saat plazma glukozu < 140 mg/dl mg >200 mg/dl *test bir başka gün tekrarlanarak diyabet tanısının doğrulanması gerekir. Her iki test yapıldığında: ancak diğer test tanı açısından uygun tanı değilse IFG veya BGT tanısı konulabilir. 5

13 Glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi APG veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır ve tanı kriterleri içerisinde yer almamaktadır. Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) OGTT DM tanısı için kullanılan en duyarlı testtir. Ancak testin standardize edilememesi ve hastalar tam olarak hazırlanmadan uygulanması hatalı değerlendirmelere yol açabilmektedir. OGTT sırasında birçok faktör glukoz toleransına etki ederek hiperglisemik bir eğrinin ortaya çıkmasına yol açabilir. APG değerleri en az iki kez 126 mg/dl nin üzerinde ise diyabetin tanısı için OGTT gerekmez. Bu testten önce kişinin en az üç gün karbonhidrat kısıtlaması olmaksızın beslenmesi (en az 150 gr/gün) gerekmektedir. Teste tercihen sabah erken saatlerde başlanmalı ve kişi test günü 10 ile 12 saat açlıkla teste gelmelidir. Sakin bir ortamda gerçekleştirilen test sırasında kahve, sigara içilmesine izin verilmemeli ve hasta glukoz toleransını bozabilecek ilaçlar (oral hipoglisemikler, beta blokerler, tiyazid grubu diüretikler, nikotinik asid türevleri vb.) kullanılıyorsa, en az bir hafta önce kesilmiş olmalıdır. OGTT yapılırken hastanın yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon, akut ağır stresler, travma, büyük cerrahi girişimler, akut kardiyovasküler veya serebrovasküler olaylar gibi bir öyküsü olmamalıdır. OGTT değerlendirilmesinde kullanılan tanı kriterlerinin akut ve kronik hastalıklar sırasındaki durumlara göre değil, tamamen sağlıklı bireylere göre saptanmış olduğu unutulmamalıdır. OGTT sırasında, başlangıç kanı alındıktan sonra kişi birkaç dakika içinde glukozlu suyu içer ve sonrasında 30 dakika aralıklar ile kan verir. Alınan serum örneklerinde yalnızca glukoz değil mümkünse insülin ve c-peptid ölçümleri de yapılmalıdır; çünkü ancak bu şekilde hiperinsülinemi ve insülin rezistansı durumları değerlendirilebilir. OGTT uygulamalarında kullanılacak glukoz dozu endikasyona göre değişmektedir. Gestasyonel diyabet taramasında 50 gr glukoz uygulaması yapılırken, DM tanısı için 75 gr, reaktif hipoglisemide ise 100 gr glukoz ile OGTT yapılır. 6

14 OGTT Endikasyonları 1- Taramalar sırasında anormal veya sınırda glukoz değerlerinin varlığı (APG: mg/dl). 2- Gestasyonel diyabet tanısı koymak. 3- Şişmanlığa eşlik eden diyabet veya glukoz tolerans bozukluğunun gösterilmesi (metabolik sendrom düşünülen vakalar). 4- Otozomal dominant geçişli bir diyabet şekli olan MODY tip diyabetli ailelerin bireyleri. 5- Genç yaşta açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı olanlar. 6- Travma, cerahi girişim, miyokard enfarktüsü gibi stresli akut durumlarda hiperglisemi veya glukozüri saptanan kişilerde akut durum geçtikten sonra glukoz metabolizmasını değerlendirmek amacıyla 7- Makrozomik bebek (>4000 gr) doğuran ve kötü obstetrik hikayesi olan kadınlar. 8- Polikistik Over Sendromu (PCOS) bulunan kadınlar. [Günümüzde polikistik over sendromunun obeziteden bağımsız olarak insülin direncine yol açtığı ve bu hastaların yaklaşık %30 unda BGT, %7-16 sında da aşikar tip 2 DM olduğu gösterilmiştir ](30). 9- Reaktif hipoglisemik yakınmaları olan kişiler. Bozulmuş Açlık Glukozu (BAG; Impaired Fasting Glucose-IFG) BAG ADA (ADA-1997) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ 1999) kriterlerine göre APG nin 110 ile 125 mg/dl arasında olmasıdır yılında ADA normal APG nin üst sınırını 100 mg/dl ye düşürmüştür. DSÖ nün BAG kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat glukoz değerinin 140mg/dl nin altında olması belirtilmişse de, ADA kriterlerinde 2. saat için herhangi bir değer belirtilmemiştir (30). Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT; Impaired Glucose Tolarence-IGT) BGT tanısı için hem ADA 1997 hem de DSÖ 1999 kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat kan glukozunun 140 ile 199 mg/dl arasında olması gerektiği bildirilmiştir. DSÖ, 7

15 BGT tanısı için APG nin 126 mg/dl nin altında olması gerektiğini bildirmektedir. ADA ise BGT tanısı için herhangi bir APG değeri bildirmemiştir (31). DİABETES MELLİTUS SINIFLAMASI(32) 1. Tip 1 DM: Beta hücre yıkımı çoğunlukla mutlak insülin eksikliği ile karakterizedir. a. immun nedenli b. idiopatik 2. Tip 2 DM: Rölatif insülin eksikliği ile birlikte insülin direncinin baskın olduğu tipten insülin direnci olsun ya da olmasın insülin salınım kusurunun baskın olduğu tipe uzanan bir spektrum gösterir. 3. Gestasyonel DM: Bu hastalarda glukoz intoleransının başlangıcı veya ilk tanınması gebeliktedir. Primer tedavi fetal makrosomiyi önlemek için glisemik kontrolü sağlamaktır. 4. Diğer Spesifik Tipler: A. Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler. a. Kromozom 20, Hepatik Nükleer Faktör (HNF)-4 Alfa (MODY 1) b. Kromozom 7, Glukokinaz (MODY 2) c. Kromozom 12, HNF-1 13 (MODY 3) d. insülin Promotor Factör - 1 (MODY 4) e. Neuro Di / BETA 2 (MODY 6) f. Mitokondrial DNA g. Mutant insülinler h. Hiperproinsülinemi i. Diğerleri B. insülin Etkisinde Genetik Defektler a. Tip A insülin Direnci b. Leprehaunism c. Rabson-Mendenhall Sendromu 8

16 d. Lipoatrofik diabet e. Diğerleri C. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları a. Pankraetit b. Travma / Pankreatektomi c. Neoplazi d. Kistik Fibrozis e. Hemokromatozis f. Fibrokalkülöz Pankreotopati g. Diğerleri D. Endokrinopatiler a. Akromegali b. Cushing Sendromu c. Glucagonoma d. Hipertiroidizm e. Somatostatinoma f. Aldesteronoma E. ilaca ve Diğer Kimyasallara Bağlı a. Vakar b. Pentamidin c. Nikotinik Asit d. Glukokortikoidler e. Tiroid hormonu f. Diazoksid g. Adrenerjik Agonistler h. Thiazidler ı. Dilantin i. İnterferon j. Protease inhibitörleri (indinavir, Saqunavir, Ritanavir, Nelfinavir) k. Atipik antipsikotikler (Klozapine, Alanzapine, Quetiopine, Risperidon) l. Diğerleri 9

17 F. Enfeksiyonlar a. Konjenital Rubella b. Sitomegalovirüs c. Diğerleri G. İmmun Aracılıklı Diabetin Nadir Formları a. Stiff-Man Sendromu b. Anti insülin antikorları c. Diğerleri H. Bazen Diabetle ilişkili Olan Diğer Genetik Bozukluklar a. Down Sendromu b. Klinefelter Sendromu c. Wolfram Sendromu d. Friedrich Ataksisi e. Huntington Ataksisi f. Laurence-Moon-Biedl sendromu g. Myotonik Distrofi h. Porfiri i. Prader Willi Sendromu j. Diğerleri 5. Prediabet Bu bireylerde ya açlık glukoz seviyesi veya glukoz tolerans testi sonuçları normalin üzerindedir. Ancak diyabet için tanısal değildir. (APG , OGTT: 2. saat ) Bu hastalar ileride diyabet geliştirme riski fazla olduğu için sınıflamaya alınmıştır. TİP 1 VE 2 DİYABET AYIRIMI En sık rastlanılan gruplar tip 1 ve tip 2 diyabettir. Aç karnına bakılan insülin düzeylerinin çok düşük olması ve daha da önemlisi intravenöz glukagonun insülin salgılanmasını sağlayamaması, diyabetin tip 1 olduğunu gösterir. Aynı yöntem ile 10

18 yapılan ölçümlerde insülin düzeyindeki artışlar ne kadar fazla ise bu hastada tip 2 DM bulunma olasılığı da o kadar güçlüdür. Tip 1 ve tip 2 diyabeti ayırt etmemizi sağlayan adacık hücre antikoru (ICA); GAD65 veya IA2 laboratuar testleri daha özgün testlerdir ve yaygın olarak bulunmamakla birlikte teknik olarak yeterli donanıma sahip araştırma laboratuarlarında yapılabilmektedirler. ICA nın 20 IDF ünitesi üzerinde olması, birden fazla antikor pozitifliği (IAA, GAD65 ve IA2), birinci faz insülin sekresyon bozukluğu tip 1 DM için risk oranının %90 ın üzerinde olduğunun bir göstergesidir (33). TİP 2 DİABETES MELLİTUS Toplumda en sık görülen DM tipidir (%80-90). Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90' a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle indeksi (BMI) < 20 kg/m2 ile BMI > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidansinin 0,8'den 72'ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BMI den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Çin' de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir (34-36). Tip 2 diyabetin patogenezi karmaşık olup baslıca üç patofizyolojik fenomen ile karakterizedir. 11

19 İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon bozukluğu (insülin salgılanma defekti) Karaciğerde glukoz üretiminde artış (37). Tip 2 DM un in patogenezinden tartışmalı olmakla birlikte birinci derecede sorumlu tutulan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir deyişle glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci Tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz üretiminin baskılanması bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. APG düzeyi 80mg/dL den 140mg/dL ye yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2,5 kat artar (38). Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 DMin geliştiğini göstermektedir. İnsülin direncinden sorumlu diğer bir mekanizma da insülin genindeki yapısal mutasyonlar sonucu anormal defektif insülin moleküllerinin oluşumudur. Bunun 12

20 sonucunda proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anomaliye bağlı olarak proinsülin-insülin dönüşümü tam olamaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur (Prereseptör düzeyde insülin direnci). İnsülin direnci obez bireylerin hemen hemen tümünde görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT'si olan sağlıklı bireylerin % 25'inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25' inde insülin direnci saptanmıştır (39,40). Buna göre obez Tip 2 DM hastalarında insülin direnci daha önemli iken obez olmayan Tip 2 DM hastalarında insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer (41). Tip 2 DM in patogenezine bakıldığında diğer bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa Tip 2 DM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo 3' de sıralanmıştır. Tablo 3. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler 1. İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar a. Birinci faz insülin salgısının bozulması b. Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması c. Proinsülin salgılanmasında anomaliler 2. İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar a. Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) b. Glikoz toksisitesi c. Amilin (Adacık amiloid polipeptid) d. Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP) e. İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin) f. Lipotoksisite g. İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler Tip 2 DM te insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir; 1. Preklinik Diyabet Dönemi (normoglisemik hiperinsülinemik dönem) 13

21 Tip 2 DM in henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sınırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme Tip 2 DM ların birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. 2. Glukoz İntoleransı (postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem) Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyalglisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır. 3. Erken Klinik Diyabet Dönemi (hiperglisemik hiperinsülinemik dönem) İnsülin direncinin giderek artması ile karaciğerde glukoz yapımı artarak artık açlık hiperglisemisi ortaya çıkar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır. 4. Klinik Diyabet Dönemi (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem) APG 140mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında SYA artışının da payı vardır (42).Klinik diyabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiyabetik ajanlar yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla beraber uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyulur. 14

22 TİP 2 DİYABET TEDAVİSİ Tip 2 DM epidemisinin ve spesifik glisemik hedeflerin elde edilmesinin morbiditeyi önemli ölçüde azalttığının anlaşılması, etkili hiperglisemi tedavisini ana öncelik haline getirmiştir(43,44). Buna göre amaçlanan glisemik hedefler aşağıda Tablo 4 te özetlenmiştir. Tablo 4. Glisemik kontrol hedefleri (44-46). İdeal Hedef A1C <%6 <%6.5 APG ve öğün öncesi PG mg/dl mg/dl Öğün sonrası 2. saat PG < 120 mg/dl <140mg/dl ADA'ya göre HbA1C <%7, öğün öncesi ve APG mg/dl ve öğün sonrası pik (öğün sonrası dakika) PG <180 mg/dl olmalı ve öğün öncesi PG hedefleri sağlandığı halde HbA1C hedefine ulaşılamazsa öğün sonrası (tokluk) PG ölçülmelidir. Bir hastanın daha iyi uzun süreli diyabet kontrolü olasılığını arttırması muhtemel en önemli girişim, diyabetin metabolik anomalilerinin daha az ciddi olduğu erken evrede tanı konmasıdır. Tedavi başında daha düşük glisemi düzeyleri, zaman içinde daha düşük A1C düzeyleri ve azalmış uzun dönem komplikasyonlar ile ilişkilidir (47). HbA1C TANIMI VE DEĞERLENDİRME Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Bu testi yaptırmak için hastanın aç olması gerekmez.. DCCT (Diabetes control and complications trial) çalışmasına göre HbAlC'nin non-diyabetik üst sınırı %6,1 dir (ortalama %5,9 + 2 standart sapma) yine DCCT çalışmasına göre standardize edilmiş ölçümlerde A1c de %1 lik artış ortalama kan glukoz düzeyinde yaklaşık 35 mg/dl artışı yansıtır (48). HbA1C'nin %50'si son bir ayda, %30'u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri kalan %20'si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri yansıtır. 15

23 HbA1C arttıkça açlık gliseminin katkısı daha çok artar. Buna karşılık HbA1C normale yakınsa tokluk gliseminin katkısı daha ön plandadır. Tablo 5. HbA1C yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi (49,50) Tip 1 DM (DCCT) Tip 2 DM (UKPDS) Retinopati riski %35 Diyabete bağlı ölüm %25 Nefropati riski %24-44 Tüm nedenlere bağlı mortalite %7 Nöropati riski %30 azalır Miyokard infarktüsü riski %18 - Mikrovasküler kompl. riski %35 azalır FRUKTOZAMİN Plazmadaki glikozillenmiş proteinleri (%90 glikozillenmiş albumin) gösterir. Ölçümden önceki 1-3 haftalık glukoz kontrolünü yansıtır. TEDAVİ SEÇİMİ DM tedavisi çeşitli basamaklardan oluşmaktadır. Bunlar diyet yani tıbbi beslenme tedavisi (TBT), egzersiz, oral antidiyabetikler, insülinomimetik ilaçlar ve insülin şeklinde sınıflandırılabilir. Tıbbi Beslenme Tedavisi TBT hedefleri; Komplikasyon riskini azaltacak veya önleyecek düzeyde glisemi kontrolünü sağlamak, kardiovasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde lipid ve lipoprotein profilini sağlamak, vasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde kan basıncı sağlamak, dislipidemi, hipertansiyon, kronik komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek, sağlıklı bir yaşam için uygun besin seçimini ve fiziksel aktivite düzeyini sağlamak ve fiziksel aktivite konusunda kendi kendini yönetme eğitimini sağlamak şeklinde olmalıdır (51). TBT nin etkinliği için hastalar bireyselleştirilmiş TBT almalıdır. Bu tedavi diplomalı bir diyetisyen tarafından en iyi biçimde sağlanır. TBT, A1C düzeylerinde, tip 1 diyabetlilerde 16

24 yaklaşık %1, tip 2 diyabetlilerde %1-2, Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerinde mg/dl azalma sağlar. Amerikan Diyetisyenler Birliği ve ADA diyabetliler için kanıta dayalı TBT önerilerini ilk kez 2002 yılında yayınlamıştır yılında yayınlanan son öneriler aşağıda özetlenmiştir. Kilolu ve insüline dirençli obez bireylerde ılımlı ağırlık kaybı insülin direncini iyileştirir. Enerjinin %30'undan azının yağlardan karşılanması, düzenli fiziksel aktivite ve düzenli izlemi içeren yaşam tarzı değişikliğine odaklı, yapısallaşmış programlar başlangıç ağırlığından %5-7 oranında azalma sağlayabilir. Karbonhidrat açısından düşük glisemik indeksli gıdaların seçimi, protein bakımından kilogram başına 0,8-1g düzeyinde protein tüketilmesi, LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl veya daha fazla olan bireylere doymuş yağdan, trans yağ asitlerinden ve kolesterolden sınırlı beslenme önerilmelidir (52-54). Kilolu veya obez bireylerin tedavisinde, günlük karbonhidrat alımını 130g'ın altında tutan düşük KH içeren diyetler önerilmez. Düşük karbonhidratlı diyetler, düşük yağlı diyetlerle benzer kilo kaybı sağlar, ancak kardiyovasküler hastalık risk profili üzerindeki etkileri belirsizdir BMI >35 kg/m 2 olan tip 2 diyabetli bireylerde cerrahi müdahale düşünülebilir. Egzersiz Diyabet tedavisinin önemli bir basamağını oluşturur. Egzersiz, vücut hücrelerinin insüline duyarlılığını, insülin reseptör sayısını, reseptörlerin duyarlılığını, hücrelerin glukozu depolama yeteneğini artırır. Karaciğer tarafından oluşturulan glukozu ve vücut yağını azaltır, adale kütlesini artırır. Kolesterol, trigliserid seviyelerini ve kan basıncını düşürür (52). Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği (TEMD) önerileri: Fiziksel aktiviteyi artırmayı hedefleyen bir egzersiz programına başlamadan önce, diyabetli bireyin egzersizin olası yan etkileri ve kontrendikasyonları yönünden dikkatli bir şekilde araştırılması gereklidir. 17

25 1. Kişisel gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre egzersizi bireyselleştirmek gerekir. 2. Prediyabetli ve diyabetli (özellikle tip 2) bireylerin kilo vermeye yönelik olarak planlanan kalori kısıtlaması ile birlikte haftada toplam 150 dakika civarında ılımlı fiziksel aktivite (örneğin, tempolu yürüme) programı uygulamaları gereklidir. Egzersiz sırasında hastanın kalp hızını kendi kendine izlemesi ve maksi mal kalp hızının (Maksim a l kalp hızı=220-yaş) % civarında ayarlaması önerilir. İstirahat kalp hızına göre egzersiz kalp hızı bireysel olarak ayarlanabilir. Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğuma egzersizleri ihmal edilmemelidir. İlaçlar Spesifik antihiperglisemik ajan seçimi, ajanın glukozu düşürmekteki etkinliğine, uzun süreli komplikasyonları azaltabilecek ekstraglisemik etkilere, güvenlik profiline, tolerabiliteye, kullanım kolaylığına ve maliyete dayanmaktadır. Günümüzde halen kullanılmakta olan glukoz düşürücü girişimlerin monoterapi olarak kullanıldıklarında tipik özellikleri ve kullanım şekilleri Tablo 6,7 ve 8 de özetlenmiştir. Her tedavinin ve kombinasyonların klinik çalışmalarda gösterilen glukoz düşürücü etkinliği girişimin sadece intrinsik özellikler ile değil aynı zamanda diyabetin süresi, başlangıçtaki glisemi, önceki tedavi ve diğer faktörler ile belirlenmektedir. Bir ilaç sınıfını veya bir sınıf içindeki belli bir ilacı seçerken başlıca faktör tedaviye başlarken veya tedaviyi değiştirirken, glisemik kontrolün düzeyidir. Glisemik hedeflere ulaşabilmek için ilaçların seçimi her hastada kişiselleştirilmelidir. Metformin: Asıl etkisi hepatik glukoz output'unu azaltmak ve açlık glisemisini düşürmektir. Tipik şekilde, metformin monoterapisi A1C düzeylerini ~1,5 yüzde puanı düşürecektir(55,56) Genellikle iyi tolere edilir ve en sık advers etkileri gastrointestinaldir. Metformin monoterapisine genellikle hipoglisemi eşlik etmez ve prediyabetik hiperglisemi bulunan hastalarda hipoglisemiye yol açmadan güvenle kullanılmıştır (57). Metformin vitamin B12 emilimi ile çakışır ancak nadiren anemi ile ilişkilidir (35). Metforminin başlıca nonglisemik 18

26 etkisi, diğer birçok kan glukozu düşürücü ilaçların aksine ya kilo stabilitesi ya da orta düzeyde kilo kaybıdır. Renal disfonksiyon metformin kullanımında bir kontraendikasyon olarak kabul edilir, çünkü laktik asidoz riskini artırabilir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar metforminin, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <30 ml/dak'ya düşmedikçe güvenli olduğunu düşündürmektedir (58). Sülfonilüreler: Sülfonilüreler glisemiyi insülin sekresyonunu hızlandırarak düşürürler. Etkinlik açısından metformine benzer görünürler ve A1C düzeylerini ~1,5 yüzde puanı düşürürler (59,60). Başlıca advers yan etki hipoglisemi olup uzayabilir ve yaşamı tehdit edebilir. Ama yardım gerektiren bu tür epizodlar, koma ve nöbetler seyrektir. Ek olarak, sülfonilüre tedavisine başladıktan sonra ~2 kg kilo artışı sıktır. Her ne kadar, sülfonilüre monoterapisinin glukoz düşürücü etkisinin başlangıcı, örneğin tiazolidinedionlara (TZD) göre hızlı ise de, zaman içinde glisemik hedeflerin korunması TZD ya da metformin monoterapisi kadar iyi değildir (61). Glinidler: Sülfonilüreler gibi glinidler de insülin sekresyonunu uyarırlar. Ancak sülfonilüre reseptöründen farklı bir yere bağlanırlar (62). Sülfonilürelere göre daha kısa dolaşan yarıömürleri vardır ve daha sık verilmeleri gerekir. Halen ABD'de mevcut olan iki glinidden repaglinid neredeyse metformin veya sülfonilüreler kadar etkili olup A1C düzeylerini ~1,5 yüzde puanı düşürmektedir. Nateglinid, monoterapi halinde veya kombinasyon tedavisi içinde kullanıldığında, AlC'yi düşürmekte repaglinide göre biraz daha az etkilidir (63,64). Kilo artışı riski sülfonilürelere benzerdir ama hipoglisemi, en azından nateglinid ile bazı sülfonilürelere göre çok az sıklıktadır (64,65). Alfa-glukozidaz inhibitörleri: Alfa-glukozidaz inhibitörleri proksimal ince barsakta polisakkarit sindirim oranınım azaltırlar ve öncelikle postprandiyal glukoz düzeylerini hipoglisemiye neden olmadan düşürürler. Glisemiyi azaltmakta metformine veya sülfonilürelere göre daha az etkilidirler ve A1C düzeylerini 0,5-0,8 yüzde puan azaltırlar. Karbonhidrat daha distalde emildiği için malabsorbsivon ve kilo kaybı ortaya çıkmaz. Ancak kolona karbonhidrat geçişinin artması sıklıkla artmış gaz üretimine ve gastrointestinal semptomlara neden olur (66,67). 19

27 Tiazolidinedionlar: TZD lar peroksizom proliferatörü ile aktive reseptör gama modülatörleridir; bunlar kasın, yağın ve karaciğerin endojen ve ekzojen insüline duyarlılığını artırırlar ("insülin duyarlaştırıcıları") (68). TZD'lerin monoterapi şeklinde kullanıldıklarında kan glukozu düşürücü etkilerini ilgilendiren veriler A1C'de 0,5-1,4 yüzde puanlık bir azalma göstermiştir. TZD'ler glisemik kontrolde, özellikle sülfonilürelere göre daha uzun bir etkiye sahiptir (66). TZD'lerin en sık advers etkileri kilo artışı ve sıvı retansiyonu ile periferik ödem ve konjestif kalp yetersizliği riskinde iki kat artıştır (69,70). Adipozitede, özellikle subkutan olmak üzere, bir artış vardır ve bazı çalışmalarda visseral yağda bir miktar azalma gösterilmiştir. TZD'ler aterojenik lipid profillerinde olumlu (pioglitazon) ya da nötral (roziglitzon) etkiye sahiptir (71,72). Çeşitli meta-analizler, roziglitazon ile miyokard infarktüsü riskinde %30-40 relatif artış düşündürmüştür (73,74). Meta-analizler pioglitazonun kardiyovasküler hastalık riskinde olası bir olumlu etkisi bulunduğunu desteklemiştir (75). Her ne kadar veriler, roziglitazon ile olası kardiyovasküler hastalık riski veya pioglitazon ile kardiyovasküler hastalık yararı açısından kesin değilse de, her iki TZD'u kullanırken, her ikisinin de sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetersizliği riski artışı ve kadınlarda ve belki de erkelerde fraktür insidansı artışı ile ilgili olması bazında dikkatli olunmalıdır (56,69,70,76). TZD'ler metformin, sülfonilüreler, glinidler ve insülin ile kombinasyon halinde kullanılabilir. İnsülin: İnsülin halen mevcut olan ilaçların en eskisidir ve bu nedenle en fazla klinik deneyim, insülin ile tedaviye ilişkindir. İnsülin, aynı zamanda gliseminin düşürülmesinde en etkili ilaçtır. İnsülin, yeterli dozlarda kullanıldığında, her düzeyde yükselmiş A1C'yi terapötik hedefe kadar ya da yakınına kadar düşürür. Diğer kan glukozu düşürücü ilaçların aksine, ötesinde terapötik etkinin ortaya çıkmayacağı hiçbir maksimum insülin dozu yoktur. Tip 2 diyabetteki insülin direncini kırmak ve A1C'yi hedef düzeye indirmek için, Tip 1 diyabeti tedavi etmek için gerekenden göreceli olarak daha büyük insülin dozları (>1 ünite/kg) gerekli olabilir. Her ne kadar genellikle orta ve uzun etkili insülinler ile başlangıç tedavisi bazal insülin varlığını artırmayı amaçlansa da, kısa veya hızlı etkili insülinler ile prandiyal tedavide gerekebilir (şekil 1). Çok hızlı etkili ve uzun etkili insülin 20

28 analoglarının, A1C düzeylerini daha eski, hızlı etkili ya da orta etkili formülasyonlara göre daha etkili şekilde düşürdüğü gösterilmemiştir (75,78,79). İnsülin tedavisinin özellikle kötü glisemik kontrolü olan hastalarda triaçilgliserol ve HDL (High density lipoprotein) kolesterol düzeyleri üzerinde olumlu etkileri olmaktadır (78), ancak bu, muhtemelen gliseminin düzeltilmesi ile orantılı şekilde ve özellikle glikozürinin azaltılmasının sonucu olarak ~2-4 kg kilo artışı yapmaktadır. İnsülin tedavisi, tip 1 diyabetten daha az sıklıkta, hipoglisemiye neden olmaktadır. Normoglisemiyi ve ortalama ~%7'lik bir AİC ye ulaşmayı hedefleyen klinik çalışmalarda, ciddi hipoglisemik epizotlar (bir başka kişiden tedavi için yardım gerektiren epizot olarak tanımlanır) 100 hasta yılında bir ile üç arasında bir oranda ortaya çıkarken (81-84), bu oran, DCCT yoğun tedavi grubunda 100 hasta yılında 61 olmuştur (85). Daha uzun, pik yapmayan profillere sahip insülin analogları, NPH'a göre hipoglisemi riskini orta düzeyde azaltırlar ve çok kısa etki süresine sahip analoglar hipoglisemiyi regüler insüline göre azaltmaktadırlar (83,84). 21

29 Yatarken orta etkili insülinle veya yatarken veya sabah uzun etkili insülin ile başlayın (10 ünite veya kg başına 0.2 ünite ile başlanabilir) Açlık glukozunu (parmak stik) genellikle her gün ölçün ve açlık glukozu hedef aralığa gelene kadar (3,9-7,2 mmol(l ( mg/dl))dozu her 3 günde bir 2 ünite artırın. Eğer açlık glukozu >10 mmol/l (180 mg/dl) ise, daha büyük dozlarda örn. 3 günde bir 4 ünite artırılabilir. Eğer hipoglisemi olursa veya açlık glukoz düzeyi <3,9 mmol/l (70 mg/dl) ise, yatarkenki dozu 4 ünite veya %10 azaltın- hangisi fazlaysa Rejime devam edin. Her 3 ayda bir kontrol edin. Hayır 2-3 aysonraa1c %7 Evet Eğer açlık kan glukozu hedef aralıkta ise (3,9-7,2 mmol/l ( mg/dl)), kan glukozunu öğle yemeği, akşam yemeği ve yatmadan önce ölçün. Kan glukozu sonuçlarına göre aşağıdaki gibi, ikinci bir enjeksiyon ekleyin. Kan glukozu aralığa gelene kadar genellikle, yaklaşık 4 ünite başlanabilir ve her 3 günde bir 2 ünite ayarlanabilir. Hayır Öğle yemeği öncesi kan glukozu aralık dışı. Kahvaltıda hızlı etkili insülin ekleyin. Akşam yemeği öncesi aralık dışı. Kahvaltıda NPH veya öğle yemeğinde hızlı etkili ekleyin. Yatmadan önce aralık dışı. Akşam yemeğinde hızlı etkili ekleyin. 3aysonraHbA1C %7 Evet Yemek öncesi kan glukozu düzeylerini yeniden kontrol edin ve aralık dışındaysa, bir başka enjeksiyon eklenmesi gerekebilir. Eğer A1C aralık dışı olmaya devam ederse, 2 saatlik postprandiyal düzeyleri kontrol edin ve preprandiyal hızlı etkili insülini ayarlayın. Şekil 1. İnsülin rejimlerine başlanması ve ayarlanması. İnsülin rejimleri yaşam tarzı ve yemek düzeni dikkate alınarak düzenlenmelidir Algoritma sadece insüline başlama ve ayarlama konusunda temel kuralları sağlayabilir. Premikst insülinler dozların ayarlanması sırasında önerilmezler. Ancak genellikle kahvaltıdan ve/veya akşam yemeğinden önce, eğer hızlı ve orta etkili insülinlerin oranı fikse orana benzer ise kullanılabilirler. 22

30 Tablo 6. İnsülin dozunu hesaplanması Fenotip İnsülin dozu (IU/kg/gün) Normal kilolu Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derecede Fizik aktivitesi hafif Obez Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derecede Fizik aktivitesi hafif Böbrek yetersizliği -0.2 Hipoglisemi riskini artıran durumlar -0.2 Fazla yemek yiyenler +0.1 Yeni başlayan tip 1 diyabet (<30 yaş) 0.3 İnsülin injeksiyon zamanı: İnsülin tipine göre değişir. Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dak önce kısa etkililer ise yemekten 30 dk önce uygulanmalıdır. Kan glukoz düzeylerine göre de insülin enjeksiyon zamanı değişebilir. Örneğin öğün öncesi PG düzeyleri yüksekse yemek zamanı biraz geciktirilebilir. Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemiden kaçınmak için insülin injeksiyonu yemekten sonra yapılabilir. 23

31 İnsülin tipleri ve etki profilleri aşağıda Tablo 7 de anlatılmıştır. Tablo 7.İnsülin tipleri ve etki profilleri İnsülin tipi Jenerik adı Piyasa adı Etki başlangıcı Pik etki süresi Etki süresi Kısa etkili (Human regüler) Kristalize insan insülin Actrapid HM Humulin R dakika 2-4 saat 5-8 saat Hızlı etkili (Prandiyal analog) Orta etkili (Human NPH) Glulisin insülin Lispro insülin Aspart insülin NPH insan insülin Apidra Humalog NovoRapid Humulin N İnsulatard HM Uzun etkili Glargin insülin Lantus (Bazal analog) Detemir insülin Levemir 15 dakika dakika 3-5 saat 1-3 saat 8 saat saat 1 saat Piksiz saat Hazır karışım human (Regüler + NPH) %30 kristalize + %70 NPH insan insülin %25 insülin lispro + Hazır karışım analog %75 insülin lispro protamin (Lispro + NPL) %50 insülin lispro + %50 insülin lispro protamin Hazır karışım analog (Aspart + NPA) %30 insülin aspart + %70 insülin aspart protamin Humulin M 70/ dakika Değişken Saat Mixtard HM 30 Humalog Mix dakika Değişken saat Humalog Mix50 NovoMix dakika Değişken saat İNSÜLİNOMİMETİK İLAÇLAR Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insülin sekresyonunu artırarak etkili olmaktadırlar. Glukagon benzeri peptid-1 agonistleri (eksenatid). Glukagon benzeri peptid-1 (GLP- 1) 7-37, ince barsağın L-hücreleri tarafından üretilen doğal bir peptid olup glukozla uyarılan insülin sekresyonunu güçlendirmektedir. Pankreatik B-hücresi üzerindeki GLP-1 reseptörüne istekle bağlanır ve glukoz aracılı insülin sekresyonunu güçlendirir (86). Sentetik eksendin-4 (eksenatid) ABD'de 2005'de ruhsat almıştır ve günde iki kez subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Eksendin-4, özellikle postprandiyal kan glukozu düzeylerini azaltarak A1C düzeylerini 0,5-1 yüzde puanında düşürüyor gibi görünmektedir. Eksenatid glukagon sekresyonunu da baskılamakta ve gastrik 24

32 motiliteyi yavaşlatmaktadır. Hipoglisemi ile ilişkili değildir ancak kusma, bulantı, diyare gastrointestinal rahatsızlığa sık neden olur (87-90). Eksenatid 6 ay içinde ~2-3 kg kadar kilo kaybı yapmakta olup bunların bazıları gastrointestinal yan etkilerin sonucu olabilir. GLP agonistleri kullanımı ile artmış pankreatit olguları bildirilmiştir. Amilin agonistleri (pramlintid). Pramlintid, 3-hücresi hormonu amilinin sentetik bir analoğudur. Subkutan şekilde yemeklerden önce verilir ve gastrik boşalmayı yavaşlatır, glukoza bağımlı bir şekilde glukagon üretimini inhibe eder ve özellikle postprandiyal glukoz yükselmelerini azaltır (91). Klinik çalışmaarda, A1C 0,5-0,7 yüzde puanı azalmıştır (70). Bu ilacın başlıca klinik yan etkileri gastrointestinal yapıdadır. Bu ilaçla ilişkili kilo kaybı 6 ayda -1-1,5 kg.dır. Eksenatid ile olduğu gibi, bu kilo kaybının bir kısmı gastrointestinal yan etkilerin sonucu olabilir. Halen pramlintid ABD'de sadece regüler insülin veya hızlı etkili insülin anlogları ile birlikte kullanılmak üzere ruhsatlıdır. Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri. GLP-1 ve glukoza bağımlı insülinotropik peptid (GIP) intestinal kaynaklı başlıca insülinotropik peptidler olup dipeptidil peptidaz dört (DPP-4) tarafından hızla parçalanırlar. DPP-4, immün hücreler dahil olmak üzere birçok dokuda eksprese dilen bir hücre membranı proteini sınıfının üyesidir (93). DPP-4 inhibitörleri, GLP-1 ve GIP'nin etkilerini güçlendiren, glukoz aracılı insülin sekresyonunu arttıran ve glukagon sekresyonunu baskılayan küçük moleküllerdir (94,95). İlk oral DPP-4 inhibitörü sitagliptin Ekim 2004'de besin ve ilaç idaresi tarafından monoterapi şeklinde veya metformin veya TZD ile kombinsyon halinde kullanım için onaylanmıştır. Bir başka DPP-4 inhibitörü vildagliptin Avrupa'da Şubat 2008'de ruhsat almıştır ve çeşitli başka bileşikler geliştirilmektedir. Şimdiye kadar yapılan klinik çalışmalarda DPP-4 inhibitörleri A1C düzeylerini 0,6-0,9 yüzde puanı düşürmekte ve kilo açısından nötral olup göreceli olarak iyi tolere edilmektedir (94,95). Monoterapi şeklinde kullanıldığında hipoglisemi yapmazlar. Metformin ile sabit dozda bir kombinasyon hapı mevcuttur. Bu bileşik sınıfının immün fonksiyon ile çakıştığından kaygı duyulmaktadır. Üst solunum yolu enfeksiyonlarında bir artış bildirilmiştir (93). 25

33 DİYABET TEDAVİSİ VE İLERİ GİRİŞİMLERE BAŞLANMASI DM tedavisinde bazı özel durumlar dışında tedaviye başlamak ya da tedaviyi ayarlamak için hastaneye yatılması gerekmez. Hasta, glisemik hedeflere ulaşmak ve hipoglisemiden korumak ya da tedavi etmek üzere sağlık uzmanları tarafından eğitilmelidir. Birçok hasta monoterapi ile etkili şekilde tedavi edilir. Ancak hastalığın ilerleyici karakteri birçok hastada zaman içinde, gliseminin hedef aralığa getirilmesi ve korunması için kombinasyon tedavisi gerektirecektir. Hastanın kendisi tarafından izlenen kan glukozu (SMBG) yeni girişimlerin ayarlanması veya eklenmesinde ve özellikle, insülin dozlarının titre edilmesinde çok önemli bir öğedir. SMBG ölçümlerinin ne zaman gerektiği ve sayısı açık değildir ve kullanılan ilaçlara bağlıdır. Sülfonilüreleri veya glinidleri içermeyen ve bu nedenle, hipoglisemi yapma olasılığı düşük olan oral glukoz düşürücü rejimler genellikle SMBG gerektirmezler (96). ALGORİTMA Algoritma (Şekil 2) her bir girişimin, sinerjilerinin ve maliyetlerinin özelliklerini dikkate almaktadır. Hedef, <%7'lik A1C düzeyine erişmek ve bu düzeyi korumak ve hedef glisemik değerlere ulaşılamadığında ilaç titrasyonları el verdiğince hızlı şekilde bir başka girişime geçmektir. Biriken bulgular, yeni tanı konmuş diyabete gliseminin özellikle insülin tedavisi ile agresif şekilde düşürülmesinin uzamış remisyonlar, yani glukoz düşürücü ilaçlar gerekmeden normoglisemi sağlayabileceğini düşündürmektedir (97-99). 26

34 1. Seçenek: İyi valide temel tedaviler Tanı anında: Yaşam tarzı değişiklikleri + metformin Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin + Bazal insülin Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin + Sülfonilüre Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin + Yoğun insülin BASAMAK 1 BASAMAK 2 BASAMAK 3 2. Seçenek: Daha az valide tedaviler Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin +Pioglitazon Hipoglisemi, Ödem/KKY, Kemik kaybı yok Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin + Pioglitazon + Sülfonilüre Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin+GLP-1 agonisti Hipoglisemi, Kilo kaybı, Bulantı/kusma yok Yaşam tarzı değişiklikleri + Metformin + Bazal insülin Şekil 2. Tip 2 diyabetin metabolik tedavisi algoritması. Her ziyarette yaşam tarzı değişiklikleri vurgulanmalı ve A1C<%7 olana kadar her 3 ayda bir, sonra en az her 6 ayda bir A1C ölçülmelidir. A1C<%7 ise girişimler değiştirilmelidir. Amilin agonistleri, a-glukozidaz inhibitörleri, glinidler ve DPP-4 inhibitörleri, birinci ve ikinci seçenek ajanlara göre toplam glukoz düşürücü etkinliklerinin eşit veya daha düşük olması ve/veya sınırlı klinik verileri ya da nispeten pahalı olmaları nedeni ile bu algoritmada tercih edilen iki seçenekte yer almamıştır (Şekil 2). Ancak, bu ilaçlar seçilmiş hastalarda uygun seçenekler olabilirler. 27