Dr.Yıldız Yıldırmak Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi,İstanbul

Transkript

1 Dr.Yıldız Yıldırmak Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi,İstanbul

2 Edinsel aplastik anemi immun aracılı bir hastalıktır Özel çevresel uyaranlar, kişinin genetik risk faktörleri ve immun cevap özelliklerindeki kişisel i farklar hastalığın ğ klinik ik yapısında değişikliklere yol açar.bu farklar tedaviye cevabı da etkiler.

3 Aplastik anemili hastaların immun supressif tedaviye cevap vermeleri altta yatan immun patofizyolojinin en iyi kanıtıdır. Patofizyolojide esas rol oynayan aktive sitotoksik T lenfositler tarafından salgılanan sitokinler IFγ, TNFα ve IL2 dir. Bu sitokinler hücre siklusunu etkileyerek ve apopitozu indükleyerek hematopoezi baskılar

4 Young NS. Blood 2006;108:

5 IL2 salgılayan sitotoksik T lenfositleri T lenfositlerin poliklonal artışına yol açar. Lenfositlerde bulunan Fas ligand tarafından stem hücreler üzerindeki Fas reseptörlerinin aktivasyonu hematopoetik stem hücrelerin apopitozuna yol açar. IFγ hematopoetik supressif etkisini IRF-1 proteini ile yapar.bu protein hücresel genlerin transkripsiyonunu inhibe ederek hücre siklusuna girişi baskılar IFγ toksik bir gaz olan nitrik oksit yapımını indükleyerek ek bir toksik etki yaratır.

6 Bazı hastalarda telomerazın RNA komponentini kodlayan gende mutasyon gelişir.bu mutasyon telomeraz aktivitesini azaltır.kısa telomerler gelişir ve bu durum stem hücre ömrünü kısaltır.

7 Young NS. Blood 2006;108:

8 HLA uyumlu vericisi olmayan hastalarda alternatif tedavi yöntemi olan immunsupressif tedavi kullanılır: Antitimosit globulin (ATG) Antilenfosit globulin (ALG) Siklosporin i A Prednizolon

9 Young NS. Ann Intern Med 2002;136:

10 Test dozu:1:1000 lik ATG 0.1 ml olarak uygulanır.deri testinin 1 saati içinde 5 mm den büyük eritem allerjiyi gösterir. Doz: mg/kg doz 4-10 güne bölünerek verilmektedir.premedikasyon dik olarak difenhidramin ve asitaminofen verilmelidir.

11 İlk uygulamadan yaklaşık 1 hafta sonra at veya tavşan proteinine karşı antikorlar gelişir. Bu antikorlar hızla dolaşımdan uzaklaştırılırlar. İmmun kompleks depolanmasına bağlı serum hastalığı 10 gün veya daha uzun tedavi gören tüm hastalarda görülür.uygulamanın yaklaşık 11. gününde ateş, el ve ayakların volar, dorsal yüzünde raş, artralji,miyalji, yorgunluk ve idrar sedimentinde değişiklik olur.

12 Kemik iliği ve kandaki tüm hücre tiplerine bağlanır.lenfosit sayısını azaltma ve pozitif Coombs testi ti yanında trombosit ve granülosit sayısını da azaltır. Trombositopeni yoğun kan ürünü desteğini gerektirir. Cevap çoğunlukla 3 ay içinde ortaya çıkar.en erken yanıt dolaşımla nötrofil ve normoblastların görülmesidir.transfüzyon ihtiyacı azalır, hemoglobin düzeyi yavaş yavaş yükselir. Lökositlerdeki artış bunu izler. En son yükselen trombositlerdir.

13 Ülkemizde bulunan preparatlar: Lymphoglobulin 5 ml flakon 100 mg At kaynaklı Thymoglobulin 5 ml flakon 25 mg Tavşan kaynaklı ATG Fresenius 5 ml flakon 20 mg Tavşan kaynaklı

14 10 mg/kg/gün ikiye bölünmüş dozda oral kapsül veya solüsyon olarak verilir.serum ilaç düzeyi ng/ml düzeylerinde tutulmaya çalışılır. T hücrelerini inhibe ederek IL2 ve IFγ yapımını önler. Hematolojik yanıt haftalar-aylar sonra ortaya çıkar (3-6 ay)

15 Toksik etkiler hipertansiyon, hipertansif ensefalopati, azotemi, hirsutizm, gingival hipertrofi,tremor,serum kreatinininde artış, geçici veya irreversibl nefrotoksisite, hepatotoksisite, P.carinii pnömonisi

16 ATG in siklosporin ile kombinasyonu hematolojik cevapta belirgin artışa yol açar. Kombine tedavide ATG 4 gün verilmesini takiben siklosporin 6-12 ay verilmektedir. Relaps riski nedeniyle siklosporin i yavaş yavaş kesilmelidir.

17 March J.Blood 1999;93:

18 Grup I. E-ATG Grup II. E-ATG + CSA Grup III. E-ATG + CSA + rhugm-csf + rhuepo Grup IV. ATG-Fresenius + CSA + rhugm-csf + rhuepo Zheng Y.ExpHemat 2006;34:826831

19 Pongtanakul B. Pediatr Blood Cancer 2008;50:

20 Locascuilli A.Hematologica 2007;92:11-18

21 Führer M. Blood 2005;106:

22 Relaps tedaviden 10 yıl sonra dahi görülebilir.hastalığın ağırlığı, yaş, cinsiyet ve etyoloji ralaps sıklığını etkilemez.ilk tedaviye cevabın süresinin kısa oluşu ş ve tanı- tedavi arasındaki uzun süre relaps riskini arttırır. Relaps oranı 8,7 yılda %40; 5 yılda %43 dür. Relaps yaşam ş süresini etkilemez, ek immunsupresyon kürlerine cevap alınır.

23 İmmunsupressif tedavi sonrası klonal hematopoetik hastalık gelişim riski artar: PNH, Myelodisplazi. Lösemi Malign tümör gelişimi için kümülatif risk: 10 yılda immunsupresyon sonrası %18,88 KİT sonrası %3,1

24 Metil prednizolon 2 mg/kg/gün dozunda ATG ve ALG tedavisi sırasında serum hastalığı gelişmesini önlemek amacıyla kullanılır. Yüksek doz metil prednizolon (YDMP) 3 gün 30 mg/kg, 4 gün 20 mg/kg, daha sonra 1er hafta süre ile 10,5,2 mg/kg ve hemoglobin düzeyi 12 g/dl üzerine çıkana kadar 1 mg/kg olacak şekilde kullanılır

25 G-CSF 5µg/kg/gün dozda mutlak nötrofil sayısı 1000 in üzerine çıkana kadar kullanılır. Düzeylerinde eksiklik olmamasına rağmen immunsupressif rejimlerle birlikte kullanılırlar. Yaşam süresi ve cevap oranına etkisi yoktur. Anormal hematopoetik klonların uzun süreli stimülasyonunun potansiyel riski myelodisplazi ve lösemi gelişimidir.

26 Eritropoetin yapımını arttırarak eritroid kök hücreleri arttırırlar. Primer tedavide yerleri yoktur. Yanıt haftalar, aylar sonra alınır.kesin yanıt için 3 ay beklenmelidir. En önemli yan etki karaciğer ğ toksisitesidir. Kolestatik sarılık ve hepatomegali reversibldir. Hepatik tümörler belirgin risk oluşturur.

27 Siklofosfamid: Yüksek dozlarda etkili immunsupresyon yaratır. 45 mg/kg/gün dozda iv 4 gün verilir. ATG ve siklosporin ile kombine olarak kullanılmaktadır Rekombinant anti IL2 reseptör antikorları (Daclizumab):Siklosporin ve prednizolonla birlikte kullanılır.

28 Mycofenolat mofetil (Cellcept):T hücre çoğalmasını direk olarak inhibe ederek etki gösterir. FK506(Tacrolimus):IL2 yapımını azaltarak etkili olur. Siklosporine üstünlüğü gösterilememiştir. i ti Rapamisin: IL2 ye bağımlı T hücre çoğalmasını inhibe eder.

29 March JC.Hematologica 2007;92:1-5