Kronik Hepatitli Hastanın İzlemi ve Tedavi Kararı. Prof. Dr. Mustafa Sünbül OMU Tıp Fakültesi Samsun

Transkript

1 Kronik Hepatitli Hastanın İzlemi ve Tedavi Kararı Prof. Dr. Mustafa Sünbül OMU Tıp Fakültesi Samsun

2 Sorular Kchastalığı tedaviden önce nasıl değerlendirilmelidir? Tedavide son hedef nedir? Yanıt nasıl tanımlanır? İlk seçenek tedavide optimal yaklaşım nedir? Yanıtın göstergeleri nelerdir? Direnç nasıl tanımlanır ve nasıl yönetilmelidir? Tedavide takip nasıl yapılmalıdır? Tedavi ne zaman kesilebilir? Özel grup hastalar tedavi edilmelimidir? Son zamanlarda çözülemeyen sorunlar nelerdir?

3 Kronik Viral Hepatit Karaciğerin bir patojenle kronik inflamasyonu B,C,D Süre 6 ay Kronik hepatitli hastanın ilk başvuru sırasında bazal klinik ve laboratuar değerleri kontrol edilmeli. Klinik değerlendirme Öykü, FM

4 Kronik Viral Hepatit Öykü Virusun olası bulaş yolları Hastalığın semptomları Eşlik eden hastalıklar İlaç kullanımı, madde bağımlılığı Fizik Muayene Tüm sistemler kontrol edilerek Primer hastalığa yönelik Eşlik eden hastalık bulguları

5 Kronik Viral Hepatit Laboratuar Kan sayımı Batın ultrasonografisi Karaciğer Böbrek Troid Pankreas fonksiyon testleri EKG Akciğer grafisi

6 Kronik Viral Hepatit Karaciğerle ilgili tetkikler ALT AST GGT, Alkalen fosfataz PTZ, INR Serolojik testler Viral hepatit viruslarına yönelik HIV serolojisi Otoimmün markerlar Moleküler testler HBV DNA, HCV RNA, HDV RNA

7 KVH-Yatak İstirahati Akut ve semptomatik hastalar Önerilir Semptomların geçmesinden sonra normal aktivitenin; Kontrollü çalışma Yavaş iyileşmeyi Relapsın ortaya çıkmasını Kronik hepatit riskini artırmadığı gösterilmiştir Curry MP, Chopra S. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Infectious Diseases. 2010:

8 Diyet düzenlemelerinin KVH-Diyet Semptomların gerilemesini sağladığı Hastalığın süresini kısalttığı Sonucu olumlu yönde etkilediği gösterilememiştir Yüksek kalorili diyet ( kcal/gün) yada vitamin desteklerinin iyileşmeyi artırdığı gösterilememiştir PT zamanı uzamış hastalarda K vitamini Şiddetli hepatosellüler fonksiyon bozukluğu Uzamış kolestaza bağlı vitamin K eksikliğini ayırt etmek Curry MP et all. Infectious Diseases. 2010:

9 KVH-Diyet Dengeli beslenme önerilir ve İştahsızlık, bulantı beslenemeyen hastalara antiemetik metoklopramid tercih edilir Klorpromazin kolestaz!!! Analjezik asetaminofen (2 gr/gün) Alkol!!! Curry MPet al.. Infectious Diseases. 2010:

10 KVH-İlaçlar Narkotik ilaçlar Hospitalizasyon Mental durum değişikliği olan Oral alımı ciddi azalmış Kan glukoz düzey takibi Akut alevlenme Tüm ilaçlar kesilmeli Zorunlu ilaçlar hariç Curry MP, Chopra S. Acute viral hepatitis, In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Infectious Diseases. 2010:

11 Kronik Hepatit B

12

13

14 KHB-İmmünsupressif Hasta Aktif HBV hastaları Tedavi İmmün toleran ya da immün kontrol safhasında kemoterapi başlamadan 1 hafta önce ve kemoterapiden sonra en az 6 ay tedavi (LAM..) HBsAg (-), Anti-HBc pozitif hastalar, HBV DNA tespit edilmese de takip edilmeli. Anti-HBc pozitif karaciğer transplantı yapılacak hastalar Hepatit B immünglobulin ile birlikte NUC tedavisi almalı. Bağışık olmayan dönorden kemik iliği transplantı yapılacak hastalara da NUC profilaksisi tavsiye edilir Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

15 KHB HBsAg 6 aydan daha fazla pozitif kronik HBV KHB serolojisi HBsAg (+) Anti-HBc IgG (+) Anti-HBcIgM (-) HBeAg (+)/(-) Anti-HBe (+)/(-)

16 HBV DNA Sınır Değer HBeAg Pozitif HBeAg Negatif AASLD > IU/ml >2.000 IU/ml APASL IU/ml IU/ml Keeffe IU/ml IU/ml VHSD IU/ml IU/ml EASL >2.000 IU/ml >2.000 IU/ml Almanya >2.000 IU/ml >2.000 IU/ml

17 ALT Sınır Değer AASLD Keeffe APASL VHSD EASL ALT Standart değer* Standart değer NÜS NÜS NÜS ALT Erkek Kadın Standart değer >30 IU/ml >19 IU/ml

18 SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİNDE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR TEBLİĞ a) Erişkin Hastalarda; Karaciğer biyopsisinde HAI 6 veya fibrozis 2 b) Kronik Hepatit B tedavisi başlıklı A numaralı alt maddesinin (3) numaralı fıkrası aşağıdaki şekilde yeniden düzenlenmiştir. (3) Erişkin hastalarda İnterferonlar ve pegile interferonlar ALT değeri normalin üst sınırının 2 katını geçen, HBeAg negatif olan ve HBV DNA 10 7 kopya/ml olan hastalar ile HBeAg pozitif olan ve HBV DNA 10 9 olan hastalarda kullanılabilir. İnterferonlar ve pegile interferonlar kronik hepatit B hastalarında en fazla 48 hafta süreyle kullanılabilir. c) Kronik Hepatit B tedavisi başlıklı A numaralı alt maddesinin (5) numaralı fıkrasının (a) bendi aşağıdaki şekilde yeniden düzenlenmiştir. a) HBV DNA 10 7 kopya/ml ( IU/ml) ise günde 100 mg lamivudin veya 600 mg telbivudin ile başlanır. Tedavinin 24 üncü haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) ve üzerinde olan hastalarda diğer oral antiviraller kullanılabilir. ç) Kronik Hepatit B tedavisi başlıklı A numaralı alt maddesinin (6) numaralı fıkrasının (a) bendi aşağıdaki şekilde yeniden düzenlenmiştir. a) Oral antiviral tedavisi alan hastalarda negatif olan HBV DNA nın pozitifleşmesi veya HBV DNA nın 10 kat yükselmesi ile başka bir oral antiviral ajana geçilebilir veya almakta oldukları tedaviye ikinci bir oral antiviral eklenebilir. Başka bir antiviralden lamivudine geçişte ve entekavir veya adefovir tedavisinden tenofovir tedavisine geçişte bu koşullar aranmaz. Lamivudin veya telbivudin tedavisinin 24 üncü haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) ve üzerinde olan hastalarda diğer oral antiviraller kullanılabilir. Ancak bu tedavilerin 24 üncü haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) altında ise başka bir oral antiviral ajana geçilemez veya eklenemez. d) Kronik Hepatit B tedavisi başlıklı A numaralı alt maddesinin (7) numaralı fıkrası aşağıdaki şekilde yeniden düzenlenmiştir. (7) Oral antiviral tedavinin sonlandırılması a) Her yenilenen raporda tek başına HBsAg pozitifliği veya HBsAg negatifliği ile birlikte Anti-HBs negatifliği raporda belirtilmelidir. b) Oral antiviral tedavi, HBsAg negatif hastalarda Anti- HBs pozitifleştikten sonra en fazla 12 ay daha sürdürülür.

19 KHB Karaciğerin nekroinflamatuar aktivitesi Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Histolojik aktivite indeksi 6 Fibrosiz 2

20 KHB- Seyir İmmüntoleran dönemi Perinatal ve erken çocukluk dönemi Bu dönemdeki bireylerde herhangi bir karaciğer hasarı olmadığı kabul edilerek tedavi önerilmemekte İmmün temizlenme dönemi İnfekte hepatositlerin yok edilmeye çalışıldığı dönem Karaciğerde inflamasyon artar ve ALT HBeAg (+) veya HBeAg (-) olabilir. Dejenerasyon, rejenerasyon, fibrosiz, siroz ve HSK İnaktif HBV infeksiyonu dönemi Reziduel miktarda HBV replikasyonu Reaktivasyon dönemi Yang LM et all. Chi. J. Dig. Dis. 2002

21 Kimler Tedavi Edilmeli? prna enkapsidasyonu HBV antijenleri Virusun Virusun baskılanabilmesi baskılanabilmesi için için endojen endojenimmün yanıta yanıta ihtiyaç ihtiyaçvardır. Yüksek Yüksek ALT ALT Aktif Aktif histoloji histoloji cccdna ALT ALT yüksek Histoloji aktif aktif HBV DNA yüksek Replikatif Replikatifinfeksiyona infeksiyona tedavi tedavi verilmelidir. verilmelidir. HBV HBV DNA DNA yüksek yüksek

22 Fibrozisin Geriye Dönmesi Tedavi öncesi Tedavi Post-LAM sonrası

23 KHB-Senaryolar HBsAg(+) ALT > 2 x NUS HBV DNA Karaciğer biyopsisi (+) Antiviral Tedavi HBsAg (+), HBeAg (+) ALT = 1-2 x NUS HBV DNA tedavi edilebilir değerin altında Diğer nedenleri araştır Sık ALT kontrolü

24 KHB-Senaryolar HBsAg (+), Anti-HBe (+) ALT 1-2 x NUS HBV DNA (10 4 kopya/ml) 35 yaş üstü Ailede HSK Siroz öyküsü Karaciğer Biyopsisi Antiviral Tedavi?

25 KHB- Sağlık Çalışanları KHB ve sağlık çalışanı Cerrahi işlemlerde bulunanlar HBV DNA > 2000 IU/mL Potent antiviraller ile tedavi HBV DNA (-) ya da HBV DNA 2000 IU/mL İşe başlatılmamalı Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

26 KHB / Antiviraller ve Gebelik Antiviral İlaçlar Lamivudin Adefovir Entekavir Telbivudin Tenofovir Gebelik Kategori C C C B B EASL Guidelines 2009

27 KHB / Gebelik ve Tedavi Tedavi seyrinde gebelik Planlanan gebelik Kc hastalığının ciddiyeti İlerlemiş fibrozis ve siroz YD a bulaş Perinatal Vertikal HBV DNA > IU/ml HBeAg pozitif NA tedavisi ve laktasyon? Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

28 KHB / Gebelik ve Tedavi Antiviral ilaçlar Lamivudin Adefovir Telbivudin Tenofovir Entekavir İlaç almayan 1.trimestr doğumsal defektler/ canlı doğum 99/3.481 (% 2.8) 0/37 0/5 19/897 (% 2.2) 0/12 118/4.414 (% 2.7) 2.-3.trimestr doğumsal defektler/ canlı doğum 130/5.194 (% 2.5) 0/0 0/3 11/501 (% 2.2) 0/2 141/5.700 (% 2.5)

29 KHB-İmmünsupressif Hasta HBV yönünden tarama Kanser kemoterapisi Kök hücre nakli yapılan Solid organ transplantasyonu yapılan infliximab (inflamatuar bağırsak hastalığı, romatolojik hastalıklar) Uzun süre ya da yüksek doz kortikosteroid Metotreksat Azotyopurin Chen CJ et all. Natural History of Chronic hepatitis B REVEALED. Journal of Gastro and Hepatology 2010:

30 KHB-İmmünsupressif Hasta Reaktivasyon Konvansiyonel tarama %24 Yakın takip %41 Lenfoma+HBsAg (+) Reaktivasyon %48 Kortikosteroidler; hem immünospressif etki, hem de viral genom üzerine uyarıcı etki ile viral reaktivasyonu artırıyor. Anti CD20 monoklonal antikor olan (rituximab ) ile HBV birlikteliğinde HBV reaktivasyonu fazla. Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

31 İmmunsupressif Hasta HBsAg HBsAg (-) HBs Ag (+) Aşı Anti-HBc (+) HBV DNA HBV DNA (+) HBV DNA < IU/ml HBV DNA > IU/ml Lamivudin (12 ay) Entekavir, Tenofovir (12 ay >)

32 KHB-KRY ve Tx Hastaları İnterferon ve Ribavirin PEG-IFN 2a karaciğer PEG-IFN 2b böbrek birikme toksik etki Ribavirin 200mg/gün Tx hastalarında kontrendike Nükleotid ve nükleozid analogları LAM Daha çok veri Doz ayarlaması Adefovir KRY, Tx hastalarında riskli Entekavir İyi seçenek olabilir Tenofovir!!! Liu CH et all. Gastroenterol. Hepatol. 2011:

33 KHB / İzlem-INF Tedavisi Tan kan sayımı aylık Serum ALT aylık TSH 3 ay HBV DNA 3-6 ay? Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

34 KHB / İzlem-NAs Tedavisi Biyokimyasal parametreler Kan sayımı Anti-HBe serokonversiyonu 6-12 ay HBV DNA takibi 3-6 ay arayla Anti-HBe serokonversiyonundan sonra HBsAg 12 ay arayla HBsAg (-) Anti-HBs Renal fonksiyon takibi Adefovir, Tenofovir İlk yıl 3 ay, sonra 6 ay Management of chronic hepatitis B. EASL Clinical Practice Guidelines.: Journal of Hepatology 2012;57:

35 Kronik Hepatit C

36 Akut HCV infeksiyonu Semptomlar +/- Anti-HCV anti-hcv HCV RNA Titre ALT Normal Yıllar Aylar Temastan sonra geçen süre

37 Kronik HCV İnfeksiyonu Semptomlar +/- Anti-HCV Titre HCV RNA ALT Normal Yıllar Aylar Temastan sonra geçen süre

38 KHC Anti-HCV ve HCV RNA pozitif HCV RNA virus replikasyonunun direkt markeri Karaciğerdeki viral replikasyonun seviyesinin tahmini Antiviral tedavinin etkinliğinin izlenmesi Akut HCV/ kronik HCV ayrımını göstermez İmmün supressif hastalar Anti-HCV negatif EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis Cvirus infection Journal of Hepatology :

39 KHC ve IL28B IL28B CC genom türünü bulunduran kişiler Akut HCV enfeksiyonunun iyileşme oranı yüksek PEG-IFN/ribavirin tedavisine yanıt oranı yüksek IL28B CC genom türü Lamda 3 IFN genini uyarıyor Antiviral aktivitede artış EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection Journal of Hepatology :

40 KHC Hastalığın şiddetinin değerlendirilmesi Kc bx altın standart Kc bx nin ciddi komplikasyonu çok düşüktür (1/ ). Transient elastography (TE) Hafif derece fibrosiz ve sirozda daha doğru Olumsuz etkileyen faktörler Obesite, yaş, biyokimyasal, nekroinflamatuar aktivite Alfa-2 mikroglobulin karaciğer fibrosizin indirekt markeri

41 Tedavi rejimi PEG-IFN/ribavirin PIs Konak faktörleri Yaş, cinsiyet, obesite, İnsülin direnci IL28B Tedavi Yanıtı ve Prediktif Parametreler Hastalık faktörleri Fibrosiz, yağlanma Koenfeksiyon (HBV,HIV) Viral Faktörler Genotip, Viral yük

42 KHC Tedavi Kontrendikasyonları Kontrolsüz depresyon, psikoz ya da epilepsi Kontrolsüz otoimmün hastalıklar Child Pugh B7 ve üstü Hamile ya da korunamayan bayan Eşlik eden hastalıklar Kontrol ve tedavisi iyi yapılmayan hipertansiyon Kalp yetmezliği Kontrol ve tedavisi iyi yapılmayan diabet mellitus KOAH

43 KHC-Relatif Kontrendikasyonları Hematolojik parametreler a) Hb düşük (E <13g/dl, K <12g/dl) b) Nötrofil sayısı < 1500/mm 3 c) Trombosit sayısı < / mm 3 Serum kreatinin seviyesi >1.5mg/dl Ciddi koroner kalp hastalığı Tedavisiz troid hastalığı Dekompanse hastalar

44 KHC-Tedavi Endikasyonları Kompanse karaciğer hastaları Tedaviye gönüllü olanlar PEG-IFN/ribavirin tedavisine kontrendike durumu bulunmayan hastalar Fibrosiz stage 2 Tedavi (!) F 3 ve 4 Kesin tedavi

45 KHC-Tedavide Sorunlar Depresyon Hematolojik sorunlar Troid disfonksiyonu Deri döküntüsü Individualisation of antiviral therapy for hepatitis C JournalGastroenterology and Hepatology 2010:

46 KHC ve Tedavi Ekibi Tedavi Ekibi Enfeksiyon Hastalıkları Uzmanı Gastroenteroloji Uzmanı Deneyimli hemşire Psikolojik destek elemanı (psikiyatr veya psikolog) Bireysel tedavi programı oluşturulmalı Bilgilendirme Hastalık, tedavi devamının önemi ve yan etkiler Individualisation of antiviral therapy for hepatitis C JournalGastroenterology and Hepatology 2010:

47 KHC- İnsülin Direnci Bozulmuş glukoz intoleransı, insülin direnci ve DM, nekroinflamatuar aktiviteyi artırır. Direkt mekanizma ile hepatik fibrozisi artırır. HCV enfeksiyonu insulin direnci ve yağlanma Tedavi öncesi İnsülin direnci tedavi ve takibi Kronik HCV ve nonalkolik yağlı karaciğeri Yaşam biçimi değişikliği ile olumlu sonuçlar alınmıştır. Individualisation of antiviral therapy for hepatitis C JournalGastroenterology and Hepatology 2010:

48 KHC ve Depresyon PEG-IFN/ribavirin %20-40 Antidepresan tedavi tartışmalı Avrupa ve Kuzey Amerika ülkeleri antiviral tedavi öncesi antidepresan Yakın takip (çoğu ülke) Suisid girişimi İlaç bırakmanın önlenmesi Şizofreni hastalar Uyum sağlanabilirse Tedavi edilebilir IFN İrritabilite ve anksiyete Depresyonla karıştırılmamalı EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology :

49 KHC-Alkol, Madde Bağımlılığı PEG-IFN/ribavirin tedavisi öncesi Alkol bağımlılığı tedavisi Devam eden alkol bağımlılığı Uyumu etkiler SVR şansını azaltır Kontrolsuz opiat bağımlılığı benzer Eğitim Individualisation of antiviral therapy for hepatitis C Journal Gastroenterology and Hepatology 2010:

50 KHC-Kardiyak Hastalıklar PEG-IFN/ribavirin tedavisi öncesi 50 yaş üstünde Koroner arter hastalığı Kardiyak bozukluklar Hipertansiyon Kardiyak testler EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis Cvirus infection Journal of Hepatology :

51 PEG-IFN/ribavirin Anemi Talasemi minör Hemokromatoz KHC-Anemi Demir şelasyon tedavisi Ribavirinin dozunun azaltılması SVR ı Sirozlu hastalar Sitopeni şiddetlenebilir Individualisation of antiviral therapy for hepatitis C Journal Gastroenterology and Hepatology 2010:

52 KHC-Anemi Hb g/l nadiren semptom verir Hb 10 g/dl nin eritropoietin 2 hafta sonra hb yükselmeye başlar Hb 1 g/dl yükseldikten sonra ve 12 g/dl üzerine çıktığında kesilmeli İlk seviyesine 4 hafta sonra gelebilir. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis Cvirus infection Journal of Hepatology :

53 IFN ve Hemopoietik Sistem Lökosit sayısı < 1500 Yarı doz < 1000 Tedavi kesilmesi Granülosit sayısı < 750 Yarı doz < 500 Tedavi kesilmesi Trombosit sayısı < Yarı doz < Tedavi kesilmesi

54 Tiroid Hastalıkları Hipertiroidizm Hipotroidizm Tiroid otoantikorlarında artış (Anti-tiroid peroksidaz antikoru, anti-tiroglobulin antikoru) Tiroid fonksiyonları N Graves Hastalığı Kalıcı hipotiroidi Antonelli A et al. American J of Medicine 2004;117:10-13 Sunbul M et al. Viral Hepatit Dergisi 2004;9(2):67-71

55 KHC-Dermatolojik Komplikasyonlar HCV enfeksiyonu Deri döküntüleri PEG-IFN/ribavirin Deri döküntüleri Doz azaltılması Döküntü ve kaşıntı iyi yanıt verir Tedavinin sonlandırılması Ciddi psoriazis, eksfoliatif eritrodermi, mukozit Tedavi öncesi Dermatologun hastayı bilgilendirmesi Döküntü ve kaşıntı için potansiyel tedaviler EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis Cvirus infection Journal of Hepatology :

56 KHC-İzlem Tedavi alan hastalar Biyokimyasal testler 2.-4.hafta, sonra 4-8 hafta Kan sayımı hafta, sonra 4-8 hafta HVC RNA (4 12, 24, 48. hafta) Hızlı virolojik yanıt 4. hafta Erken virolojik yanıt 12. hafta Genişlemiş virolojik yanıt (Teleprevir 4-12 hafta, Boceprevir lead in tedavisinin 4. haftası) Tedavi edilmeyen ve yanıtsız hastalar Düzenli takip İnaktif hepatit, sirozlu hastalar AFP, USG HSK (6 ay) AFP ( ) Kronik hepatitler, siroz

57 KHC ve Gebelik HCV ile enfekte hamile Geçiş çok düşük Vertikal geçişi önlemek sezeryan Ǿ Doğumdan sonra bebekte Anti-HCV pozitif Antikorların pasif geçişi HCV infeksiyonu HCV RNA (1 ay sonra) KHC enfeksiyonlu anneler HIV (-) ve i.v madde bağımlılığı yoksa Emzirebilir

58 KHB-Korunma HCV pozitif iğne batması 4 hafta içinde HCV RNA 12 ve 24. haftalarda tekrar KHC enfeksiyonlu hasta Aile bireyleri kontrol Kondom Homoseksüeller Çok partnerli kişiler EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology :

59 Kurtlar Vadisi