Biyolojik Ajanlar Dünden Bugüne: Türkiye Verileri. Prof. Dr. Mahmut İlker Yılmaz GATA Nefroloji Bilim Dalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Biyolojik Ajanlar Dünden Bugüne: Türkiye Verileri. Prof. Dr. Mahmut İlker Yılmaz GATA Nefroloji Bilim Dalı"

Pinar Meric
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Biyolojik Ajanlar Dünden Bugüne: Türkiye Verileri Prof. Dr. Mahmut İlker Yılmaz GATA Nefroloji Bilim Dalı

5 SİTOKİNLER Sitokinler, hücreler arası iletişimi sağlayan ve hemen hemen tüm biyolojik proseslerde rol oynayan haberci moleküllerdir. Hücre büyüme ve farklılaşmasında, iltihapta, doku tamiri ve yeniden oluşumunda ve immun yanıtın regülasyonunda önemli rol oynarlar. Hücresel ve humoral immun yanıt arasındaki dengeyi sağlarlar. Proinflamatuar yada antiinflamatuar etkiler gösterirler.

6 Biyolojik Tedavi Ajanları Biyolojik ajanlar,inflamasyonun özgün yollarını ve sinyallerini bloke ederler. Etanercept, Infliksimab, Adalimumab; TNF-α'yı Abatecept, makrofaj ile T hücre etkileşimini bloke eder. Rituksimab ise birkaç ay süreyle B hücrelerinin sayılarını azaltır.

8 İmmün aracılı glomerülonefritler (GN) İmmün aracılı glomerülonefritler (GN) primer renal hastalığa bağlı oluşabilir ya da immun disregülasyona bağlı multisistemik hastalığa sekonder olarak ortaya çıkabilir.

9 GN patofizyolojisinin ve renal immünolojinin daha iyi anlaşılması bu şartlarda daha doğru tedavi seçeneklerinin gelişmesine olanak sağlayacaktır. Yüksek spesifik tedavilerin elde edilmesi teorik olarak etkinliği artıracaktır (on-target effect) ve toksisiteyi azaltacaktır (off-target effects).

10 Biyolojik hedef spesifik hücre tipleri, sitokinler ve immünolojik yolakların aydınlatılması ile immün aracılı GN tedavileri yüz güldürücü noktalara gelebilir. Fakat bu ajanların kullanımı ile yan etki profilinin konvansiyonel immünsupresiflerle kıyaslandığında azaldığı net olarak gösterilememiştir. Bu ajanlar yüksek spesifik moleküller olsa da immünolojik hedeflerin modülasyonunun çok sayıda yolağı etkileyip farklı sonuçlara yol açabileceğinden dolayı tam anlaşılmamıştır.

11 BİYOLOJİK AJANLARIN HEDEFLERİ Birçok değişik biyolojik ajan immun cevabı baskılamak için farklı yolaklar kullanmaktadır. Bunlar B hücre ya da T hücre üzerinden hücresel inhibisyon şeklinde olabileceği gibi Tümör Nekrosiz Factör alfa (TNFα) vb. sitokinler üzerinden ya da kompleman aktivasyon /ko-stimülator sinyal şeklinde immünolojik yolaklar üzerinden olabilir.

12 BİYOLOJİK AJANLAR

13 FDA ONAYLI BİYOLOJİK AJANLAR

14 T helper 1 ve T helper 2

20 T HÜCRELERİ

21 Anti-CD20 Monoklonal Ab (Rituximab) (Mabthera ) Rituximab lenfoma tedavisinde uzun suredir kullanılan anti-cd20 kimerik monoklonal antikorudur. Belirgin B hücre deplesyonu yapar. Komplemana bağlı sitotoksisite, antikor aracılı hücresel sitotoksisite ve apopitosis üzerindeki etkisiyle etkinliğini gösterir. FDA tarafından 2006 yılında diğer anti-tnf tedavilere dirençli olgularda rituximabın kullanılabileceğine onay verilmiştir. Ülkemizde de bu konuda onay almıştır.

22 B HÜCRELERİ

23 CO-STİMÜLASYON İNHİBİSYONU

24 İNFLAMATUAR SİTOKİNLER FMF VE AMİOLİDOZ

25 HÜCRE ADEZYON MOLEKÜLLERİ KOMPLEMAN KOMPONENTLERİ

RITUXIMAB Rituximab, kimerik monoklonal bir antikor olup B hücreleri üzerindeki CD20 antijenine karşı oluşturulmuş olup B hücreleri üzerinde lizise yol açar.

28 RITUXIMAB Rituximab, kimerik monoklonal bir antikor olup B hücreleri üzerindeki CD20 antijenine karşı oluşturulmuş olup B hücreleri üzerinde lizise yol açar. Kompleman aracılı sitotoksite, antikor aracılı mekanizmalar ve tirozin kinaz reseptörler üzerinden etkisini göstermektedir. Sonuçta 6-12 aylık periyotta dolaşımdaki B hücrelerinde sürekli bir azalma sağlanmaktadır.

29 RITUXIMAB

30 RITUXIMAB

31 RITUXIMAB

BAFF İNHİBİTÖRLERİ (BELIMUMAB & BLISIBIMOD) B hücre aktivasyon faktörü (BAFF), TNF ligand süperfamilyasına ait olup aynı zamanda B lenfosit sitimülator (BLISS) olarakda bilinir.

32 BAFF İNHİBİTÖRLERİ (BELIMUMAB & BLISIBIMOD) B hücre aktivasyon faktörü (BAFF), TNF ligand süperfamilyasına ait olup aynı zamanda B lenfosit sitimülator (BLISS) olarakda bilinir. B hücrelerin BAFF reseptörleri ile aktivasyonu onların maturasyonu ve etkinliğinde anahtar öneme sahiptir. BAFF aynı zamanda plazma hücre sağkalımı için gerekli olup teorik olarak azaltılması ya da inhibisyonu ile otoimmün hastalıklarda plazma hücreleri tarafından üretilen oto antikorlar azaltılacaktır

33 BAFF İNHİBİTÖRLERİ

34 ECULIZUMAB Eculizumab, rekombinant IgG2/G4 yapıda monoklonal antikor olup insan kompleman C5 e karşı geliştirilmiş bir antikordur. C5 inhibisyonu ile membran atak kompleksinin (MAK) oluşması önlenmiş olur.c5 bloke edilerek C5a ve C5b ye yıkımı engellenmiş olur. C5a potent proinflamatuar peptid olarak davranır ve C5b de MAK oluşumunun ilk komponentidir.

ECULIZUMAB Bu ilacın kompleman sistemini mükemmel inhibisyonu, rölatif olarak nadir görülen ve kompleman sisteminin disregülasyonundan kaynaklanan glomerüler hastalıklarda tedavi seçeneği olarak akla

35 ECULIZUMAB Bu ilacın kompleman sistemini mükemmel inhibisyonu, rölatif olarak nadir görülen ve kompleman sisteminin disregülasyonundan kaynaklanan glomerüler hastalıklarda tedavi seçeneği olarak akla getirmiştir. Eculizimab, tetikleyen olaydan bağımsız terminal kompleman yolağınının aktivasyonunu inhibe ederek kompleman aktivasyonunun anahtar rol oynadığı immün aracılı glomerüler hastalıklarda etkili bir tedavi basamağı olacağı akla gelmektedir

36 ECULIZUMAB

ABATACEPT Abatacept, rekombinant füzyon proteini olup sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA- 4) ün IgG1 in Fc fragmenti ile ilişkisini inhibe ederek

37 ABATACEPT Abatacept, rekombinant füzyon proteini olup sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA- 4) ün IgG1 in Fc fragmenti ile ilişkisini inhibe ederek gösterir. CTLA-4 normalde T lenfositler membran proteini olup antijen sunan hücrelerde co stimülator olarak eksprese olan B7-1 ve B7-2 ye yüksek afinite gösterirler.

ABATACEPT Normalde B7 nin CTLA-4 ile interaksiyonu B7-1 ve B7-2 ve T lenfosit üzerinde ki CD 28 membran proteini arasındaki interaksiyonu düzenler.

38 ABATACEPT Normalde B7 nin CTLA-4 ile interaksiyonu B7-1 ve B7-2 ve T lenfosit üzerinde ki CD 28 membran proteini arasındaki interaksiyonu düzenler. Böylece Abatacept antijen sunan hücre ile T lenfosit arasında kostimulator sinyal blokajı yaparak T hücre proliferasyonunu ve B lenfositler tarafından T hücre bağımlı antikor üretimini baskılar.

39 ABATACEPT

TNF-ALPHA İNHİBİTÖRLERİ (İNFLİXİMAB, ETANERCEPT VE ADALİMUMAB) Tümör nekrosiz factor α, pleitropik bir sitokin olup doğal immünite ve proinflamatuar cevapta önemli rol oynar.

40 TNF-ALPHA İNHİBİTÖRLERİ (İNFLİXİMAB, ETANERCEPT VE ADALİMUMAB) Tümör nekrosiz factor α, pleitropik bir sitokin olup doğal immünite ve proinflamatuar cevapta önemli rol oynar. Aktif makrofajlar tarafından üretilen bu sitokinin aynı zamanda mezengial hücreler, epitel hücreleri ve podositlerin stimülasyonu ile arttığı gösterilmiştir Inflamasyon durumunda endotelyal hücrelerde adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin) ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir, böylece nitric oksit salınımı ve vazodilatasyon sonrasında MCP-1, RANTES, IL-1, IL-6, IL-8 ve IL-12 salınımı sonrasında monositlerin ve nötrofillerin ekstravazasyonu sağlanmış olur. TNFα bağımlı proinflamatuar sitokin yolağının glomerülonefrit patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmekte ve teorik olarak bu yolağın inhibisyonu ile tedavi sağlanabileceği düşünülmüştür

41 Etanercept (Enbrel ) Etanercept soluble TNF reseptör füzyon proteinidir (p75+igg). Etanerceptin dolaşan veya hücreye bağlı TNF-α molekülünü bağlama ve bu sayede TNF reseptörüne bağlanmayı engelleme özelliği vardır. Etanercept, infliksimabın aksine TNF eksprese eden hücrede lizis yapmaz. TNF-α'yı (lenfotoksin) bağlama özelliği vardır. Ortalama yarı ömrü 102 saattir. Kontrollü çalışmalarda daha yüksek dozda verilmesinin etkinliğinde değişme yapmaksızın yan etkilerde artmaya neden olduğu gösterildiği için önerilen doz haftada 2 kez 25 mg subkutan uygulanır.

İnfliksimab (Remicade ) İnfliksimab; inflamatuar hastalıkların (RA, Chron Hastalığı gibi) tedavisinde kullanılan ilk anti-tnf ilaçtır. Kimerik Anti-TNF monoklonal antikorudur.

42 İnfliksimab (Remicade ) İnfliksimab; inflamatuar hastalıkların (RA, Chron Hastalığı gibi) tedavisinde kullanılan ilk anti-tnf ilaçtır. Kimerik Anti-TNF monoklonal antikorudur. İnfliksimab etanerseptin aksine, TNF eksprese eden hücrelerde antikor aracılı hücresel sitotoksisite yoluyla hücre lizisine neden olabilir. Sadece TNF-α bağlayabilir. Ortalama yarı ömrü 8-9,5 gündür. Önerilen doz 3 mg/kg, ve 6. haftada daha sonra 8 haftada birdir. IV infuzyon şeklinde en az 2 saatte gidecek şekilde verilmesi önerilmektedir.

43 Adalimumab (Humira ) Tamamen monoklonal insan antikorudur. Bu rekombinant insan IgG1 monoklonal antikorunun en önemli özelliği avantajı daha az immunojenik olması ve yarı ömrünün daha uzun olmasıdır. Yarı ömrü saattir ve 40 mg dozunda SC 15 günde bir yapılır yılında FDA tarafından RA tedavisinde onay almıştır.

Anti-IL-6R Monoklonal Antikoru (Tocilizumab) Tocilizumab (MRA); spesifik olarak IL-6'nın fonksiyonlarını inhibe eden humanize anti-human IL-6 reseptor monoklonal antikorudur.

44 Anti-IL-6R Monoklonal Antikoru (Tocilizumab) Tocilizumab (MRA); spesifik olarak IL-6'nın fonksiyonlarını inhibe eden humanize anti-human IL-6 reseptor monoklonal antikorudur. Tocilizumab ile IL-6 reseptor inhibisyonunun değerlendirildiği OPTION çalışmasının sonuçları; IL-6 aracılı proinflamatuar etkinin inhibisyonu ile romatoid artritte semptom ve bulguların hızla düzeldiği,orta şiddette ve şiddetli aktif RA'lı hastalarda etkili olduğunu desteklemektedir. Klinik ve laboratuar düzelme,tocilizumab'ın uygulanmasından 2-4 hafta sonra başlamaktadır.

45 TNF-ALPHA İNHİBİTÖRLERİ

46 RITUXIMAB ROMATOLOJİ VE NEFROLOJİ Rituximab Rheumatology Rituximab Nephrology

47 RITUXIMAB VE BÖBREK Rituximab Rituximab Kidney Rituximab Kidney Transplantation

48 RITUXIMAB - GLOMERULONEPHRITIS Glomerülonefrit Lupus Nefriti Membranöz Glomerülonefrit FSGS MPGN MDH IgA Nefriti

49 RITUXIMAB - GLOMERÜLONEFRİT 2015 Membranöz Glomerülonefrit FSGS Lupus MPGN MDH Wegener Nefriti

50 RITUXIMAB BÖBREK NAKLİ 2015 Rejeksiyon Desensitizasyon

Benzer belgeler

YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ

ROMATOLOJİDE KULLANILAN YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ DR ESEN KASAPOĞLU GÜNAL İSTANBUL MEDENİYET ÜNİVERSİTESİ GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ROMATOLOJİDE YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ SENTETİK İLAÇLAR LEFLUNOMİD