TARTIŞMACILAR Doç. Dr. Abdullah Büyükçelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D.

Transkript

1 TARTIŞMACILAR Doç. Dr. Abdullah Büyükçelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D. Doç. Dr. Halil Kavgacı Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D. BAŞKANLAR Prof. Dr. Dilek Dinçol Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D. Prof. Dr. İbrahim Barışta Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D.

2 VAKA 1 H.Ö. 55 Y, E, evli, emekli memur, Mersinli Başvuru tarihi: Mart 2005 Şikayeti: Nefes darlığı, terleme, kuru öksürük, sırt ağrısı. Hikayesi: Yaklaşık 1 ay önce başlayan ve giderek artan nefes darlığı ve kuru öksürüğü var, öksürürken sırtta batma tarzında ağrı oluyor ve son birkaç gün içinde terleme eklenmiş. Ateş ve kilo kaybı yok.

3 Özgeçmiş: GIS kanaması Soy Geçmiş: Babada Burger hastalığı Alışkanlıklar ve ilaç anemnezi: Sigara, alkol ve ilaç yok Fizik Muayene: PS: 2, Kan basıncı: 100/70 mmhg, Nabız: 98/dakika/ritmik, Ateş: 37.3 ºC, Solunum sayısı: 28/dakika. Periferik lenf adenopati yok, sağ hemitoraks 2/3 alt kısmında matite var, sağda kostofrenik sinüs kapalı, bu bölgede solunum sesleri alınmıyor. Karaciğer MKH da kosta kenarını 3 cm geçiyor, yumuşak, keskin kenarlı ağrısız.

4 Tam kan sayımı: Hb:15 g/dl, Lökosit: 6700/mm 3, Trombosit: /mm 3, Sedimentasyon: 51 mm/saat, Biyokimya: BUN: 86 mg/dl, Kreatinin: 1mg/dl, GGT: 23 IU/l, Alk. P: 184 IU/l, LDH: 1257 IU/l,

5 PA Akciğer grafisi: Sağ akciğer apeksinde çok az parankim seçiliyor, sağ akciğer tamamına yakınında opasite artışı var (effüzyon?), sol akciğer apeksinde retikülo-nodüler değişiklikler Toraks BT: Mediyastende yaygın lenf adenopatiler, sağda plevrada yer yer fokal kalınlaşmalar, sağda masif plevral effüzyon, sol üst lobda lineer fibrotik atelektatik dansite artımı

6 Toraks BT:

7

8 Tüm abdominal BT: Patolojik boyutta lenf adenopati yok, karaciğer normalin üst sınırında, splenomegali yok

9 Bu hasta için tanınız nedir? a-) Tüberküloz b-) Lenfoblastik lenfoma c-) Nodüler sklerozan Hodgkin d-) Primer mediyastinal agresif NHL e-) Diffüz büyük hücreli NHL

10 Tanıya ulaşmak için aşağıdaki yöntemlerden hangisini tercih edersiniz? a-) Plevradan ince iğne aspirasyonu (kalın bölgeden) b-) Plevral mayii sitolojisi c-) Mediyastinal kitleden ince iğne aspirasyonu d-) Mediyastinal kitleden tru-cut biyopsi e-) Mediyastinal lenf nodlarından transbronşiyal ince iğne aspirasyonu

11 Plevral mayi drene edildi: Eksuda özelliğinde, Plevral ADA: IU/l (N<30 IU/l), Serum ADA: (N: 5-35 IU/l). ARB direk mikroskopi: Negatif, Tüberküloz için kültür istendi. Rutin kültür: Üreme olmadı Plevral mayi sitolojik incelemesi: Küçük kümeler halinde reaktif mezotel hücreleri, Değişik aktivasyon görünümüne sahip kümeler halinde histiyositler, Arada küçük lenfositler ile tek tük nötrofil lökositler izlenmiştir. Atipik yada epiteloid histiyosit kümeleri dikkati çekmemiştir. Reaktif değişiklikler gösteren maliynite yönünden negatif plevra sıvı yayması

12 Kör Plevra Biyopsisi: Sahalarda nekrotik kırıntılar ile karışık yoğun fibrinöz materyal ve arada sıkışmış olarak bulunan değişik tipte iltihabi hücreler, küçük histiyositik kümeler ve fibroblastlar izlenmektedir. Çok küçük birkaç odakta reaktif mezotel hücreleri görülebilmektedir. Histiyositlerde granülom oluşumu bulunmamaktadır. Primer veya metastatik maliynite lehine bir bulgu izlenmemiştir. Fibrinli nekrotik eksuda oluşumu ile karakterli kronik plörit bulguları

13 Mediyastinal tru-cut biyopsi: Hazırlanan kesitlerin tamamının tümöral gelişime ait olduğu izlenmektedir. Tümör, genellikle büyük yuvarlak veya düzensiz, belirgin nükleoller içerebilen, soluk veziküle nükleoluslu ve dar stoplazmalı atipik lenfoid hücrelerden oluşmaktadır. Mitoz sıktır, nekrotik kırıntılar bulunmaktadır. Arada dağınık olarak küçük lenfositler vardır. Non-Hodgkin Lenfoma Büyük hücreli?

14 Kemik iliği biyopsisi: Maliyn infiltrasyon bulundurmayan normosellüler kemik iliği İmmünhistokimya: Tümör hücrelerinde CD 45 ve CD 20 (+) LMW-CK ve HMW-CK ( ). Reaktif küçük lenfositler CD 3 (+) Diffüz büyük B hücreli non-hodgkin lenfoma ile uyumlu immünhistokimya bulguları

15 TANI: Evre IIE, Diffüz büyük B hücreli NHL IPI: 2

16 Bu hastayı nasıl tedavi edersiniz? a-) 4xCHOP21 + Rituximab b-) 4xCHOP14 + Rituximab + Radyoterapi c-) 6-8xCHOP 21 d-) 6-8xCHOP 21 + Rituximab + Radyoterapi e-) 6-8xCHOP 14+ Rituximab + Radyoterapi

17 TEDAVİ Hastaya G-CSF desteği ile 8 kür CHOP-14 + R verildi, 4 kürden sonra plevral effüzyon tamamen kayboldu, prevasküler alanda kısa aksı 2 cm ölçülen lenf adenopati, milimetrik boyutlu sağ hiler, ön mediastinal lenf bezleri. 8 kürden sonra lenf bezlerinde gerileme devam ediyor, prevasküler alanda tek lenf nodu var, LDH: Yüksek, Sedimentasyon yüksek.

18 Bu aşamada nasıl bir yol izlersiniz? a-) Ga-67 sintigrafisi, mediyastende tutulum yoksa takip b-) Mediyastene radyoterapi c-) Tüm vücut PET, mediyastende tutulum yoksa takip d-) Çapraz direnç göstermeyen ilaçlarla oluşturulmuş ilave kemoterapi e-) Otolog periferik kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi

19 Hastaya PET yapıldı, mediyastinal veya prevasküler tutulum saptanmadı. Mediyastinal ön-arka iki alandan günlük 180 cgy lik fraksiyonlarla, 20 fraksiyon toplam 3600 cgy Radyoterapi uygulandı ve hasta takibe alındı. Bir süre LDH normalin üst sınırında seyretti, Toraks BT stabil Hasta 23 aydır asemtomatik.

20 Bu hasta için idame Rituximab tedavisi düşünür müsünüz? a-) Evet b-) Hayır

21 Vaka 2 F.T. 57 y, K, Evli, 6 Çocuklu, Ev hanımı, Zonguldaklı Hastaneye başvuru tarihi: Eylül 2002, Almanya Şikayeti: Sağ göz kapağında şişlik, bacaklarda güçsüzlük Hikayesi: 3 ay içinde başlayan ve gittikçe büyüyen sağ gözde şişlik ve yeni ortaya çıkan bacaklarda güçsüzlük var. Ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı yok. Özgeçmişi: 1979 yılında peptik ülser operasyonu, 1994 de TAH+BSO Soy Geçmişi: Özellik yok

22 FİZİK MUAYENE: PS: 2 Kan basıncı: 140/80 mmhg, Nabız: 78 dakika/ritmik, solunum sayısı: 24/dakika, ateş: 36 ºC Periferik LAP yok, Sağ gözde proptozis, üst göz kapağı şiş, Kas gücü sol altta 3-4/5, sol bacak ve uylukta hipoestezi var, patolojik refleks yok, duyu kusuru yok

23 LABORATUVAR: Tam kan: Hemoglobin: 12.4 g/dl, Lökosit: 5800/mm 3, Nötrofil: 3700/mm 3, Trombosit: /mm 3, Sedimentasyon: 20 mm/saat. Biyokimya: LDH: 368 IU/l (Normalin üst sınırında)

24 Orbita MR: Sağ göz çukurunda, M. Rektus ve M. Levator kaslarında ve lakrimal glandda infiltrasyona neden olan kitle Kraniyal BT: Sağda kapsüla interna gerisinde 2 cm lik, kontrast tutan ve çevresel hafif ödemi olan kitle

25 Toraks BT: Sol koltuk altında en büyüğü 14 mm olan multipıl lenf adenopati, sol akciğer alt lobda 5 mm lik non-spesifik nodül Abdominal BT: Mezenterik alanda 1.3 x 3.6 cm büyüklüğünde lenf adenopati ve inguinalde 1.1 cm lik lenf nodu

26 Sağ gözdeki kitlenin biyopsisi: Kollajen bağ dokusu içinde değişik boyutlarda düzensiz lobüler görünümde lenfoid doku örnekleri, genellikle küçük, yuvarlak ve çentikli nükleusa sahip, dar stoplazmalı hücrelerden oluşmaktadır. Belli bir organizasyon yoktur. Mitoz seyrektir. İmmünhistokimya: CD 20, CD 3 ve CD 5 ile hafif boyanma, CD 43 ile yaygın boyanma Düşük dereceli NHL (Marjinal zon)

27 Kemik iliği biyopsisi: Hafif şiddette küçük nodüler tarzda düşük dereceli lenfoma tutulumu ile uyumlu bulgular gösteren hiposellüler kemik iliği Akım Sitometri: CD 19, CD 20, FMC 7, CD 43, CD 38 ve Kappa-L Düşük dereceli NHL tutulumu gösteren kemik iliği

28 Hastaya nasıl bir tedavi uygularsınız? a-) 6-8xCHOP + Kranial Radyoterapi b-) 6-8xCHOP + HD MTX + Kranial Radyoterapi c-) 6-8xCHOP + Rituximab d-) HD MTX e-) Kranial Radyoterapi

29 TEDAVİ Hastaya HD MTX ve CODOX-M tedavisi verildi, orbita düzeldi, kranialdeki lezyon ve kemik iliği infiltrasyonu kayboldu. Tedavi bitiminden yaklaşık 1 yıl sonra bir pulmoner tromboemboli atağı geçirdi

30

31

32 Yaklaşık 30 aylık bir remisyondan sonra hasta genel durum bozukluğu, öksürük, kilo kaybı, sol omuzda ve sağ koltuk altında kitle, halsizlik ve ateş şikayeti ile (Aralık 2005) yeniden doktora başvurdu.

33 FİZİK MUAYENE PS: IV, Kan basıncı: 100/65 mmhg, Nabız 82/dakika, solunum sayısı: 32 /dakika, ateş: 38.3 ºC, Hasta ileri derecede bitkin, Konjuktivalar soluk, Sağ servikal 3x4 cm, sağ aksiller 4x4 cm lik lenf adenopati, Sol omuzda 4x4 cm lik yumuşak doku kitlesi

34 LABORATUVAR Hemoglobin: 6.9 g/dl, Hematokrit: % 11.9 MCV: 94.4 fl, Lökosit: 1200/mm 3 Nötrofil: 900/mm 3 Trombosit: 72000/mm 3 Sedimentasyon: 67 mm/saat LDH: 2558 IU/l

35 TORAKS BT Supraklavikuler, mediyastinal, bilateral aksiller en büyüğünün kısa aksı 4 cm olan multipıl lenf nodu ve akciğer parankim alanlarında nodüller, konsolidasyon alanları saptandı.

36 TORAKS BT

37 TORAKS BT

38 Bu aşamada olası tanınız nedir? a-) Miyelodisplastik sendrom b-) Tüberküloz c-) Düşük dereceli lenfomanın progresyonu d-) Pnömoni e-) Düşük dereceli lenfomanın agresif lenfomaya transformasyonu

39 Tanıya ulaşmak için ne yaparsınız? a-) Servikal lenf nodundan ince iğne aspirasyonu b-) Aksiller lenf nodundan ince iğne aspirasyonu c-) Tüm vücut PET incelemesi d-) Balgam sitolojisi e-) Aksiller veya servikal lenf nodunun eksizyonel biyopsisi

40 Sağ aksilladan eksizyonel lenf nodu biyopsisi Kesitlerde lenf düğümü normal yapısını tamamen ortadan kaldıran diffüz tümöral infiltrasyon izlenmektedir. Tümör çok büyük ölçüde büyük, yuvarlak, belirgin nükleoller içeren veziküle nükleuslu ve dar stoplazmalı atipik lenfoid hücrelerden oluşmaktadır. Sık mitoz vardır. Diffüz büyük B hücreli NHL ile uyumlu bulgular

41 Kemik iliği biyopsisi İnterstisyel ve diffüz tarzda lenfoid maliynite infiltrasyonu gösteren hipersellüler kemik iliği

42 Aksiller lenf nodunun immünhistokimyasal incelemesi CD 20 ve CD 45 ile tümör hücrelerinde diffüz boyanma bcl-6 ile zayıf CD 30 çok seyrek CD 10 ve ALK-1 negatif MUM 1 ile değişik oranda %60 tümör hücrelerinde boyanma

43 Kalça MRI Kemik iliği diffüz heterojen görünümde, lenfoma tutulumu

44 Bu aşamada hastaya nasıl bir tedavi önerirsiniz? a-) 6-8xCHOP + Rituximab b-) Otolog periferik kök hücre desteğinde yüksek doz tedavi c-) Allojenik kemik iliği veya periferik kök hücre nakli d-) DHAP, ICE, ESHAP ± R gibi kurtarma tedavileri e-) Radyoimmünoterapi (Zevalin, Bexxar, vb)

45 Tedavi - 1 Hastaya Rituximab + Bleomisin + Siklofosfamid + Prednison Başlandı. Hastanın toleransına göre siklofosfamid dozu arttırıldı. 3. Kür sonunda hastanın klinik laboratuvar ve Görüntülemelerinde belirgin düzelme oldu. Hemoglobin: 9.3 g/dl Lökosit: 2900/mm 3 Nötrofil: 1800/mm 3 Trombosit: /mm 3 LDH: 368 IU/l, Sedimentasyon: 98 mm/saat.

46 Tedavi Kürden sonra Rituximab + Bleomisin + Siklofosfamid + Prednison tedavisine Doksorobusin eklendi, 6 kür sonrası: Hemoglobin: 9.7 g/dl Lökosit: 3510/mm 3 /l Nötrofil: 2550/mm 3 Trombosit: /mm 3 LDH: 433 IU/l Sedimentasyon: 56 mm/saat Kemik iliği biyopsisi: Fokal lenfoid agregatlar bulunduran hipersellüler kemik iliği biyopsisi

47 Belirgin regresyon Toraks BT

48 Tomografik olarak akciğerdeki nodüllerde belirgin gerileme olmasına rağmen patolojik görünüm sebat ediyordu. Bu aşamada öncelikle nasıl bir yol izlersiniz? a-) Akciğer nodüllerinden biyopsi b-) Ga-67 sintigrafisi c-) PET-BT d-) Aynı tedaviye 12 küre kadar devam e-) Akciğerin MR ile değerlendirilmesi

49 PET

50 PET-BT

51 Tedavi seçeneğiniz? a-) Radyoimmünoterapi (Zevalin, Bexxar ) b-) Tek başına rituximab ile devam c-) Aynı tedaviye devam d-) Gemsitabin ile kurtarma tedavisi e-) Otolog periferik kök hücre desteğinde yüksek doz tedavi

52 Hastaya düşük doz ICE+Rituximab planlandı, ancak lezyonların bir süre kemoterapisiz stabil kalması ve hastanın kemoterapiye sıcak bakmaması nedeniyle kemoterapi gecikti. 3 Aylık stabil bir dönemden sonra progresyon gelişti. Pansitopeni tekrar ortaya çıktı ve akciğer lezyonlarında belirgin progresyon izlendi.

53 Toraks BT

54 Bu aşamada tedavi öneriniz ne olur? a-) Tek başına Rituximab b-) Radyoimmünoterapi (Zevalin, Bexxar ) c-) Otolog veya allojenik periferik kök hücre desteğinde yüksek doz tedavi d-) Diğer kurtarma tedavileri e-) Destek tedavisi

55 Non-Hodgkin Lenfomalar Lenfomalar kanserler arasında 5.sırada En yaygın alt tipi diffüz büyük B hücreli (%30) Diğer B hücreli lenfomalar, diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme olabilir-prognoz kötüdür.

56 Full IPI Yaşa göre Faktörler Faktörler Yaş ( 60 vs. >60) PS (0,1 vs. 2) LDH (N vs. yüksek) Evre (I,II vs. III,IV) Ekstranodal bölge sayısı 2 Risk Grubu Faktörler Düşük risk 0 veya 1 Düşük-orta risk 2 Yüksek-orta risk 3 Yüksek risk 4 veya 5 PS (0,1 vs. 2) LDH (N vs. yüksek) Evre (I,II vs. III,IV) Risk Grubu Faktörler Düşük risk 0 Düşük-orta risk 1 Yüksek-orta risk 2 Yüksek risk 3

57 Diffüz büyük B hücreli lenfoma Gen ekspresyon profili Germinal merkez B hücreli Aktive B hücreli Mediyastinal Medyan yaş > 60 y (%) Kadın (%) Kadın < 35 y (%) yıllık sağkalım (%) N Engl J Med, 2002; 346(25): J Clin Oncol, 2006; 24(6): Clin Lymphoma, 2004; 5(1):

58 TANI Yeterli doku örneği doğru tanı için temeldir Deneyimli hematopatolog tarafından değerlendirilmeli Gen ekspresyon profili

59 EVRELEME Detaylı anemnez ve fizik muayene Laboratuvar incelemeleri LDH Tomografiler Toraks Abdomen ve pelvis PET Yeterli kemik iliği biyopsisi Lomber ponksiyon Yeniden evreleme

60 TEDAVİ Lokalize hastalığın tedavisi (Evre I-II) Yaygın hastalığın tedavisi Nüks ve refrakter hastalığın tedavisi

61 RT den sonra adjuvan KT RT GA + KT vs RT GA, n: 73 Nüks % 10 Nüks % 54 P < 0.01 P= 0.13 Kötü prognostik alt grup RT GA + KT RT GA Hastalık progresyonundan ölüm 3/34 13/22 P< 0.01 Cancer, 1983; 52:1-7

62 Kısaltılmış kemoterapi ve RT TA 3xCHOP + RT TA vs 8xCHOP, n: 401 %77 %82 %64 %72 Toksisite açısından fark yok, p=0.06 Kardiyak komplikasyon RT kolunda daha az, p=0.02 N Engl J Med, 1998;339:21-6

63 Kısaltılmamış kemoterapi ve RT TA 8xCHOP + RT TA vs 8xCHOP, n: 172, ECOG 1484 DFS FFS TTP OS J Clin Oncol, 2004; 22:

64 Yoğun KT vs konvansiyonel KT +RT TA 3xACVBP + 3xHD MTX + 4xIE + 2xCTR vs 4xCHOP + RT TA, n: 647, GELA, yaş < 61 EFS EFS 5-yıllık, %82 vs %74 OS 5-yıllık, %90 vs %81 N Engl J Med 2005;352:

65 Yaşlı hastalarda kısaltılmış KT + RT TA n: 576, GELA, yaş > 60, 4xCHOP + RT TA vs 4xCHOP J Clin Oncol, 2007, 25:

66 Lokalize hastalığın tedavisi Özel durumlar Testis lenfoması: CHOP+R, IT KT, Skrotal RT Primer santral sinir sistemi lenfoması: HD MTX, IT KT, RT?? Kafa tabanı ve paranasal sinüs lenfoması Ektranodal primer diffüz büyük B hücreli non-hodgkin lenfoma

67 Yaygın hastalığın tedavisi CHOP M-BACOD MACOP-B ProMACE/CytaBOM

68 Yaygın hastalığın tedavisi ACVBP > CHOP 1 CHOEP > CHOP (genç, iyi prognostik) 2 CHOP-14 > CHOP 21 (Yaşlı, iyi prognostik) 3 EPOCH 4 1 Blood, 2003;102: Blood, 2004;104: Blood, 2004;104: Blood, 2002; 99:

69 Kötü prognostik NHL de ACVBP vs CHOP (GELA) n: 708, yaş Difüz mix, Difüz büyük B hücreli, immunoblastik, lenfoblastik veya Burkit lenfomalı Yaşa göre uyarlanmış en az 1 IPI 4xACVBP + IT MTX + 2xHD MTX + 4xIE xCTR -----G-CSF 4xCHOP, SSS Profilaksisi yok Blood, 2003;102:

70 Kötü prognostik NHL de ACVBP vs CHOP (GELA) SONUÇLAR ACVBP CHOP P Tam Rem Ted. İlişkili mortalite SSS nüksü (n) EFS % OS % Blood, 2003;102:

71 GELA-LNH 98.5 N: 399, yaş xCHOP vs 8xCHOP-Rituximab, medyan takip 5 yıl EFS PFS P= P= OS P= J Clin Oncol, 2005; 23:

72 GELA-LNH 98.5 Yaşa göre IPI EFS P= P= PFS P= P= OS J Clin Oncol, 2005; 23: P= P= 0.062

73 MINT 6xCHOP veya CHOP-Like ± Rituximab, bulky hastalığa RT, Y: 18-60, iyi prognostik grup, n: 824 Lancet Oncol 2006; 7:

74 Genç iyi prognozlu agresif lenfomalı hastalarda CHOP ± R ve CHOEP ± R Treatment Outcome CHOP (n = 197) R-CHOP (n = 199) CHOEP (n = 180) R-CHOEP (n = 181) 2-year FFS, % * 80 Complete remission, % Overall response, % *P = 0.04, CHOP vs CHOEP; P = 0.02, CHOP vs CHOEP Pfreundschuh, ASCO 2005, # 6529

75 RICOVER 60 Çalışması DSHNHL, DLBCL, yaş, n= x CHOP-14 6x R-CHOP-14 +2R 8 x CHOP-14 8x R-CHOP Günde G-CSF başlanıyor XRT (%30 olgu 36Gy almış) Median 34,5 aylık izlemde EFS ve OS açısından R-CHOP-14 daha üstündür Pfreundschuh, ASH 2005, #13 Pfreundschuh, ASH 2006, #205

76 Rituximab idame tedavisi CHOP İdame R, 4x DBBH N= 314 Yanıt verenler N= 207 Y 60 N=632 CHOP-R N=318 N= 415 Gözlem N= 208 Medyan takip 3.5 yıl J Clin Oncol, 2006; 24:

77 Rituximab idame tedavisi J Clin Oncol, 2006; 24:

78 Rituximab idame tedavisi J Clin Oncol, 2006; 24:

79 Rituximab idame tedavisi J Clin Oncol, 2006; 24:

80 Tüm DBBH Non-Hodgkin lenfomalı hastalar Rituximab almalı mı? Haematologica, 2006;91:715-71

81 Kurtarma tedavisi Refrakterlerde prognoz kötü Parsiyel yanıtlılar yüksek dozdan fayda görebilir Genç (< yaş), kemosensitif nüksler yüksek dozdan fayda görebilir Radionükleik tedaviler Yeni ilaçlarla tedaviler