ÇÖLYAK HASTALIĞI ve TANISI. Dr. Tutku TANYEL Düzen Laboratuvarlar Grubu

Transkript

1 ÇÖLYAK HASTALIĞI ve TANISI Dr. Tutku TANYEL Düzen Laboratuvarlar Grubu

2

3 Gıda İntoleransı İlaçlar Katkı maddeleri (tartrazin, sülfitler ve benzoatlar) Enzim eksiklikleri İmmunite (Laktoz eksikliği ) IgE Bağımlı (Gıda Allerjisi ) IgE den bağımsız Çölyak IgG- IgA

4 Çölyak Hastalığı Genetik yatkınlığı olan kişilerde buğday başta olmak üzere belli tahıl proteinlerinin alınmasıyla tetiklenen Genellikle enteropati ile kendini gösteren Sistemik oto-immun bir reaksiyondur

5 Çölyak Tarihi MS2 Gee, SJ (1888). "On the coeliac affection". St Bartholomew's Hospital Report 24:17-20 Sidney V. Haas Dicke, WK. Simple dietary treatment for the syndrome of GheeHerter. Ned Tijdschr Geneeskd 1941: 85: Aretaeu s Koiliak os Adams F, translator (1856). "On The Celiac Affection". The extant works of Aretaeus, The Cappadocian. London: Sydenham Society. pp. Samuel Gee Christian Herter Paulle y PAULLEY, JW. Observation on the aetiology of idiopathic steatorrhoea: jejunal and lymph-node biopsies. Br Med J 1954: 4900:1318 Mukozal inflamasyon Kript hiperplazisi Villous atrofisi Booth, CC. History of celiac disease BMJ 1989: 298:527.

6 Çölyak: Genetik yatkınlığı olan kişilerde gluten içeren yiyeceklerle ortaya çıkan T hücre aracılı bir immun cevap ile meydana gelen sıklıkla enteropati ile kendini gösteren sistemik bir hastalıktır. Genetik Gluten İmmun cevap ÇÖLYAK

7 Genetik Spesifik Sekans varyant Genel Populasyon Çölyak Hastalarında Not DQ2 DQA1*05 DQB1*02 % * > % 90 Çölyak hastalarının bir kısmında sadece 1 sekans varyantı gözlenebilir * DQ8 DQA1*03 DQB1*0302 % 10 * % 5-10 MICA5?? Bilbao et al 2002?? Barisani et al 2006?? Van heel et al 2007?? Van heel et al 2007 DQ2 ve DQ8 MICA MICB IL10 gen Myosin IXB MYO9B IL2 ve IL21 CTLA4, ICOS, CD28 CCR3, IL12A, IL18RAP, RGS1, SH2B3,TAGAP Kromozomal region 2q33 Brophy et al 2006?? Hunt el al 2006 Sollid and Lie 2005, Liu 2006 Margaritte et all 2004

8 Gluten Buğday ve diğer tahıllarda bulunan bir proteindir Gluteninin alkolde çözünebilen Prolamin olarak bilinen elastik protein fraksiyonu hastalığa neden olmaktadır Gliadin (Buğday) Secalin (Çavdar) Hordein (Arpa)

9 Gliadin mukozal inflamasyon villus atrofisi Kript hiperplazisi İntestinal Mukoza IL-15 İntraepitelyal lenfositler Deamine gliadin peptid Doku Transglutaminaz APC Antijen sunan hücreler Sitokinler IL-1, TNFα, IL21 Tcell Bcell Th2 Antikorlar: Anti-DGP Anti ttg EMA

10 GİS Semptomlar Kronik diare Malabsorbsiyon Karın ağrısı Distansiyon Bulantı/Kusma Kilo kaybı Ekstraintestinal semptomlar 1 Dermatitis herpetiformis Kronik yorgunluk Artrit Demir eksikliği anemisi Vitamin eksiklikleri Osteoporoz Anormal transaminaz yükseklikleri Pankreatit Ekstraintestinal semptomlar 2 Dikkat eksikliği Periferik nöropati Migren Epilepsi Serebellar ataksi Depresyon, anksiete Gecikmiş puberte İnfertilite

11 Çölyak Tipleri : Klasik Çölyak GİS semptomlar Çocuklar (6-24 ay) Atipik Çölyak GİS semptomlar (reflü, kabızlık, dispepsi..) GİS dışı semptomlar (en sık anemi) Yetişkin (30-50 yaş) Sessiz Çölyak Semptom yok Seroloji pozitif Villus atrofi Latent çölyak Semptom yok Seroloji Pozitif Biyopsi normal

12 Prevalans Amerika da 1/300 Avrupa da 1/ Türkiye 1/ Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: Hill ID, Bhatnagar S, Cameron DJS, et al. Celiac disease: Working Group report of the first World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: Csizmadia CGDS, Mearin ML, von Blomberg BME, et al. An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands. Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Czinner A, et al. High prevalence of silent celiac disease in preschool children screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003; 348: Ertekin V, Selimoğlu MA, Kardafl F, Aktafl E. Prevalence of celiac disease in Turkish children. J Clin Gastroenterol 2005; 39: Tatar G, Elsürer R, Fiimflek H, et al. Screening of tissue transglutaminase antibody in healthy blood donors for celiac disease screening in the Turkish population. Dig Dis Sci. 2004; 49: Karaaslan H, Bektafl M, Bozkaya H, et al. Seroprevalence of gluten enteropathy in volunteer blood donors. Turk J Gastroenterol 2003; 14: 18. % 7.5

13 GENETİK HASTALIKLAR OTOİMMUN HASTALIKLAR Down sendromu % 5-12 Turner Sendromu %3 Williams Sendromu % 3-10 IgA Eksikliği % 2-10 Tip 1 Diabet %6 Sjögren sendromu % 5-15 Tiroidit % 2-4 Otoimmun KC hast. % 3-7 MULTİSİSTEM HASTALIĞI Addison FERTİLİTE BOZUKLUKLARI? İnfertilite Düşük doğum ağırlığı IU büyüme bozukluğu % 3-6 Spontan Abortus MALİGNİTELER T cell lenfoma Özofagial/faringeal skuamöz karsinoma İntestinal adenokarsinoma Non hodkign lenfoma X

14 KLİNİK 17% 43% 10% 8% 6% 6% 5% 5% Diare Diğer Karın ağrısı Kilo kaybı Kemik ağrısı Anemi Asemptomatik villus atrofisi Asemptomatik seroloji

15 Resmin bütününü Görebilmek!!!

16 ÇÖLYAK Klinik bulgular Belirgin mukozal lezyon LATENT ÇÖLYAK SEMPTOMATİK ÇÖLYAK Atipik çölyak Sessiz çölyak

17 NORMAL MUKOZA SEROLOJİK BULGULAR DQ2/ DQ8 Varlığı LATENT ÇÖLYAK

18 TANI Total IgA Malabsorbsiyon testleri Kan sayımı Kemik dansitesi Demir Vitaminler Seroloji Elektrolitler Anti-tTG Protein kaybı KCFT Anti-DGP EMA Retikülin ÇÖLYAK GENETİK Testler DQ8 DQ2 Biyopsi

19 ŞÜPHE? Demir eksikliği anemisi Vitamin E veya K eksikliği Osteoporoz Hipokalsemi Transaminaz artışı Otoimmun hastalıklar Nörolojik rahatsızlıklar

20 Anti-gliadin 1958 EMA 1983 Anti-tTG 1997 Anti-DGP 2009 ELISA Duyarlılıkları %52 Özgüllükleri de %86 dir Gliadin antikorlar düşük duyarlılık ve özgüllükleri yüzünden çok uzun zamandır önerilmemektedir IFA ttg antijenine karşı antikorları gösterir rekombinan httg antijeni kullanılır ELISA Oldukça duyarlı ve özgül bir testtir (> %90) Tedavi takibinde kullanılır Deamine edilmiş gliadin moleküllerine karşı antikor % 90 duyarlılık

21 Anti-Doku Transglutaminaz(tTG) Yara iyileşmesi Apopitozis ttg Gliadin deaminasyonu Ekstra sellüler matriks gelişimi GTP az aktivitesi ttg bir çok dokuda bulunan bir enzimdir ELİSA yöntemi ile çalışılır. Oldukça duyarlı ve özgül bir testtir (> %90) Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the Serological Methods of Diagnosis? V. Kumar1,2,*, M. Jarzabek-Chorzelska3,

22 Anti-tTG IgA NASPGH (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatolog y and Nutrition) derneği tarafından ilk çalışılması gereken test olarak önerilmektedir Anti-tTG IgA negatif ise IgA eksikliği yönünden taranmalıdır

23 TEDAVİ TAKİBİ Diyet sonrası 6-12 ay içinde düşmeye başlar Anti-tTG IgA düzeyi hastalık şiddeti ile paraleldir Serum levels of IgG antibodies against tissue transglutaminase (ttg) in 36 coeliac disease patients before and during a gluten free diet.

24 EMA (Anti-endomysial antikor) EMA ttg antikoru aranıyor Anti-tTG = EMA EMA (IgA), tecrübe gerektirmektedir EMA Primat Barsak Primat Özafagus Primat Karaciğer

25 Primat Özafagus Muskularis mukoza Smooth muscle cell

26 Maymun Özafagus EMA ASMA

27 Maymun Karaciğer Intralobuler sinosoidlerde Flamentöz ayrımlarda NEGATİF

28

29 EMA

30 EMA NEGATİF NEGATİF ASMA

31 Deamine Gliadin Peptid (Anti-DGP) ttg

32 Serolojik testler Test Adı Duyarlılık Özgüllük TEKNİK Yorum EMA IgA %100 %100 IFA Tecrübe gerekli Anti-tTG-IgA %90-95 %98 ELİSA Tedavi takibinde de kullanılır Gliadin IgA %52 %86 ELİSA Anti-DGP IgA %80 % 95 ELİSA Tedavi takibinde de kullanılır EMA IgG Anti-tTG IgG Anti-DGP IgG %86 %78 IFA/ELİSA IgA eksikliği olan hastalarda

33 GENETİK HASTALIKLAR OTOİMMUN HASTALIKLAR Down sendromu % 5-12 Turner Sendromu %3 Williams Sendromu % 3-10 IgA Eksikliği % 2-10 Tip 1 Diabet %6 Sjögren sendromu %5 Tiroidit FERTİLİTE BOZUKLUKLARI % 2-4 Otoimmun KC hast.? Addison? İnfertilite % 3-6 Düşük doğum ağırlığı IU büyüme bozukluğu Spontan Abortus MALİGNİTELER T cell lenfoma Özofagial/faringeal skuamöz karsinoma İntestinal adenokarsinoma Non hodkign lenfoma X

34 Total IgA Tarama testleri IgA izotipleridir İzole IgA eksikliği genel populasyonda (1/ ) Selektif IgA eksikliğinde çölyak hastalarında ( % 2-10 ) Serolojik testler NEGATİF Total IgA mutlaka bakılmalıdır Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the Serological Methods of Diagnosis? V. Kumar1,2,*, M. Jarzabek-Chorzelska3,

35 Genetik testler Gen Test method Sekans HLA-DQA1 *Hedef mutasyon analizi *Sekans analizi *Allel spesifik mutasyon analizi HLA-DQA1*0501 HLA-DQA1*0505 HLA-DQB1 HLA-DQB1*0201 HLA-DQB1*0302 HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac diseasehla-dq Typing in the Diagnosis of Celiac Disease Katri Kaukinen, Jukka Partanen The American Journal of Gastroenterology 97, (March 2002) Çölyak Hastalığında Sıklık > % 99 SONUÇ YORUM POZİTİF Çölyak olma ihtimali var NEGATİF Kesinlikle Çölyak değil

36 Biyopsi bulguları tanıyı destekler Fakat patagonomik değildir ve klinik korelasyon kurulamayabilir

37 2- Total IgA Anti-tTG IgA POZİTİF IgA NORMAL Anti-tTG IgA NEGATİF EMA IgA HLA DQ2/DQ8 EMA POZİTİF HLA NEGATİF TESTLERİ TEKRAR EDİN!! EMA POZİTİF HLA POZİTİF Anti-tTG IgG EMA NEGATİF HLA POZİTİF Anti DGP IgG Anti-tTG IgA NEGATİF IgA DÜŞÜK EMA IgG ÇÖLYAK YOK 1- Anti-tTG IgA NEGATİF Biyopsi MARSH 2-3 ÇÖLYAK

38 Asemptomatik hastalarda NEGATİF HLA DQ8/DQ2 ÇÖLYAK YOK POZİTİF Anti-tTG IgA, Total IgA Anti ttgi G Anti-DGP IgG EMA IgG EMA DÜŞÜK POZİTİF NEGATİF POZİTİF MARSH 2-3 NEGATİF Düşük gluten duyarlılığı Antikor oluşumunda kararsızlık POZİTİF BİYOPSİ ÇÖLYAK

39 Tedavi Takibi Glutensiz diyet Anti-tTG IgA veya Anti-DGP IgA 6 ay sonra test et!! IgA Normal NEGATİF Tedaviden yarar görüyor 12 ayda bir test et IgA düşük Anti-tTG IgG veya Anti-DGP IgG POZİTİF Tedaviye cevap vermemiş 6 ay sonra tekrar REFRAKTE ÇÖLYAK???

40 REFRAKTE ÇÖLYAK Glutensiz diyete rağmen bulguların devam etmesi 20 yaş üzerindeki hastalarda gözlenir Komplikasyonların görülme sıklığı daha fazla kabul edilmektedir Kortikosteroidler ve immunsupresiflerle tedavi edilirler

41 Refrakte çölyak Primer refrakte Çölyak Sekonder refrakte Çölyak Refrakte Çölyak I : Intraepitelyal (CD3 ve CD8 ) lenfositler normal Refrakte Çölyak II : İntraepitelyal lenfosit kaybı

42 Gliadinin direk toksik etkisi var mı? Genlerin rolü ne kadar? Enfeksiyonların rolü var mıdır?

43 TEŞEKKÜRLER