Tip 2 diyabette ikili OAD kombinasyonları. Dr. Mustafa ÖZBEK 2. Diyabet tedavisi sempozyumu ANKARA-2017

Transkript

1 Tip 2 diyabette ikili OAD kombinasyonları Dr. Mustafa ÖZBEK 2. Diyabet tedavisi sempozyumu ANKARA-2017

2 IDF Diabetes Atlas Seventh Edition 2015

3

4 Kombinasyon tedavisi İlk ilaç genelde metformin Erken ikili kombinasyon tedavisi Basamaklı kombinasyon Farklı mekanizmaya sahip ilaçların kombinasyonu

5 İnsülin sekresyonu İnkretin etkisinin Yağ hücresinde lipolizin Böbrekten glukoz reabsorbsiyonunun Kas içi glukoz kullanımının Nörotransmitter disfonksiyonu Hepatik glukoz üretiminin Alfa hücrelerinden glukogan üretiminin

6

7 metformin Monoterapi ve kombinasyon tedavisinde etkili Hipoglisemi riskini artırmaz, kilo üzerine nötral Kardiyovasküler etkinlik mevcut HbA₁c üzerine - % 1.12 Maksimum etkin dozu, 2000 mg/gün egfr< 30 ml/dk kullanılmamalı Major yan etkisi, GIS şikayetleri Laktik asidoz riski düşük

8 Tip 2 diyabette kullanılan OAD ler

9 Tip 2 diyabette farmakolojik tedavi yaklaşımı

10

11

12

13 Bir antidiyabetik ilaçtan beklenen Etkinlik ve etkinliğin sürdürülebilmesi HbA₁c Beta hücre rezervini koruyucu Hipoglisemi Kilo üzerine etkisi Kardiyovasküler güvenlik çalışması sonuçları Güvenlik ve tolerabilite: kontrendikasyon, advers olay, ilaç etkileşimi Uygunluk : böbrek hastalığı, KC hastalığı, özel gruplar maliyeti

14 Kardiyovasküler güvenlik Tip 2 DM de diyabeti olmayanlara göre KV riski 2-4 kat artar En sık ölüm nedeni KVH (%75) 2008 de FDA ve EMA yeni glukoz düşürücü ajanların ruhsatlandırılması için KV sonuç çalışmalarının gerekliliği Tedavi kardiyovasküler riski artırmamalı

15

16

17

18 1. Metformin- sulfonilüre ikili OAD kombinasyonu Klasik kombinasyon İnsülin sensitivitesinde ve sekresyonunda artma Monoterapiye göre HbA₁c düzeylerinde anlamlı azalma ( -%2.27) Kombinasyon tedavisinde bildirilen hipoglisemik semptomlar monoterapiye göre daha az Nateglinid-metformin ve glibenklamid-metformin kombinasyonunda iki yıllık takiplerde glisemik kontrol daha iyi. ilk kombinasyonda daha az hipoglisemi ( %8.2, %17.7 ) Garber AJ. JCEM.2003,88: Gerich J. Diabetes Care.2005;28:

19 SU, insülin sekresyonunu artırdığı için metformin ile uygun bir kombinasyon Orta düzeyde kan şekeri düşürücü etki Genellikle diyabet süresi 5 yıldan az hastalarda tercih edilmeli Plazma glukozundan bağımsız etki nedeniyle ilaç kombinasyonlarında hipoglisemi riski fazla Aquilante CL. Expert R.C.2010;8: Handelsman Y. Diabetes M. 2002;28:14-19 Amin M. Drug Saf.2014;37:

20

21

22

23 2. Metformin-dipeptidil-peptidaz4 inhibitörü(dpp-4i) ikili OAD kombinasyonu DPP-4i kullanımında, pankreas α ve β hücreleri üzerinde GLP-1 etkisi glukoz bağımlı olduğu için hipoglisemi daha az Metformin, hepatik glukoz çıkışını azaltması yanında, intestinal L- hücrelerinde GLP-1 ekspresyonunu artırmakta, pankreas üzerinde GLP-1 etkisi pozitif Heriki ilaç kullanımında da hipoglisemi riski düşük ve kilo üzerine nötral DPP-4i orta etkili Ahren B.Diabetologia.2016;59: Tella SH. Expert Op.2015; Hur KY.J Diabetes Invest.2015;6:600-9

24 Metformin + DPP-4i kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda; HbA₁c üzerine oldukça etkili 24. hafta sonunda sağlanan etkin glisemik değerler 2. yılın sonunda da sürmekte Bir çalışmada glisemik kontrol 76. hafta sonunda da monoterapiye göre etkin Ross SA. Diabetes Obes Med.2015;17: Williams-Herman D. Diabetes O. M.2010;12: Pfützner A. Diabetes O. Med.2011,13:567-76

25

26 Kombinasyon tedavisinde daha iyi sonuçlar Yan etki profilinde değişiklik yok Gastrointestinal şikayetlerde ve hipoglisemi riskinde artış yok Metformin kontrendike olduğunda iyi bir alternatif Monoterapiye göre KVS olaylarda risk artışı yok

27 3. MET + SU ve MET + DPP-4i kombinasyonunun karşılaştırılması

28 301 RCT, hasta, heriki grup arasında KVS mortalite, tüm nedenlere bağlı mortalitede, ciddi advers olay, miyokard infaktüsü görülme sıklığı açısından bir fark yok Ancak, MET + DPP-4i grubunda, MET + SU grubuna göre stroke görülme riski daha az ( OR )

29 In a cohort study of 349,476 patients with T2DM, using the Korean National Health Insurance Service (NHIS) claims database, however, treatment with SU + metformin was associated with increased total cardiovascular disease (CVD) (hazard ratio [HR], 1.20; 95% CI, 1.09 to 1.32), myocardial infarction (HR, 1.41; 95% CI, 1.04 to 1.91), and ischemic stroke risks (HR, 1.51; 95% CI, 1.28 to 1.79) compared with a DPP4i + metformin regimen.

30 SU, KVS sonuçlarını değerlendirebilecek randomize prospektif çalışma yok değerlendirmeler genelde gözlemsel çalışmalara göre yapılmakta MET+ DPP-4i etkinlik açısından, MET + SU ile karşılaştırıldığında noninferior MET + DPP-4i, güvenlik açısından ise daha güvenli

31 4. Metformin-tiazolidinedion ( TZD ) ikili kombinasyonu Heriki ilaçta insülin sensitivitesini artırır TZD, kas ve adipoz dokuda, metformin, karaciğer üzerinde etkili Bir çalışmada, kombinasyon tedavisi sonrasında HbA₁c değerinde ortalama % 2.3 düşüş saptanmış 18 ay ve üzeri takiplerde etkin kan şekeri kontrolü Rosentack J. Diabetes Ob.M.2006;8: Borges JL. Diabetes Ob. M.2011;13: Perez A. Curr Med.2009;25:

32 5.TZD, SU veya MET + DPP-4i kombinasyonlarının karşılaştırılması

33 TZD + MET, DPP-4i + MET e göre daha iyi HbA₁c düşüşü sağlarken, MET + SU e göre benzerdi. TZD grubunda kilo alımı herikisinden de fazla bir çalışmada DPP-4i + MET grubu HbA₁c açısından TZD grubuna benzer postprandial kan şekeri üzerine TZD etkin

34 Başka bir çalışmada,tzd + MET kombinasyonu, MET + DPP-4i kombinasyonuna göre; Total KVS ( HR, 0.89 ) ve iskemik stroke gelişme riskinde azalma ( HR, 0.81 ), kalp yetmezliği gelişme riskinde ise ( HR,4.8 ) kat artış saptanmış Seong JM.PLoS ONE 10(5): e

35 TZD; Yüksek makrovasküler olay riski olan tip 2 diyabet hastalarında, tüm nedenlere bağlı mortalite, non-fatal MI ve stroke gelişimini azaltmıştır TZD, İnsülin duyarlılığını artırmasından ve β-hücre fonksiyonlarını korumasından dolayı, uzun süreli glisemik kontrolü sağlamada daha etkin TZD ile tedavi grubunda uzun süreli kalıcı etki mevcut Yan etkiler açısından dikkatli olunmalı ( osteoporoz, mesane ca, kalp yetmezliği vs.)

36

37

38 6. Metformin - sodyum glukoz ko-transporter-2 inhibitörü ( SGLT-2i ) ikili kombinasyonu Yeni bir ilaç grubu Renal proksimal tübüllerden glukoz reabsorbsiyonunun inhibe edilmesi Üriner glukoz atılımında artma İnsülin sekresyon ve etkisinden bağımsız Glukagon artışı, hepatik glukoneogenezde artma nedeniyle kan şekeri düşürücü etkisi sınırlı Bu nedenle metformin ile doğal birliktelik Hipoglisemi riski az, kilo kaybı mevcut Ferrannini E. J Clin İnvest.2014;124: Neschen S. Diabetes.2015;64:284-90

39 Randomize kontrollü çalışmalarda, HbA₁c de anlamlı azalma ( 10 mg dapagliflozin mg metformin, -% 2.05) Başka bir çalışmada empagliflozin mg metformin kombinasyonunda, 24 hafta sonunda HbA₁c de -%2.1 anlamlı azalma Kilo kaybı önemli Henry RR. Int J Clin Pract.2012;66: Hadjadj S. Diabetes Care.2016;39:

40

41 7.Met + SU ve MET + SGLT-2i kombinasyonunun karşılaştırılması

42 SGLT-2i + MET kombinasyonunda, MET + SU ya göre hipoglisemi riski daha az daha az kilo alımı mevcut HbA₁c üzerine etkin

43 Glisemik etki benzer Kilo kaybı ve daha az hipoglisemi Nauck M. Diabetes Care.2011,34:

44 HbA₁c yönünden non inferior Hipoglisemi daha az Advers olay benzer

45 8.MET +DPP-4i, ve MET+ SGLT-2i kombinasyonlarının karşılaştırılması

46 4 klinik çalışmanın değerlendiridiği bir meta-analizde, MET + SGLT-2i kombinasyonu, HbA₁c ( % 0.17 ) ve kilo kaybı yönünden, MET + DPP-4i kombinasyonundan üstün başka bir meta-analizde tedavide başarısız olma oranı MET + DPP-4i kombinasyonunda daha yüksek ( OR, 1.37 ) SGLT-2i ve DPP-4i, herikisi de SU ye göre daha az hipoglisemi riskine sahip ( OR, 0.12 ) DPP-4i, KVS güvenlik çalışmaları nötral Ancak SGLT-2i, KVS çalışmaları superior birçok çalışmada HbA₁c üzerine olan etkileri benzer

47

48

49 Sonuç olarak Genel olarak,kvs sonlanım çalışmaları ve etkinlik açısından SGLT2i üstün olabilir Ancak tedaviden önce iyi karar verilmeli SGLT2i Ürogenital enfeksiyon, öglisemik ketoasidoz, dehidratasyon, amputasyon riskinde artma, mesane ca?, osteoporoz gibi yan etkilerden dolayı limitasyon Kontrollü kullanımda, pioglitazon ve sülfonilüre gibi eski ilaçları gözardı edilmemeli β-hücresi üzerine olan olumlu etkiler dikkate alınmalı Tedavi bireyselleştirilmeli

50 Teşekkür ederim