BİYOTRANSFORMASYON I 1

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "BİYOTRANSFORMASYON I 1"

Aysel Akarsu
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 BİYOTRANSFORMASYON I 1

2 İlaçların ve ksenobiyotiklerin çeşitli doku ve organlarda enzimler aracılığıyla uğradıkları kimyasal değişime Biyotransformasyon, oluşan yeni maddeye metabolit denir. Metabolit, genellikle ana maddeden farklı farmakokinetik ve fizikokimyasal özelliklere sahiptir. Biyotransformasyonda amaç, ilacın polaritesini (sudaki çözünürlüğünü) artırarak atılmasını kolaylaştırmaktır. Biyoinaktivasyon / Detoksifikasyon Biyoaktivasyon / toksifikasyon 2

3 Toksik etkili bir kimyasal toksik olmayan metabolitlere dönüşebilir; Epoksitler -----Dihidrodiol türevleri Farmakolojik bakımdan farklı etkili ksenobiyotik/metabolit ; Daha güçlü farmakolojik etkiye sahip, Kodein morfin Tamamen etkisiz metabolitlere dönüşebilir. Fenitoin p-hidroksi difenil hidantoin 3

4 Toksik etkisi olmayan bir ksenobiyotik toksik metabolitlere dönüşebilir. Metanol ---Formaldehit, formik asit Etkisiz bir madde ( prodrug) farmakolojik bakımdan etkili metabolitlere dönüşebilir. L-DOPA ---Dopamin 4

5 Biyotransformasyon Enzimleri ; *Karaciğerde parankimal hücrelerde (hepatositlerde) *İntestinde mukoza hücreleri *Akciğerde Clara hücreleri, tip II hücreler * Böbrek proksimal tubulus hücrelerinde 5

6 Diğer yapılar: Cilt, santral sinir sistemi, plazma, eritrositler, ağız mukozası, diş etleri, plasenta gibi yapılarda da ilaç metabolize eden enzimler bulunur. 6

7 BİYOTRANSFORMASYON A) FAZ I reaksiyonları Mikrozomal enzimler Mikrozomal olmayan enzimler (Alkol ve aldehit dehidrojenazlar, MAO) FAZ I reaksiyonları (karma fonksiyonlu oksidazlar) (Sitokrom P450 enzimleri) -Oksidasyon (oksidazlar, monooksijenazlar, dioksijenazlar..) -Redüksiyon (aldehitler-alkole, azo primer aminlere; polarite artar) -Hidroliz-kopma (ester ve eter bağı kopar) 7

8 B)FAZ II reaksiyonları-konjugasyon Glutatyon konj. Glukuronik asit konj. Sülfat konj. Aminoasit konj. Asetilasyon Metilasyon C) FAZ III reaksiyonları (transport proteinleri=taşıyıcı proteinler) ATP dependent transporter (e.g. MRP2) 8

9 1.Oksidasyon Reaksiyonları : Toksifikasyon ve biyoaktivasyon açısından en önemli reaksiyonlardır. (örn; barbitüratlar sadece oksidasyon ile detoksifiye olurlar. Bu yararlı bir sonuçtur. Bu arada birçok ksenobiyotik, biyoaktivasyona uğrayabilir. Faz I in en önemli reaksiyonları oksidasyon reaksiyonlarıdır. 9

10 1. Mikrozomal enzimler 2. Sitozolik enzimler 10

11 Mikrozomal enzimler, o organı oluşturan hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda yerleşmişlerdir. Doku homojenatına çeşitli devirlerde santrifüj işlemi uygulanarak, endoplazmik retikulumun çöktürülmesiyle elde edilen pellete mikrozom denir. Mikrozom, hangi doku olursa olsun elde edilebilir. (karaciğer, böbrek, beyin v.b.). 11

12 SER:smooth endoplazmik retikulum RER:rough endoplazmik retikulum Ultrasantrifüj / CaCl 2 ile çöktürülerek devir/dak ile de elde edilebilir. Sitozolik enzimler, örneğin; alkol, aminler, ksantinleri okside eden enzimler gibi olabilir. Biyotransformasyon % 90 mikrozomal enzimlerle olur. % 10 sitozolik enzimlerle olur. 12

13 1.Mikrozomal Enzimler Aracılıklı Oksidasyon : En önemli enzim sistemi sitokrom P450 enzim sistemidir. Bu sistemin karaciğer dışında, insan vücudunda yüzlerce tip izozimi mevcuttur. Hem proteinidir ve Fe +3 içerir. Bunun yanında bir de FMO (flavin mono oksijenaz) enzim sistemi vardır. Mikrozomal enzimler ; *CYP *FMO 13

14 Endojen madde --Steroid -- Prostaglandin -- Lökotrien P 450 ler 14

15 SİTOKROM P450 (CYP450) ENZİMLERİ CYP-450 enzimleri, çok sayıda enzimden ve onların izozimlerinden oluşan geniş bir enzim ailesidir. Ökaryot (gelişmiş organizmalar: bitki, hayvan, fungus..) ve prokaryot ( bakteri, mavi-yeşil algler) canlı türlerinde 150 den fazla P-450 geninin varlığı saptanmıştır. İsimlendirme: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4 CYP, sitokrom P-450 yi ifade eder. Sonraki sayı familya numarası Bunu izleyen harf alt familyayı Daha sonraki sayı bu alt familyadaki bireysel enzimlerin numarasını gösterir. 15

16 Neden Sitokrom P Karbon monoksit, CYP-450 enzimlerinin indirgenmiş şekline kovalan olarak bağlanır ve oksidasyonu inhibe eder. Bu kompleks, absorpsiyon spektrumunda 450nm de bir pik spektrum gösterir. İlaç metabolizmasında önemli CYP450 ler: CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9, CYP 19 CYP 1A1/2, CYP 2E1 CYP 1A2 :Antidepresanlar, ksantinler (teofilin, kafein), Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), parasetamol, varfarin CYP 2C9 :Oral antidiyabetikler, NSAIDs, fenitoin CYP 3A4 :Antiandrojenler, antiaritmikler, antihistaminikler, anti neoplastikler, benzodazepinler, eritromisinler, ergot bileşikleri, hipolipidemikler, glukokortikoitler, kalsiyum kanal blokerleri, opioid analjezikler, HIV proteaz inhibitörleri, testosteron, varfarin. 16

17 3A4 izozimi karaciğerde çok önemlidir. 2C19 da ise genetik mutasyon olma sıklığı çok fazladır. Kişilere göre ilaç etkilerinin farklılıkları bu şekilde ortaya çıkmaktadır. Alkol, sitozolik enzimlerce yıkıma uğrar. (Alkol oksidaz) Alkol, akut alınırsa CYP 2E1 inhibisyonu yapar. Kronik alkolizmde ise 2E1 indüklenir. Böylece alkoliklerde ilaçlara karşı tolerans çok iyidir. ÖRN: Japonlarda genetik olarak CYP2E1 polimorfizmi olduğu için alkole karşı tolerans azdır. 17

18 Eğer kişi toksik bir madde almışsa vücutta enzim indüksiyonu istenir. (Alınan toksik madde kısa sürede metabolize olup vücuttan atılsın diye) Ancak vücutta toksik ürün oluşuyorsa, enzim indüksiyonu istenmez. Aksine inhibisyon istenir. (örn; metanol zehirlenmesinde etil alkol verilerek metanolün metabolizması inhibe edilmeye çalışılır. Böylece, körlük ve ölüme neden olabilen formik asit gibi bir ürünün oluşumu engellenmeye çalışılır. Son zamanlarda 4-metil pirazol de tedavide kullanılmaktadır. 18

(Bazı hastalar verilen doza çok iyi cevap verirken bazıları daha az cevap

19 İnsanlar ilaç metabolizma hızları açısından 3 e ayrılırlar. 1.Normal 2.Hızlı 3.Yavaş İlk kez Tbc tedavisi esnasında dikkat çekmiştir. (Bazı hastalar verilen doza çok iyi cevap verirken bazıları daha az cevap veriyorlardı.) Türk popülasyonu yavaş metabolize edicidir, en hızlı metabolize edici Japonlardır. 19

20 2D6, 2C19,2C9 izozimlerinde polimorfizme çok rastlanmıştır. Bunun sonucu olarak ilaca aşırı reaksiyon veya cevapsızlık görülebilmektedir. Antiepileptik fenitoin, antikoagülan varfarin ve antihipertansif losartan 2C9 un substratı olduğu ve eksikliğinde aşırı reaksiyonlar görüldüğü gözlenmiştir. 20

21 P450 Bağımlı Monooksijenaz reaksiyonları 1- Epoksidasyon, aromatik hidroksilasyon 2- Alifatik hidroksilasyon 3- Dealkilasyon 4- N-oksidasyon 5- Oksidatif deaminasyon 6- S-oksidasyon 7- P-oksidasyon 8- Desülfürasyon 21

22 Karaciğerde Asetaminofen Metabolizması O HN-C-CH 3 O HN-C-CH 3 O HN-C-CH 3 Glukronid Sülfat OH O HN-C-CH 3 +GSH Asetaminofen Cyt P- 450 NADPH/O aracılıklı 2 Reaktif metabolit Cyt 3A4, 2E1 +protein O HN-C-CH 3 OH SG OH S-protein 22

23 Karaciğer başta olmak üzere hasara neden olurlar. Buna neden ara ürün benzokinonimindir ve aynen epoksit gibi organizma için tehlikelidir. Benzokinonimin, glutatyonu tüketir ve karaciğer yetmezliği oluşur. Metilkolantren, fenantrenler, benzoalfapiren, antrasen (kömürün yanma ürünü) gibi maddeler epoksit oluşturdukları için kanserojendirler ve reepoksit oluşumu ile daha aktif hale geçebilirler.. 23

24 Ksenobiyotik (PAH; polisiklik aromatik hidrokarbon) KFO Epoksit AHH Hücre makromolekülleri ile kovalan bağlanır. TOKSİSİTE reepoksidasyon SO 4, GSH, UDPG konjugatları ile itrah EH (diol) GSH konjugatları ile itrah Faz II reaksiyonları non-enzimatik yolla İTRAH 24

25 FMO (flavin içeren monooksijenazlar) P 450 ye benzer ER da yerleşim gösterir S, P, N heteroatom içeren ksenobiyotik oksidasyonu ve bazı inorganik iyonların oksidasyonunu yürütürler. C oksidasyon yapmazlar P 450 ye benzer substratları var. Yaygın dağılım gösterir. Akciğer, cilt İndüklenmez. 25

26 Mikrozomal olmayan Oksidasyon: Alkol dehidrojenazlar Aldehit dehidrojenazlar Amin oksidazlar; MAO, DAO 26

27 KO-Oksidasyon Ekstrahepatik oksidasyondur. PG sentetaz ile miyeloperoksidaz gibi peroksidazlar aracılığıyla olan oksidasyon. Önem sırasına güre bulunduğu yerler; Böbrek Akciğer İntestin Kemik iliği Eritrosit Trombosit 27

28 Kimyasal grup Prostaglandin Sentetaz yoluyla aktive olan kimyasallar Örnek Polisiklik aromatik hidrokarbonlar Aromatik aminler Aromatik amidler Mikotoksinler Benzo(a)piren-7,8-diol Benzidin 2-Aminofluren 2-Naftilamin 4-Aminobifenil 2-Asetilaminofluren FANFT Aflatoksin B 1 İlaçlar Asetaminofen Dietilstilbestrol 28

29 II- Redüksiyon NO 2 redüksiyon Azo redüksiyon Disülfit redüksiyon (=) bağ redüksiyonu Sülfoksit, N-Oksit redüksiyonu Keton, aldehit redüksiyonu As +5 As +3 Dehalojenizasyon (redüktif) 29

30 III.Hidroliz (kopma): Bu reaksiyonlar esterazlarca olur ve türler arasında faklılıklar gösterirler. (Kopma olayları) Ester yapısına sahip yapılar hidrolize olur. (parçalanır) 30

31 Esterazlar, detoksifikasyon açısından çok yararlı reaksiyonlara neden olurlar. Esterazların türler arasında çalışma hızları farklı olduğundan selektif toksisite olayları gelişir. Yani, bazı maddeler bazı türler için toksik etki gösterirken, bazı türler için zararsızdır. Örn; atropin tavşanda atropinaz isimli esteraz tarafından hızla hidrolize edilir. Böylece toksifikasyon görülmez. (Atropine rezistandırlar.) 31

32 Esterazların Sınıflandırılması; A-esterazlar (arilesterazlar)...aromatik esterler B-esterazlar (karboksilesterazlar)...alifatik esterler C-esterazlar (asetilesterazlar)...asetil esterler (ASA) Kolinesterazlar...Kolin esterler 32

33 Hidroliz (kopma) reaksiyon örnekleri Esterazlarla olur 1. Hidroliz Atropin tropin + tropik asit Prokain PABA + dietilaminoetanol Skopolamin skopin + tropik asit 2. Dekarboksilleme Histidin histamin 5-hidroksitriptamin serotonin 33

Benzer belgeler

Farmasötik Toksikoloji

Farmasötik Toksikoloji 2014 2015 4.Not Doç.Dr. Gül ÖZHAN BİYOTRANSFORMASYON Endojen maddelerin ve ksenobiyotiklerin metabolizma reaksiyonları ile suda çözünen bileşiklere dönüştürülmesi. Biyotransformasyon