Radyasyonun Geç Etkileri

Transkript

1 Radyasyonun Geç Etkileri Normal Doku ve Organlarda Geç Etkiler: Patogenez ve skorlama Dr. Murat Gürkaynak

2 Radyasyonun geç etkileri Deterministik etkiler: Eşik doz var Yan etkinin ağırlığı dozla ilişkili Stokastik etkiler: Eşik doz yok Görülme olasılığı dozla ilişkili somatik Genetik, karsinojen

3 Geç Etkilerin Önemi AB ülkeleri milyon kanser olgusu % 45 kür % 40 RT uygulaması: 6 milyon kişide geç toksisite riski Mornex F.,

4 Normal doku ve organlardaki geç etkiler, tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay sonrasında ortaya çıkan, progressif, kalıcı yan etkiler (toksisite) olarak tanımlanır

5 Geç Yanıt / Faktörler Radyoterapi şeması (özellikle frak. dozu ve ışınlanan volüm) Hücre düzeyinde duyarlılık (radyosensitivite) Doku: kinetiği ve organizasyonu Hastaya ait faktörler Tümöre ait faktörler Diğer tedaviler ile etkileşim

6 GEÇ ETKİLER FRAKSİYON DOZUNA DAHA BAĞIMLIDIR

7 Tumor & Erken Yanıtlı Geç yanıt frak. dozuna daha bağımlıdır. Sağkalım fraksiyonu Geç Yanıtlı Doz

8 Hiperfraksiyone Tedaviler Amaç: Geç etkileri arttırmadan daha yüksek toplam doza çıkabilmek Frak. Dozu azalır ( Gy), frak. Sayısı artar (2 f. /gün) Subletal hasar onarımı için frak. arası yeterli süre (min. : 6 saat)

9 Doku Organizasyonu

10 Normal Dokular Akut ve geç tip dokulardaki yanıt farklılığı, bu dokuların yapısal organizasyonu ile büyük oranda ilişkilidir

11 Normal Doku Organizasyonu Casarett Sınıflaması (1968) Michalowski Sınıflaması (1981)

12 Casarett Sınıflaması FPM (fikse): nöron, erişkin kas (geç tip yanıt) RPM (dönüşebilir): KC, pankreas, adrenal, Bağ Dokusu DIM (difer. intermit.): myelositler VIM (vejetatif intermit.): kripta (ince barsak), germinal h. (epidermis) Erken tip yanıt

13 Michalowski sınıflaması Hiyerarşik (H tip) Dokular: erken tip yanıt Kök hücreleri fonksiyon gösteremez, matür hücreler bölünemez, hızlı kinetik Fleksibl (F tip) Dokular: geç tip yanıt Fonksiyonal hücreler gerektiğinde bölünebilir, matür hücreler bölünemez, yavaş kinetik

14 H-tipi dokular Kemik iliği, GIS epiteli, deri 3 farklı hücre populasyonu: KÖK HÜCRELER ARA DİFF-FONKSİYONEL H.

15 H-tip dokular Akut reaksiyonlar ağırlıklı Akut reaksiyonların ortaya çıkış süresi: Matür Hücrelerin yaşam süresi ile ilişkilidir: 2-4 hf İyileşme : Kök hücrelerin hızlı proliferasyonu ile ve genellikle tam

16 A.C, böbrek, CNS F-tipi dokular Fonksiyonel hücreler gerektiğinde bölünebilir Rx dozu arttıkca latent süre kısalır Geç reaksiyonlar ağırlıklı

17 DOKU ORGANİZASYONU VOLÜM ETKİSİ

18 FSU KC Bir çok dokuda fonksiyonel sub-uniteler (FSU) vardır: Anatomik daha sınırlı: nefron (böbrek), lobül(kc), asinüs(akc) Belirsiz sınırlı: deri, mukoza, spinal (sınırlı migrasyon yeteneği)

19 FSU Dizilimleri FSU lerin organizasyonu ve iletişimlerine göre organlar: Seri dizilim Paralel dizilim Seri-paralel kombine

20 SERİ DİZİLİM Örnek :Sipinal kord FSU ler birbirine bağımlı Klonogenik hücrelerin sınırlı migrasyon özelliği vardır Bir FSU deki kayıp tüm organ fonk. etkiliyor

21 Volüm etkisi Fonksiyonel alt birimler: seri dizilim kuvvetli volüm etkisi Spinal kord, periferik sinirler Büyük volüm düşük doz tolerans daha iyi Küçük volüm yüksek doz zararlı

22 Volüm etkisi Fonksiyonel alt birimler paralel bağlıysa volüm etkisi zayıftır Akciğer, karaciğer Büyük volüm düşük doz zararlı Küçük volüm yüksek doz zarar Ø

23 Volüm etkisi Seri - paralel kalp Seri ve paralel kombinasyonu böbrek

24 Anatomik olarak tanımlanabilen FSU lerin fonksiyonel olarak kalabilmeleri, yapılarındaki klonojenik hücre sayısına ve bu hücrelerin Rx na duyarlılığına bağlıdır

25 Geç etkiler nefron Böbrek unutmaz!

26 10 2 nefron varsa, Her nefronda 10 6 klonojen hücre RT 10 2 hücre ölümü Nefron Fonksiyonel

27 10 6 nefron varsa, Her nefronda 10 2 klonojen hücre RT 10 2 hücre ölümü Nefron disfonksiyonu

28 Geç Etkiler / Modeller Vasküler hasar teorisi Parankimal (target) hücre hasarı teorisi Hibrid (vasküler + parankimal)

29 Güncel görüş Radyasyona yanıt, hücreler arası mediatörlerin aktivasyonu sonrası gelişen, devamlılık gösteren bir olaydır

30 SİTOKİNLER

31 Sitokinler Sinerjik etki Antagonist etki Çok fonksiyonlu etki (plüripotent) Progresyon faktörü: proliferasyon Kompetans faktörü: diferensiasyon

32 RTx / Doku / Sitokin Hayvan Dok. İnsan Dok. TNF-alfa + + IL Il TGF-beta + + PDGF + + IGF PAF - +

33 Geç Etki KC fibroz FİBROZİS

34 Rx hasar Rejenerasyon Onarım Fibrozis

35 Tekrarlayan travma (metabolik,enfeksiyöz, diğer) Rx Serbest radikal Eşik doz TGF-beta artmış salınımı Fibrozisde artış Target organ hasarı Klinik bulgular

36 TGF- beta salınımı / Örnek İncebarsak, postrtx : Erken dönemde 3 izoformu da yükselir 25. Haftaya kadar TGF-beta1 yüksek kalmaya devam eder 26. Hft. sonrası epitelial dokularda normale döner, endotel, fibroblast, düz kas düzeyinde yüksek kalmaya devam eder ( Plevova P, 2002)

37 Latent süre erken geç Ek travma Progressif hasar iyileşme KT Klinik eşik subklinik hasar RT Devamlı süreç Rubin P,1995

38 Geç Etkilerin Değerlendirilmesi

39 Sistem kriter no. Organ no. Modalite Faz WHO (1979) 28 9 KT Akut CTC(1983) KT Akut RTOG/EORTC RT GEÇ geç (1984) SOMA/ L (1995) RT GEÇ CTC2.0 (1989) Hepsi Akut CTCAE hepsi hepsi Akut ve geç

40 Gr 1: tedavi gerektirmeyen minör Sx Gr2: konservatif tedavi, orta derecede Sx Gr 3: Daha agressif tedaviyi gerektiren, günlük aktiviteyi bozucu ciddi Sx Gr4: majör terapötik girişim gerektiren irreversibl fonksiyonel hasar PavyA,1995

41 RTOG

42 SOMA Subjektif: Ağrı gibi Sx larıntanımlanması(nadir,arasıra, devamlı, refrakter) Objektif:ödem, kilo kaybı gibi Sxlarınrad.ve lab.verilerle dğelendirilmesi Management: Reversibilite, tedavi edilebelirlililk Analilitik: ek ileri tetkikler(mr, özel lab. Testleri)

43

44 Prensipler: CTCAE 3.0 Her çalışma özgündür,tüm gözlemler rapor edilebilmelidir Mültimodal tedavileri kapsamalıdır Akut ve geç etkiler tek bir sistemde, önceki zaman faktörü (90 gün kuralı) uygulanmadan rapor edilir.

45 RTOG / LENT/ NCI-CTC Karşılaştırılması Gortec 94-01: orofarenks, RTx / KKRTx iki tedavi kolu arasında gr3-4 (dişler hariç ) fark yok Geç etkilerin değerlendirilmesi kullanılan skalaya göre farklılık gösteriyor: Gr 1-4 uyumluluğu < % 40 Fabrice D ve ark. 2003

46 Özet RTOG/EORTC: en yaygın olarak kullanılan, kolay, kapsamı sınırlı SOMA/LENT: RTOG a göre daha ayrıntılı, kullanımda daha zaman alıcı CTCAE-0.3: ayrıntılı, mültidisipliner, kullanımda henüz veri birikimi yeterli değil

47