Glifix. Yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz. Monoterapide. Kombine Tedavide mg Glifix/gün

Transkript

1 Glifix Yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz Monoterapide mg Glifix/gün Kombine Tedavide mg Glifix/gün + Sülfonilüre mg Glifix/gün + Metformin mg Glifix/gün + Đnsülin. Hipoglisemi gelişirse kombine edilen ilacın dozu azaltılabilir

2 GLĐFĐX 15 mg Tablet FORMÜLÜ: Her tablette; Pioglitazon HCl 16.7 mg (15mg Pioglitazona eşdeğer). FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLERĐ: Farmakodinamik özellikler: Pioglitazon tiazolidindion grubu antidiyabetik bir ajandır ve pankreatik insülin salgılanmasında artışa neden olmadan, insüline karşı hedef hücrelerin cevabını arttırarak kan glukoz seviyesini düşürür. Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmaya neden olabilir. Pioglitazon, hayvanlardaki karaciğer, yağ ve iskelet kas hücrelerinde insülin duyarlılığının artmasına neden olan nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör-aktive edici gamma-reseptör) aktifleştirerek etkisini göstermektedir. Pioglitazon tedavisi karaciğerden glukoz yapımını azaltır ve insülin direncinin olduğu olgularda periferik glukoz kullanımını arttırır. Tip II diabetes mellitusu olan hastaların açlık ve tokluk glisemi kontrolünde düzelme sağlanır. Glisemik kontrolün düzelmesine hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki azalma eşlik eder. HOMA (Homeostasis Model Assessment Homeostaz Model Değerlendirmesi) analizi pioglitazonun hem insülin duyarlılığını arttırdığını hem de pankreas beta hücre fonksiyonlarını düzelttiğini göstermiştir. 18 haftalık çalışmada tip II diyabetli hastalarda pioglitazonun etkisi çalışılmıştır. Visseral yağ anlamlı olarak azalırken ekstraabdominal yağ kitlesinde artış olmuştur. Pioglitazon ile insülin duyarlılığındaki artışa vücut yağ dağılımında değişiklik eşlik etmiştir. Bir çok klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında plazma total trigliserit ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL kolesterol seviyelerinde artma izlenirken, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Farmakokinetik özellikler: Emilim: Pioglitazon oral uygulamayı takiben hızla emilir ve uygulamadan iki saat sonra değişmemiş haldeki pioglitazon plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar. Kararlı duruma tedavinin 4-7. günlerinde ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda, ana bileşik veya metabolitlerinin birikimi olmaz. Emilim yiyeceklerden etkilenmez. Mutlak biyoyararlanımı % 80 den fazladır.

3 Dağılım: Đnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 99). Metabolizması: Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve M- IV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II nin ki minimal seviyelerdedir. Đn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. Đndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir. Atılma: Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55 i feçes ve %45 i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar yada feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için saattir. Yaşlılarda: 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç deneklerde kararlı durum farmakokinetikleri aynıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanlara göre daha düşüktür, ancak ana bileşiğin klirensi benzerdir. Serbest haldeki (bağlanmamış) pioglitazonun konsantrasyonu değişmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda: Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonları değişmez, ancak dağılım hacmi artar. Pioglitazonun bağlı olmayan kısmı artar ve intrensek klirensi azalır. ENDĐKASYONLARI: Glifix 15 mg Tablet, tip II diyabet hastalarında kan şekeri kontrolünün sağlanmasında diyet ve egzersize ek olarak kullanılmalıdır. Glifix 15 mg Tablet monoterapide endikedir. Glifix 15 mg Tablet diyet ve egzersize ek olarak tek ajanla glisemi kontrolü yapılamayan durumlarda sülfonilüre, metformin veya insülin ile kombine olarak da kullanılır. Tip II diyabetin tedavisi, beslenme önerileri, kilo kaybı ve egzersizi içermektedir. Bu etkiler tip II diyabetin primer tedavisi için önemli olmakla birlikte ilaç tedavisinin etkinliğinin devamı için de önemlidir.

4 KONTRENDĐKASYONLARI: Glifix 15 mg Tablet etken maddeye veya içindeki yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Genel : Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece insülin varlığında gösterebilir. Bununla birlikte pioglitazon tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Su tutulumu ve kalp yetmezliği: Pioglitazon vücutta su tutulumuna neden olarak, kalp yetmezliğine zemin hazırlayabilir yada mevcut kalp yetmezliğini artırabilir. Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Kalp durumu ile ilgili göstergelerde olumsuzluklar belirdiğinde ilacın kullanımı durdurulmalıdır. Đnsülin ile birlikte kullanıldığında kalp yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar vücutta su tutulumuna neden olabildiğinden, birlikte kullanılmaları halinde ödem riski artabilir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Pioglitazon kullanımı sonrasında çok nadiren hepatosellüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu nedenle pioglitazon kullanan hastalarda periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. Tüm hastalarda karaciğer enzimleri tedavi öncesinde kontrol edilmeli ve enzim seviyeleri yüksek olan hastalarda (ALT, normal değerlerinin üst sınırından 2,5 kat fazla olduğu durumlar) veya diğer karaciğer hastalığı şüphesi olanlarda pioglitazon başlanmamalıdır. Pioglitazon ile tedavi başlandıktan sonra ilk bir yıl boyunca üç ayda bir karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Kontrol edilmesine karşın ALT seviyeleri normal değerlerin üç katında kalmaya devam ederse tedaviye devam edilmemelidir. Sebebi açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Sarılık gözlenirse ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır. Hipoglisemi: Đnsülin veya oral hipoglisemik ajanlarla kombine halde pioglitazon kullanan hastalarda hipoglisemi açısından risk olabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Hematolojik: Pioglitazon, hemoglobin ve hematokritte azalma meydana getirebilir. Bütün klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri %2 ile %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler esas olarak tedavinin ilk 4-12 haftasında ortaya çıkar ve daha sonra da değişmeden kalır. Bu değişiklikler plazma volümünün artışıyla ilgili olabilir ve hematolojik olarak herhangi bir klinik belirti ortaya çıkarmaz. Diğer: Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin etkisinin artması sonucunda ovulasyon tekrar başlayabilir. Hastalar gebelik riski taşıdıkları konusunda uyarılmalı ve eğer hasta gebe kalmak istiyor veya gebe ise tedaviye devam edilmemelidir.

5 Gebelikte ve Laktasyonda Kullanım: Hamilelerde Kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Pioglitazon gebe kadınlarda sadece elde edilen fayda fetusun maruz kalacağı riskten daha fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Pioglitazonun insan sütüne sekrete edilip edilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne sekrete edildiğinden, pioglitazon süt veren annelerde kullanılmamalıdır. Pediatrik kullanım: Pioglitazonun pediyatrik hastalarda kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Genç hastalar ile ileri yaştaki hastalar arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu nedenle doz ayarlamasına gerek yoktur. YAN ETKĐLER/ADVERS ETKĐLER: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda sıklığı %5 den fazla olarak bildirilen yan etkiler şunlardır; Üst solunum yolları enfeksiyonları, baş ağrısı, sinüzit, farenjit, miyalji, diş bozuklukları, diyabetes mellitus alevlenmeleri, farenjit, serum trigliserid düzeylerinde azalma, HDL kolesterol düzeylerinde artış, kilo alımı, ödem. BEKLENMEYEN BĐR ETKĐ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. ĐLAÇ ETKĐLEŞMELERĐ VE DĐĞER ETKĐLEŞMELER: Sitokrom P450 Etkisi: Ketokonazolün, pioglitazon metabolizasyonunu belirgin olarak inhibe ettiği in vitro olarak gösterilmiştir. Đtrakonazol dahil CYP3A4 ün diğer inhibitörleri pioglitazon metabolizmasını olasılıkla azaltırlar ve CYP3A4 inhibitörleri ve pioglitazonun birlikte kullanıldığı hastalarda glisemi kontrolü daha sık olarak değerlendirilmelidir. Oral kontraseptifler: Etinil östradiol veya nonetindron içeren bir oral kontraseptifle herhangi bir tiazolidindionun birlikte uygulanması her iki hormonun plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %30 oranında düşürmektedir, bu da gebelik oluşumu ile sonuçlanabilir. Aynı anda pioglitazon ve oral kontraseptif kullanan hastalarda gebelikten korunmak için ayrıca dikkat gösterilmelidir. Alkol ile birlikte kullanımında hipoglisemi oluşabileceğinden alkol ile birlikte alınımı önerilmez. KULLANIM ŞEKLĐ VE DOZU: Glifix 15 mg Tablet yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz uygulanabilir. Antidiyabetik tedavi bireyselleştirilmelidir. Đdeal olanı tedavi ve cevabın HbA 1C kullanılarak değerlendirilmesidir. Monoterapi: Monoterapi hastalarına diyet ve egzersiz dikkate alınmadan Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg uygulanabilir. Uygulanan pioglitazon dozuna cevap vermeyen hastalarda doz günde 45 mg a yükseltilebilir. Monoterapiye uygun cevap vermeyen hastalarda kombinasyon tedavisi göz önüne alınmalıdır.

6 Kombinasyon Tedavisi Sülfonilüreler: Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda kullanıldığında sülfonilüreler ile kombine edilebilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan sülfonilüre dozuna devam edilmelidir. Eğer hastalar hipoglisemi bildirirse sülfonilüre dozu azaltılmalıdır. Metformin: Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda metformin ile kombine kullanılabilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan metformin dozuna devam edilmelidir. Glifix 15 mg Tablet ile metformin kombine edildiğinde hipoglisemi meydana gelirse metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. Đnsülin: Glifix 15 mg Tablet günde 15 ve 30 mg dozlarda insülin ile kombine edilebilir. Glifix tedavisi eklendiğinde var olan insülin dozlarına devam edilebilir. Glifix 15 mg Tablet ve insülin alan hastalarda eğer hipoglisemi ortaya çıkarsa veya plazma glukoz konsantrasyonları 100 mg/dl nin altına inerse insülin dozu %10 veya %25 oranında azaltılabilir. Glukoz azalma cevabına dayanarak daha sonda doz ayarlaması bireyselleştirilmelidir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda günlük 45 mg ı aşan dozlar çalışılmadığından, günlük Glifix 15 mg Tablet dozu 45 mg ı aşmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda pioglitazon kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle Glifix 15 mg Tablet in pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Glifix 15 mg Tablet in diğer tiazolidindionlarla birlikte kullanımı ile ilgili veri yoktur. DOZ AŞIMI: Aşırı doz durumunda hastanın klinik işaret ve semptomlarına uygun olarak destek tedavisi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C'nin altında, oda sıcaklığında saklayınız, rutubetten koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĐCARĐ TAKDĐM ŞEKLĐ/AMBALAJ MUHTEVASI: 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır. PĐYASADA MEVCUT DĐĞER FARMASÖTĐK DOZAJ ŞEKĐLLERĐ: Glifix 30 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Glifix 45 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. REÇETE ĐLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No : /13 Ruhsat Sahibi ve Đmal Yeri : BĐLĐM ĐLAÇ SAN VE TĐC A.Ş Maslak-ĐSTANBUL Prospektüs Onay Tarihi :

7 GLĐFĐX 30 mg Tablet FORMÜLÜ: Her tablette; Pioglitazon HCl 33.4 mg (30 mg Pioglitazona eşdeğer). FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLERĐ: Farmakodinamik özellikler: Pioglitazon tiazolidindion grubu antidiyabetik bir ajandır ve pankreatik insülin salgılanmasında artışa neden olmadan, insüline karşı hedef hücrelerin cevabını arttırarak kan glukoz seviyesini düşürür. Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmaya neden olabilir. Pioglitazon, hayvanlardaki karaciğer, yağ ve iskelet kas hücrelerinde insülin duyarlılığının artmasına neden olan nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör-aktive edici gamma-reseptör) aktifleştirerek etkisini göstermektedir. Pioglitazon tedavisi karaciğerden glukoz yapımını azaltır ve insülin direncinin olduğu olgularda periferik glukoz kullanımını arttırır. Tip II diabetes mellitusu olan hastaların açlık ve tokluk glisemi kontrolünde düzelme sağlanır. Glisemik kontrolün düzelmesine hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki azalma eşlik eder. HOMA (Homeostasis Model Assessment Homeostaz Model Değerlendirmesi) analizi pioglitazonun hem insülin duyarlılığını arttırdığını hem de pankreas beta hücre fonksiyonlarını düzelttiğini göstermiştir. 18 haftalık çalışmada tip II diyabetli hastalarda pioglitazonun etkisi çalışılmıştır. Visseral yağ anlamlı olarak azalırken ekstraabdominal yağ kitlesinde artış olmuştur. Pioglitazon ile insülin duyarlılığındaki artışa vücut yağ dağılımında değişiklik eşlik etmiştir. Bir çok klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında plazma total trigliserit ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL kolesterol seviyelerinde artma izlenirken, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Farmakokinetik özellikler: Emilim: Pioglitazon oral uygulamayı takiben hızla emilir ve uygulamadan iki saat sonra değişmemiş haldeki pioglitazon plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar. Kararlı duruma tedavinin 4-7. günlerinde ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda, ana bileşik veya metabolitlerinin birikimi olmaz. Emilim yiyeceklerden etkilenmez. Mutlak biyoyararlanımı % 80 den fazladır.

8 Dağılım: Đnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 99). Metabolizması: Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve M- IV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II nin ki minimal seviyelerdedir. Đn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. Đndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir. Atılma: Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55 i feçes ve %45 i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar yada feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için saattir. Yaşlılarda: 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç deneklerde kararlı durum farmakokinetikleri aynıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanlara göre daha düşüktür, ancak ana bileşiğin klirensi benzerdir. Serbest haldeki (bağlanmamış) pioglitazonun konsantrasyonu değişmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda: Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonları değişmez, ancak dağılım hacmi artar. Pioglitazonun bağlı olmayan kısmı artar ve intrensek klirensi azalır. ENDĐKASYONLARI: Glifix 30 mg Tablet, tip II diyabet hastalarında kan şekeri kontrolünün sağlanmasında diyet ve egzersize ek olarak kullanılmalıdır. Glifix 30 mg Tablet monoterapide endikedir. Glifix 30 mg Tablet diyet ve egzersize ek olarak tek ajanla glisemi kontrolü yapılamayan durumlarda sülfonilüre, metformin veya insülin ile kombine olarak da kullanılır. Tip II diyabetin tedavisi, beslenme önerileri, kilo kaybı ve egzersizi içermektedir. Bu etkiler tip II diyabetin primer tedavisi için önemli olmakla birlikte ilaç tedavisinin etkinliğinin devamı için de önemlidir.

9 KONTRENDĐKASYONLARI: Glifix 30 mg Tablet etken maddeye veya içindeki yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Genel : Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece insülin varlığında gösterebilir. Bununla birlikte pioglitazon tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Su tutulumu ve kalp yetmezliği: Pioglitazon vücutta su tutulumuna neden olarak, kalp yetmezliğine zemin hazırlayabilir yada mevcut kalp yetmezliğini artırabilir. Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Kalp durumu ile ilgili göstergelerde olumsuzluklar belirdiğinde ilacın kullanımı durdurulmalıdır. Đnsülin ile birlikte kullanıldığında kalp yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar vücutta su tutulumuna neden olabildiğinden, birlikte kullanılmaları halinde ödem riski artabilir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Pioglitazon kullanımı sonrasında çok nadiren hepatosellüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu nedenle pioglitazon kullanan hastalarda periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. Tüm hastalarda karaciğer enzimleri tedavi öncesinde kontrol edilmeli ve enzim seviyeleri yüksek olan hastalarda (ALT, normal değerlerinin üst sınırından 2,5 kat fazla olduğu durumlar) veya diğer karaciğer hastalığı şüphesi olanlarda pioglitazon başlanmamalıdır. Pioglitazon ile tedavi başlandıktan sonra ilk bir yıl boyunca üç ayda bir karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Kontrol edilmesine karşın ALT seviyeleri normal değerlerin üç katında kalmaya devam ederse tedaviye devam edilmemelidir. Sebebi açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Sarılık gözlenirse ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır. Hipoglisemi: Đnsülin veya oral hipoglisemik ajanlarla kombine halde pioglitazon kullanan hastalarda hipoglisemi açısından risk olabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Hematolojik: Pioglitazon, hemoglobin ve hematokritte azalma meydana getirebilir. Bütün klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri %2 ile %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler esas olarak tedavinin ilk 4-12 haftasında ortaya çıkar ve daha sonra da değişmeden kalır. Bu değişiklikler plazma volümünün artışıyla ilgili olabilir ve hematolojik olarak herhangi bir klinik belirti ortaya çıkarmaz. Diğer: Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin etkisinin artması sonucunda ovulasyon tekrar başlayabilir. Hastalar gebelik riski taşıdıkları konusunda uyarılmalı ve eğer hasta gebe kalmak istiyor veya gebe ise tedaviye devam edilmemelidir.

10 Gebelikte ve Laktasyonda Kullanım: Hamilelerde Kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Pioglitazon gebe kadınlarda sadece elde edilen fayda fetusun maruz kalacağı riskten daha fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Pioglitazonun insan sütüne sekrete edilip edilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne sekrete edildiğinden, pioglitazon süt veren annelerde kullanılmamalıdır. Pediatrik kullanım: Pioglitazonun pediyatrik hastalarda kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Genç hastalar ile ileri yaştaki hastalar arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu nedenle doz ayarlamasına gerek yoktur. YAN ETKĐLER/ADVERS ETKĐLER: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda sıklığı %5 den fazla olarak bildirilen yan etkiler şunlardır; Üst solunum yolları enfeksiyonları, baş ağrısı, sinüzit, farenjit, miyalji, diş bozuklukları, diyabetes mellitus alevlenmeleri, farenjit, serum trigliserid düzeylerinde azalma, HDL kolesterol düzeylerinde artış, kilo alımı, ödem. BEKLENMEYEN BĐR ETKĐ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. ĐLAÇ ETKĐLEŞMELERĐ VE DĐĞER ETKĐLEŞMELER: Sitokrom P450 Etkisi: Ketokonazolün, pioglitazon metabolizasyonunu belirgin olarak inhibe ettiği in vitro olarak gösterilmiştir. Đtrakonazol dahil CYP3A4 ün diğer inhibitörleri pioglitazon metabolizmasını olasılıkla azaltırlar ve CYP3A4 inhibitörleri ve pioglitazonun birlikte kullanıldığı hastalarda glisemi kontrolü daha sık olarak değerlendirilmelidir. Oral kontraseptifler: Etinil östradiol veya nonetindron içeren bir oral kontraseptifle herhangi bir tiazolidindionun birlikte uygulanması her iki hormonun plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %30 oranında düşürmektedir, bu da gebelik oluşumu ile sonuçlanabilir. Aynı anda pioglitazon ve oral kontraseptif kullanan hastalarda gebelikten korunmak için ayrıca dikkat gösterilmelidir. Alkol ile birlikte kullanımında hipoglisemi oluşabileceğinden alkol ile birlikte alınımı önerilmez. KULLANIM ŞEKLĐ VE DOZU: Glifix 30 mg Tablet yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz uygulanabilir. Antidiyabetik tedavi bireyselleştirilmelidir. Đdeal olanı tedavi ve cevabın HbA 1C kullanılarak değerlendirilmesidir. Monoterapi: Monoterapi hastalarına diyet ve egzersiz dikkate alınmadan Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg uygulanabilir. Uygulanan pioglitazon dozuna cevap vermeyen hastalarda doz günde 45 mg a yükseltilebilir. Monoterapiye uygun cevap vermeyen hastalarda kombinasyon tedavisi göz önüne alınmalıdır.

11 Kombinasyon Tedavisi Sülfonilüreler: Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda kullanıldığında sülfonilüreler ile kombine edilebilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan sülfonilüre dozuna devam edilmelidir. Eğer hastalar hipoglisemi bildirirse sülfonilüre dozu azaltılmalıdır. Metformin: Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda metformin ile kombine kullanılabilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan metformin dozuna devam edilmelidir. Glifix 30 mg Tablet ile metformin kombine edildiğinde hipoglisemi meydana gelirse metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. Đnsülin: Glifix 30 mg Tablet 15 ve 30 mg günlük dozlarda insülin ile kombine edilebilir. Glifix tedavisi eklendiğinde var olan insülin dozlarına devam edilebilir. Glifix 30 mg Tablet ve insülin alan hastalarda eğer hipoglisemi ortaya çıkarsa veya plazma glukoz konsantrasyonları 100 mg/dl nin altına inerse insülin dozu %10 veya %25 oranında azaltılabilir. Glukoz azalma cevabına dayanarak daha sonda doz ayarlaması bireyselleştirilmelidir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda günlük 45 mg ı aşan dozlar çalışılmadığından, günlük Glifix 30 mg Tablet dozu 45 mg ı aşmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda pioglitazon kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle Glifix 30 mg Tablet in pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Glifix 30 mg Tablet in diğer tiazolidindionlarla birlikte kullanımı ile ilgili veri yoktur. DOZ AŞIMI: Aşırı doz durumunda hastanın klinik işaret ve semptomlarına uygun olarak destek tedavisi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C'nin altında, oda sıcaklığında saklayınız, rutubetten koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĐCARĐ TAKDĐM ŞEKLĐ/AMBALAJ MUHTEVASI: 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır. PĐYASADA MEVCUT DĐĞER FARMASÖTĐK DOZAJ ŞEKĐLLERĐ: Glifix 15 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Glifix 45 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. REÇETE ĐLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No Ruhsat Sahibi ve Đmal Yeri Prospektüs Onay Tarihi : : BĐLĐM ĐLAÇ SAN VE TĐC A.Ş Maslak-ĐSTANBUL

12 Glifix Yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz Monoterapide mg Glifix/gün Kombine Tedavide mg Glifix/gün + Sülfonilüre mg Glifix/gün + Metformin mg Glifix/gün + Đnsülin. Hipoglisemi gelişirse kombine edilen ilacın dozu azaltılabilir

13 GLĐFĐX 15 mg Tablet FORMÜLÜ: Her tablette; Pioglitazon HCl 16.7 mg (15mg Pioglitazona eşdeğer). FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLERĐ: Farmakodinamik özellikler: Pioglitazon tiazolidindion grubu antidiyabetik bir ajandır ve pankreatik insülin salgılanmasında artışa neden olmadan, insüline karşı hedef hücrelerin cevabını arttırarak kan glukoz seviyesini düşürür. Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmaya neden olabilir. Pioglitazon, hayvanlardaki karaciğer, yağ ve iskelet kas hücrelerinde insülin duyarlılığının artmasına neden olan nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör-aktive edici gamma-reseptör) aktifleştirerek etkisini göstermektedir. Pioglitazon tedavisi karaciğerden glukoz yapımını azaltır ve insülin direncinin olduğu olgularda periferik glukoz kullanımını arttırır. Tip II diabetes mellitusu olan hastaların açlık ve tokluk glisemi kontrolünde düzelme sağlanır. Glisemik kontrolün düzelmesine hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki azalma eşlik eder. HOMA (Homeostasis Model Assessment Homeostaz Model Değerlendirmesi) analizi pioglitazonun hem insülin duyarlılığını arttırdığını hem de pankreas beta hücre fonksiyonlarını düzelttiğini göstermiştir. 18 haftalık çalışmada tip II diyabetli hastalarda pioglitazonun etkisi çalışılmıştır. Visseral yağ anlamlı olarak azalırken ekstraabdominal yağ kitlesinde artış olmuştur. Pioglitazon ile insülin duyarlılığındaki artışa vücut yağ dağılımında değişiklik eşlik etmiştir. Bir çok klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında plazma total trigliserit ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL kolesterol seviyelerinde artma izlenirken, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Farmakokinetik özellikler: Emilim: Pioglitazon oral uygulamayı takiben hızla emilir ve uygulamadan iki saat sonra değişmemiş haldeki pioglitazon plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar. Kararlı duruma tedavinin 4-7. günlerinde ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda, ana bileşik veya metabolitlerinin birikimi olmaz. Emilim yiyeceklerden etkilenmez. Mutlak biyoyararlanımı % 80 den fazladır.

14 Dağılım: Đnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 99). Metabolizması: Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve M- IV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II nin ki minimal seviyelerdedir. Đn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. Đndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir. Atılma: Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55 i feçes ve %45 i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar yada feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için saattir. Yaşlılarda: 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç deneklerde kararlı durum farmakokinetikleri aynıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanlara göre daha düşüktür, ancak ana bileşiğin klirensi benzerdir. Serbest haldeki (bağlanmamış) pioglitazonun konsantrasyonu değişmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda: Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonları değişmez, ancak dağılım hacmi artar. Pioglitazonun bağlı olmayan kısmı artar ve intrensek klirensi azalır. ENDĐKASYONLARI: Glifix 15 mg Tablet, tip II diyabet hastalarında kan şekeri kontrolünün sağlanmasında diyet ve egzersize ek olarak kullanılmalıdır. Glifix 15 mg Tablet monoterapide endikedir. Glifix 15 mg Tablet diyet ve egzersize ek olarak tek ajanla glisemi kontrolü yapılamayan durumlarda sülfonilüre, metformin veya insülin ile kombine olarak da kullanılır. Tip II diyabetin tedavisi, beslenme önerileri, kilo kaybı ve egzersizi içermektedir. Bu etkiler tip II diyabetin primer tedavisi için önemli olmakla birlikte ilaç tedavisinin etkinliğinin devamı için de önemlidir.

15 KONTRENDĐKASYONLARI: Glifix 15 mg Tablet etken maddeye veya içindeki yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Genel : Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece insülin varlığında gösterebilir. Bununla birlikte pioglitazon tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Su tutulumu ve kalp yetmezliği: Pioglitazon vücutta su tutulumuna neden olarak, kalp yetmezliğine zemin hazırlayabilir yada mevcut kalp yetmezliğini artırabilir. Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Kalp durumu ile ilgili göstergelerde olumsuzluklar belirdiğinde ilacın kullanımı durdurulmalıdır. Đnsülin ile birlikte kullanıldığında kalp yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar vücutta su tutulumuna neden olabildiğinden, birlikte kullanılmaları halinde ödem riski artabilir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Pioglitazon kullanımı sonrasında çok nadiren hepatosellüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu nedenle pioglitazon kullanan hastalarda periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. Tüm hastalarda karaciğer enzimleri tedavi öncesinde kontrol edilmeli ve enzim seviyeleri yüksek olan hastalarda (ALT, normal değerlerinin üst sınırından 2,5 kat fazla olduğu durumlar) veya diğer karaciğer hastalığı şüphesi olanlarda pioglitazon başlanmamalıdır. Pioglitazon ile tedavi başlandıktan sonra ilk bir yıl boyunca üç ayda bir karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Kontrol edilmesine karşın ALT seviyeleri normal değerlerin üç katında kalmaya devam ederse tedaviye devam edilmemelidir. Sebebi açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Sarılık gözlenirse ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır. Hipoglisemi: Đnsülin veya oral hipoglisemik ajanlarla kombine halde pioglitazon kullanan hastalarda hipoglisemi açısından risk olabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Hematolojik: Pioglitazon, hemoglobin ve hematokritte azalma meydana getirebilir. Bütün klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri %2 ile %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler esas olarak tedavinin ilk 4-12 haftasında ortaya çıkar ve daha sonra da değişmeden kalır. Bu değişiklikler plazma volümünün artışıyla ilgili olabilir ve hematolojik olarak herhangi bir klinik belirti ortaya çıkarmaz. Diğer: Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin etkisinin artması sonucunda ovulasyon tekrar başlayabilir. Hastalar gebelik riski taşıdıkları konusunda uyarılmalı ve eğer hasta gebe kalmak istiyor veya gebe ise tedaviye devam edilmemelidir.

16 Gebelikte ve Laktasyonda Kullanım: Hamilelerde Kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Pioglitazon gebe kadınlarda sadece elde edilen fayda fetusun maruz kalacağı riskten daha fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Pioglitazonun insan sütüne sekrete edilip edilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne sekrete edildiğinden, pioglitazon süt veren annelerde kullanılmamalıdır. Pediatrik kullanım: Pioglitazonun pediyatrik hastalarda kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Genç hastalar ile ileri yaştaki hastalar arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu nedenle doz ayarlamasına gerek yoktur. YAN ETKĐLER/ADVERS ETKĐLER: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda sıklığı %5 den fazla olarak bildirilen yan etkiler şunlardır; Üst solunum yolları enfeksiyonları, baş ağrısı, sinüzit, farenjit, miyalji, diş bozuklukları, diyabetes mellitus alevlenmeleri, farenjit, serum trigliserid düzeylerinde azalma, HDL kolesterol düzeylerinde artış, kilo alımı, ödem. BEKLENMEYEN BĐR ETKĐ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. ĐLAÇ ETKĐLEŞMELERĐ VE DĐĞER ETKĐLEŞMELER: Sitokrom P450 Etkisi: Ketokonazolün, pioglitazon metabolizasyonunu belirgin olarak inhibe ettiği in vitro olarak gösterilmiştir. Đtrakonazol dahil CYP3A4 ün diğer inhibitörleri pioglitazon metabolizmasını olasılıkla azaltırlar ve CYP3A4 inhibitörleri ve pioglitazonun birlikte kullanıldığı hastalarda glisemi kontrolü daha sık olarak değerlendirilmelidir. Oral kontraseptifler: Etinil östradiol veya nonetindron içeren bir oral kontraseptifle herhangi bir tiazolidindionun birlikte uygulanması her iki hormonun plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %30 oranında düşürmektedir, bu da gebelik oluşumu ile sonuçlanabilir. Aynı anda pioglitazon ve oral kontraseptif kullanan hastalarda gebelikten korunmak için ayrıca dikkat gösterilmelidir. Alkol ile birlikte kullanımında hipoglisemi oluşabileceğinden alkol ile birlikte alınımı önerilmez. KULLANIM ŞEKLĐ VE DOZU: Glifix 15 mg Tablet yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz uygulanabilir. Antidiyabetik tedavi bireyselleştirilmelidir. Đdeal olanı tedavi ve cevabın HbA 1C kullanılarak değerlendirilmesidir. Monoterapi: Monoterapi hastalarına diyet ve egzersiz dikkate alınmadan Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg uygulanabilir. Uygulanan pioglitazon dozuna cevap vermeyen hastalarda doz günde 45 mg a yükseltilebilir. Monoterapiye uygun cevap vermeyen hastalarda kombinasyon tedavisi göz önüne alınmalıdır.

17 Kombinasyon Tedavisi Sülfonilüreler: Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda kullanıldığında sülfonilüreler ile kombine edilebilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan sülfonilüre dozuna devam edilmelidir. Eğer hastalar hipoglisemi bildirirse sülfonilüre dozu azaltılmalıdır. Metformin: Glifix 15 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda metformin ile kombine kullanılabilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan metformin dozuna devam edilmelidir. Glifix 15 mg Tablet ile metformin kombine edildiğinde hipoglisemi meydana gelirse metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. Đnsülin: Glifix 15 mg Tablet günde 15 ve 30 mg dozlarda insülin ile kombine edilebilir. Glifix tedavisi eklendiğinde var olan insülin dozlarına devam edilebilir. Glifix 15 mg Tablet ve insülin alan hastalarda eğer hipoglisemi ortaya çıkarsa veya plazma glukoz konsantrasyonları 100 mg/dl nin altına inerse insülin dozu %10 veya %25 oranında azaltılabilir. Glukoz azalma cevabına dayanarak daha sonda doz ayarlaması bireyselleştirilmelidir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda günlük 45 mg ı aşan dozlar çalışılmadığından, günlük Glifix 15 mg Tablet dozu 45 mg ı aşmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda pioglitazon kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle Glifix 15 mg Tablet in pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Glifix 15 mg Tablet in diğer tiazolidindionlarla birlikte kullanımı ile ilgili veri yoktur. DOZ AŞIMI: Aşırı doz durumunda hastanın klinik işaret ve semptomlarına uygun olarak destek tedavisi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C'nin altında, oda sıcaklığında saklayınız, rutubetten koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĐCARĐ TAKDĐM ŞEKLĐ/AMBALAJ MUHTEVASI: 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır. PĐYASADA MEVCUT DĐĞER FARMASÖTĐK DOZAJ ŞEKĐLLERĐ: Glifix 30 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Glifix 45 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. REÇETE ĐLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No : /13 Ruhsat Sahibi ve Đmal Yeri : BĐLĐM ĐLAÇ SAN VE TĐC A.Ş Maslak-ĐSTANBUL Prospektüs Onay Tarihi :

18 GLĐFĐX 30 mg Tablet FORMÜLÜ: Her tablette; Pioglitazon HCl 33.4 mg (30 mg Pioglitazona eşdeğer). FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLERĐ: Farmakodinamik özellikler: Pioglitazon tiazolidindion grubu antidiyabetik bir ajandır ve pankreatik insülin salgılanmasında artışa neden olmadan, insüline karşı hedef hücrelerin cevabını arttırarak kan glukoz seviyesini düşürür. Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmaya neden olabilir. Pioglitazon, hayvanlardaki karaciğer, yağ ve iskelet kas hücrelerinde insülin duyarlılığının artmasına neden olan nükleer reseptörleri (peroksizom proliferatör-aktive edici gamma-reseptör) aktifleştirerek etkisini göstermektedir. Pioglitazon tedavisi karaciğerden glukoz yapımını azaltır ve insülin direncinin olduğu olgularda periferik glukoz kullanımını arttırır. Tip II diabetes mellitusu olan hastaların açlık ve tokluk glisemi kontrolünde düzelme sağlanır. Glisemik kontrolün düzelmesine hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki azalma eşlik eder. HOMA (Homeostasis Model Assessment Homeostaz Model Değerlendirmesi) analizi pioglitazonun hem insülin duyarlılığını arttırdığını hem de pankreas beta hücre fonksiyonlarını düzelttiğini göstermiştir. 18 haftalık çalışmada tip II diyabetli hastalarda pioglitazonun etkisi çalışılmıştır. Visseral yağ anlamlı olarak azalırken ekstraabdominal yağ kitlesinde artış olmuştur. Pioglitazon ile insülin duyarlılığındaki artışa vücut yağ dağılımında değişiklik eşlik etmiştir. Bir çok klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında plazma total trigliserit ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL kolesterol seviyelerinde artma izlenirken, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Farmakokinetik özellikler: Emilim: Pioglitazon oral uygulamayı takiben hızla emilir ve uygulamadan iki saat sonra değişmemiş haldeki pioglitazon plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar. Kararlı duruma tedavinin 4-7. günlerinde ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda, ana bileşik veya metabolitlerinin birikimi olmaz. Emilim yiyeceklerden etkilenmez. Mutlak biyoyararlanımı % 80 den fazladır.

19 Dağılım: Đnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 99). Metabolizması: Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve M- IV). Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar ve M-II nin ki minimal seviyelerdedir. Đn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. Đndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir. Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir. Atılma: Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55 i feçes ve %45 i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar yada feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için saattir. Yaşlılarda: 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç deneklerde kararlı durum farmakokinetikleri aynıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazon ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanlara göre daha düşüktür, ancak ana bileşiğin klirensi benzerdir. Serbest haldeki (bağlanmamış) pioglitazonun konsantrasyonu değişmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda: Pioglitazonun toplam plazma konsantrasyonları değişmez, ancak dağılım hacmi artar. Pioglitazonun bağlı olmayan kısmı artar ve intrensek klirensi azalır. ENDĐKASYONLARI: Glifix 30 mg Tablet, tip II diyabet hastalarında kan şekeri kontrolünün sağlanmasında diyet ve egzersize ek olarak kullanılmalıdır. Glifix 30 mg Tablet monoterapide endikedir. Glifix 30 mg Tablet diyet ve egzersize ek olarak tek ajanla glisemi kontrolü yapılamayan durumlarda sülfonilüre, metformin veya insülin ile kombine olarak da kullanılır. Tip II diyabetin tedavisi, beslenme önerileri, kilo kaybı ve egzersizi içermektedir. Bu etkiler tip II diyabetin primer tedavisi için önemli olmakla birlikte ilaç tedavisinin etkinliğinin devamı için de önemlidir.

20 KONTRENDĐKASYONLARI: Glifix 30 mg Tablet etken maddeye veya içindeki yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Genel : Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece insülin varlığında gösterebilir. Bununla birlikte pioglitazon tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Su tutulumu ve kalp yetmezliği: Pioglitazon vücutta su tutulumuna neden olarak, kalp yetmezliğine zemin hazırlayabilir yada mevcut kalp yetmezliğini artırabilir. Hastalar kalp yetmezliğinin belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Kalp durumu ile ilgili göstergelerde olumsuzluklar belirdiğinde ilacın kullanımı durdurulmalıdır. Đnsülin ile birlikte kullanıldığında kalp yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar vücutta su tutulumuna neden olabildiğinden, birlikte kullanılmaları halinde ödem riski artabilir. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Pioglitazon kullanımı sonrasında çok nadiren hepatosellüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu nedenle pioglitazon kullanan hastalarda periyodik olarak karaciğer enzimleri izlenmelidir. Tüm hastalarda karaciğer enzimleri tedavi öncesinde kontrol edilmeli ve enzim seviyeleri yüksek olan hastalarda (ALT, normal değerlerinin üst sınırından 2,5 kat fazla olduğu durumlar) veya diğer karaciğer hastalığı şüphesi olanlarda pioglitazon başlanmamalıdır. Pioglitazon ile tedavi başlandıktan sonra ilk bir yıl boyunca üç ayda bir karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Kontrol edilmesine karşın ALT seviyeleri normal değerlerin üç katında kalmaya devam ederse tedaviye devam edilmemelidir. Sebebi açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Sarılık gözlenirse ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır. Hipoglisemi: Đnsülin veya oral hipoglisemik ajanlarla kombine halde pioglitazon kullanan hastalarda hipoglisemi açısından risk olabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Hematolojik: Pioglitazon, hemoglobin ve hematokritte azalma meydana getirebilir. Bütün klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri %2 ile %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler esas olarak tedavinin ilk 4-12 haftasında ortaya çıkar ve daha sonra da değişmeden kalır. Bu değişiklikler plazma volümünün artışıyla ilgili olabilir ve hematolojik olarak herhangi bir klinik belirti ortaya çıkarmaz. Diğer: Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin etkisinin artması sonucunda ovulasyon tekrar başlayabilir. Hastalar gebelik riski taşıdıkları konusunda uyarılmalı ve eğer hasta gebe kalmak istiyor veya gebe ise tedaviye devam edilmemelidir.

21 Gebelikte ve Laktasyonda Kullanım: Hamilelerde Kullanımı: Gebelik kategorisi C dir. Gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Pioglitazon gebe kadınlarda sadece elde edilen fayda fetusun maruz kalacağı riskten daha fazla ise kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Pioglitazonun insan sütüne sekrete edilip edilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne sekrete edildiğinden, pioglitazon süt veren annelerde kullanılmamalıdır. Pediatrik kullanım: Pioglitazonun pediyatrik hastalarda kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Genç hastalar ile ileri yaştaki hastalar arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Bu nedenle doz ayarlamasına gerek yoktur. YAN ETKĐLER/ADVERS ETKĐLER: Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazonla tedavi edilen hastalarda sıklığı %5 den fazla olarak bildirilen yan etkiler şunlardır; Üst solunum yolları enfeksiyonları, baş ağrısı, sinüzit, farenjit, miyalji, diş bozuklukları, diyabetes mellitus alevlenmeleri, farenjit, serum trigliserid düzeylerinde azalma, HDL kolesterol düzeylerinde artış, kilo alımı, ödem. BEKLENMEYEN BĐR ETKĐ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. ĐLAÇ ETKĐLEŞMELERĐ VE DĐĞER ETKĐLEŞMELER: Sitokrom P450 Etkisi: Ketokonazolün, pioglitazon metabolizasyonunu belirgin olarak inhibe ettiği in vitro olarak gösterilmiştir. Đtrakonazol dahil CYP3A4 ün diğer inhibitörleri pioglitazon metabolizmasını olasılıkla azaltırlar ve CYP3A4 inhibitörleri ve pioglitazonun birlikte kullanıldığı hastalarda glisemi kontrolü daha sık olarak değerlendirilmelidir. Oral kontraseptifler: Etinil östradiol veya nonetindron içeren bir oral kontraseptifle herhangi bir tiazolidindionun birlikte uygulanması her iki hormonun plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %30 oranında düşürmektedir, bu da gebelik oluşumu ile sonuçlanabilir. Aynı anda pioglitazon ve oral kontraseptif kullanan hastalarda gebelikten korunmak için ayrıca dikkat gösterilmelidir. Alkol ile birlikte kullanımında hipoglisemi oluşabileceğinden alkol ile birlikte alınımı önerilmez. KULLANIM ŞEKLĐ VE DOZU: Glifix 30 mg Tablet yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz uygulanabilir. Antidiyabetik tedavi bireyselleştirilmelidir. Đdeal olanı tedavi ve cevabın HbA 1C kullanılarak değerlendirilmesidir. Monoterapi: Monoterapi hastalarına diyet ve egzersiz dikkate alınmadan Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg uygulanabilir. Uygulanan pioglitazon dozuna cevap vermeyen hastalarda doz günde 45 mg a yükseltilebilir. Monoterapiye uygun cevap vermeyen hastalarda kombinasyon tedavisi göz önüne alınmalıdır.

22 Kombinasyon Tedavisi Sülfonilüreler: Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda kullanıldığında sülfonilüreler ile kombine edilebilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan sülfonilüre dozuna devam edilmelidir. Eğer hastalar hipoglisemi bildirirse sülfonilüre dozu azaltılmalıdır. Metformin: Glifix 30 mg Tablet günde 15 veya 30 mg dozlarda metformin ile kombine kullanılabilir. Glifix tedavisine başlandığında var olan metformin dozuna devam edilmelidir. Glifix 30 mg Tablet ile metformin kombine edildiğinde hipoglisemi meydana gelirse metformin dozunun ayarlanması gerekebilir. Đnsülin: Glifix 30 mg Tablet 15 ve 30 mg günlük dozlarda insülin ile kombine edilebilir. Glifix tedavisi eklendiğinde var olan insülin dozlarına devam edilebilir. Glifix 30 mg Tablet ve insülin alan hastalarda eğer hipoglisemi ortaya çıkarsa veya plazma glukoz konsantrasyonları 100 mg/dl nin altına inerse insülin dozu %10 veya %25 oranında azaltılabilir. Glukoz azalma cevabına dayanarak daha sonda doz ayarlaması bireyselleştirilmelidir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda günlük 45 mg ı aşan dozlar çalışılmadığından, günlük Glifix 30 mg Tablet dozu 45 mg ı aşmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda pioglitazon kullanımı ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle Glifix 30 mg Tablet in pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Glifix 30 mg Tablet in diğer tiazolidindionlarla birlikte kullanımı ile ilgili veri yoktur. DOZ AŞIMI: Aşırı doz durumunda hastanın klinik işaret ve semptomlarına uygun olarak destek tedavisi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C'nin altında, oda sıcaklığında saklayınız, rutubetten koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĐCARĐ TAKDĐM ŞEKLĐ/AMBALAJ MUHTEVASI: 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır. PĐYASADA MEVCUT DĐĞER FARMASÖTĐK DOZAJ ŞEKĐLLERĐ: Glifix 15 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Glifix 45 mg Tablet, 30, 60 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. REÇETE ĐLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No Ruhsat Sahibi ve Đmal Yeri Prospektüs Onay Tarihi : : BĐLĐM ĐLAÇ SAN VE TĐC A.Ş Maslak-ĐSTANBUL

23 Glifix Yemeklerden bağımsız olarak günde tek doz Monoterapide mg Glifix/gün Kombine Tedavide mg Glifix/gün + Sülfonilüre mg Glifix/gün + Metformin mg Glifix/gün + Đnsülin. Hipoglisemi gelişirse kombine edilen ilacın dozu azaltılabilir