MUKORMİKOZ (ZİGOMİKOZ) Dr.Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Mukormikoz Zygomycetes sınıfının üyeleri küf mantarları tarafından oluşturulan birçok farklı enfeksiyon tablosu Hastalık etkeni olanlar Mucorales ve Entomophthorales takımında yer alır Mucorales takımında 6 aile mevcut
Mukormikoz Mucoraceae/Absidiaceae ailesi Absidia cinsi Apophysomyces cinsi Mucor cinsi Rhizomucor cinsi Rhizopus cinsi
Mukormikoz Rhizopus cinsi(olguların yaklaşık yarısında etken) Rhizopus arrhizus(rhizopus oryzae) Rhizopus azygosporus Rhizopus rhizopodiformis Rhizopus stolonifer Rhizopus schipperae Rhizopus microsporus var. microsporus Rhizopus microsporus var. oligosporus Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis
Epidemiyoloji-Patogenez Zygomycetes sınıfı küf mantarları yaygın Toprak, çürümüş bitki ve organik materyal İnsana solunum, sindirim ve deri yolu ile bulaşır Damar invazyonu sonucu oluşturduğu trombüsler distalde nekroz ve infarkt oluşturur MSS ne komşuluk, kan ve sinirler yolu ile ulaşır Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006 Restrepo MI. Clin Pulm Med 2004 Sundaram C. Mycoses 2005
Rino-Orbito-Serebral Sendrom 1.safha: Sinüs mukozasının tutulumu 2.safha: Orbital tutulum 3.safha: Serebral tutulum -Superior orbital fissür-kavernöz sinüs -Superior orbital fissür-internal karotis arter -Cribriform-anterior kraniyal fossa, frontal lob Sharma RR. J Clin Neuroscience 2001
Epidemiyoloji Mukormikoz nadir görülür ABD de 1.7/1000000 Son 10 yılda HSCT ve hematolojik maligniteli hastalarda mukormikoz artışı Pfaller MA. Clin Infect Dis 2006
Epidemiyoloji 1885 yılından bu yana 929 olgu Ortalama yaş 38.8 %65 erkek Altta yatan hastalık yok(%19) Altta yatan hastalık -DM %36 -Hematolojik malignite %17 -SOT %7 -Deferoksamin tedavisi %6 -IV ilaç %5 -HSCT %5 Roden MM. Clin Infect Dis 2005
Figure 3. Percentages of zygomycosis cases documented by culture since the 1940s, by decade
Figure 1. Incidences of zygomycosis over 6 decades (1940 1999), by host population
Epidemiyoloji Enfeksiyon dağılımı -Sinüs tutulumu %39 -Pulmoner %24 -Kutanöz %19 -Serebral %9 -GİS %7 -Dissemine %3 Roden MM. Clin Infect Dis 2005
Figure 2. Patterns of zygomycosis, by host population
Epidemiyoloji 465 olguda kültür pozitif Rhizopus(Rhizopus oryzae) Entomophthorales(%7.2) Yalnız cerrahi tedavi ile yaşam oranı %57 Cerrahi + Antifungal tedavi ile yaşam oranı %70 Mortalite %54(504/929) Roden MM. Clin Infect Dis 2005
Avrupa da Mukormikoz 2005-2007(Ekim), 17 Avrupa Ülkesi 129 olgu, Yaş ort. 50, %58 erkek Hematolojik malignite %46, HSCT %7, DM %12 Pulmoner %28, rinoserebral %23, sinüzit %10 Mucor spp.(30 hasta), Rhizopus spp.(21 hasta) Mortalite %50(102 hastaya göre) Skiada A. J Chemother 2007(Suppl 3)
Çocuklarda Mukormikoz 157 olgunun retrospektif incelemesi(%64 erkek) Ortanca yaş 5(0-18) Altta yatan hastalıklar -Nötropeni(%18) -Prematüre(%17) -DM(%15) -Ketoasidoz(%10) Klinik-Mortalite -Kutanöz(%27)-%0 -GİS(%21)-%100 -Rinoserebral(%18)-%100 -Pulmoner(%16)-%88 Zaoutis TE. Pediatr Infect Dis J 2007
Ülkemizde Durum Ülkemizde 1966 yılından itibaren olgu sunumları mevcut ve 1990 yılından itibaren olgu sunumlarında artış Hilmioğlu S. 3.Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongresi 2003 Türk Medline, Mukormikoz, 18 yayın -23 olgu -19 olgu rinoserebral, 2 olgu pulmoner -2 olgu hematolojik malignite
UÜTF Deneyimi 2004 yılında 3 olgu -DM(2) -Renal Transplant(1) Coşkun H. Türk Otolarengoloji Arşivi 2004 1999-2007, 17 olgu-rinoserebral, Mortalite 6/17-10 olguda hematolojik malignite(mortalite 3/10) -4 olguda DM, 2 olgu Renal Transplantasyon, 1 olgu SLE Kasapoğlu F(yayın aşamasında)
Risk Faktörleri Diabetes mellitus Kronik metabolik asidoz Deferoksamin tedavisi Demir yüksekliği İmmünsüpresyon Cilt ve yumuşak doku hasarı İntravenöz ilaç kulanımı Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006
Risk Faktörleri Zigomikoz(A=27 hasta), IPA(B=54 hasta), fungal enfeksiyonu olmayanlar(c=54 hasta) Grup A-C karşılaştırması -VRC profilaksisi (OR, 10.37; %95 CI 2.76-38.97; p=0.001) -DM (OR, 8.39; %95 CI 2.04-34.35; p=0.003) -Malnütrisyon (OR, 3.7; %95 CI 1.03-13.27; p=0.045) Grup A-B karşılaştırması -VRC profilaksisi (OR, 20.30; %95 CI 3.85-108.15; p=0.0001) -Sinüzit (OR, 76.72; %95 CI 6.48-908.15; p=0.001) Kontoyiannis DP. J Infect Dis 2005
Zigomikoz Zigomikoz olgularındaki artış 10 yıl önce başladı 1990 ların ortalarında AmB lipid formüllerinin kullanıma girmesine rağmen oldu -Aspergillus spp. ye etki artışı-mukormikoz Fırsatçı olmasına karşın niçin daha az? Hava yolu ile bulaşmasına rağmen niçin daha az? Dokuda ve besiyerinde hızlı üremelerine karşın niçin daha az? Rhizopus spp. artışı Kanserli hastalarda sinopulmoner, diğer hastalarda rinoorbito-serebral Chamilos G. Fungal Genetics and Biology 2007
Simbiyoz Rhizopus spp. ile bakteri (Burkholderia spp.) simbiyozu Sitozoldeki bakteriler Rhizonin(toksin) üretiyor Hayvan modellerinde Rhizonin üreten Rhizopus spp. daha virülan Hipotez: MDR Gram negatif artışı - Rhizopus spp. enfeksiyonu artışı? Fare modelinde antifungal + kinolon etkili Chamilos G. Fungal Genetics and Biology 2007 Partida-Martinez LP. Applied and Environmental Microbiology 2007 Sugar AM. Antimicrob Agents Chemother 2000
Klinik Rinoserebral mukormikoz Pulmoner mukormikoz Kutanöz mukormikoz Gastrointestinal mukormikoz Dissemine mukormikoz Endokardit İzole abseler veya enfeksiyonlar Peritonit Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006
Pulmoner Mukormikoz Hematolojik maligniteli hastalar 16 pulmoner mukormikoz 29 IPA Bağımsız risk faktörleri -Sinüzit(OR, 25.7) -VRC profilaksisi(or, 7.76) -BT de nodüllerin sayısı( 10)(OR, 19.8) -Plevral efüzyon(or, 5.07) Chamilos G. Clin Infect Dis 2005
Pulmoner Mukormikoz 1970-1999 arası 87 olgu 49 hastada DM(%56) 28 hastada hematolojik malignite(%28) Semptomlar -Ateş(%64) -Öksürük(%61) -Göğüs ağrısı(%37) -Hemoptizi(%26) Radyoloji -Dağılım: Üst lob tutulumu(%43)-23 hastada sağ üst lob -Görünüm: İnfiltrasyon(%39)-Kavite(%26)-Hava-Hilal(%8) Lee FYW. Arch Intern Med 1999
Tanı Klinik şüphe önemli Risk faktörleri olan hastada sinüzit, orbital kitle, anosmi, yüzde duyu kaybı, fasiyal paralizi Akciğer grafisinde kama şeklinde infiltrasyon Yanık veya yara üzerinde siyah renk oluşumu Restrepo MI. Clin Pulm Med 2004
EORTC Kriterleri(Mukormikoz) Kanıtlanmış -Histopatoloji veya kültür -Klinik veya radyolojik olarak enfeksiyon Aşçıoğlu S. Clin Infect Dis 2002
Histopatolojik ve Mikrobiyolojik İnceleme
Prof.Dr. B.Ener in izniyle
Tedavi Hızlı tanı Altta yatan hastalığın tedavisi Uygun ve erken cerrahi debritman Antifungal tedavi Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005
Antifungal Tedavi Amfoterisin-B Deoksikolat 1-1.5 mg/kg/gün Lipozomal Amfoterisin-B(LAB) 5 mg/kg/gün ABLC 5 mg/kg/gün Rinoserebral mukormikoz -LAB yüksek dozlara çıkılabilir Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005
Alman Hematoloji-Onkoloji Antifungal Tedavi Klavuzu Amfoterisin B Deoksikolat 1-1.5 mg/kg/gün(biii) Başarısızlık/entolerans durumunda AmB- Lipid Böhme A. Ann Hematol 2003
ABLC-CLEAR 64 olgu Doz: ortanca 4.82 mg/kg/gün(0.9-12.6) Süre: ortanca 16 gün Altta yatan nedenler DM(18), lökemi(17), SOT(10), HSCT(8) Sinüs(32), Akciğer(22) Klinik yanıt %72 Perfect JR. Clin Infect Dis 2005
Posakonazol Kurtarma tedavisi Posakonazol Posakonazol + LAB Sedlacek M. Am J Kidney Dis 2008 Kok J. J Infect 2007 Tobon AM. Clin Infect Dis 2003 Rickerts V. Mycoses 2006
Posakonazol 24 mukormikoz(19 hasta primer antifungal tedaviye refrakter, 5 hasta tolere edememiş) Ortalama yaş 46.8(7-74) 19 hasta erkek(%79) 11 hastada rinoserebral(%46) Posakonazol ortalama 292 gün(ortanca 182) verilmiş(8-1004) 19 hastada yanıt alınmış(%79) Greenberg RN. Antimicrob Agents Chemother 2006
Kaspofungin Zygomycetes sınıfı mantarlara etkili değildir LAB veya ABLC ile kombinasyon başarılıbaşarısız Turner EK. Infect Dis Clin Pract 2004 Voitl P. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002
Hiperbarik Oksijen Tedavisi(HBO) HBO üremeyi inhibe eder Laktik asidozu düzeltir Fagositozu artırır Anjiyogenezi artırır ve iyileşmeyi hızlandırır Diyabetik hastalarda daha yararlı John BV. Clin Microbiol Infect 2005
Sitokinler(GM-CSF, G-CSF, INF-γ) Olgu bazında yararlı sonuçlar Gonzalez CE. Clin Infect Dis 1997 Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006 Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005
Figure 4. Mortality due to zygomycosis since the 1940s, by decade