GEBELĠK DÖNEMĠNDE DEĞĠġEN ĠYOT ĠHTĠYACINA YAKLAġIM KONUSUNDA KLĠNĠSYENLERĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġLARI

TÜRKĠYE CUMHURĠYETĠ BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GEBELĠK DÖNEMĠNDE DEĞĠġEN ĠYOT ĠHTĠYACINA YAKLAġIM KONUSUNDA KLĠNĠSYENLERĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġLARI Dr. Halil KALLĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TIPTA UZMANLIK TEZĠ ANKARA 2011 1

TÜRKĠYE CUMHURĠYETĠ BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GEBELĠK DÖNEMĠNDE DEĞĠġEN ĠYOT ĠHTĠYACINA YAKLAġIM KONUSUNDA KLĠNĠSYENLERĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġLARI Dr. Halil KALLĠ DANIġMAN Prof. Dr. Neslihan BAġÇIL TÜTÜNCÜ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TIPTA UZMANLIK TEZĠ ANKARA 2011 2

ÖNSÖZ Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı nda eğitimim süresince bana her konuda yol gösteren ve benimle bilgi ve tecrübelerini paylaşan Anabilim Dalı Başkanlarımız Prof. Dr. Neslihan Başçıl Tütüncü ve Prof. Dr. Siren Sezer e, sayın hocalarım Prof. Dr. Uğur Yılmaz, Prof. Dr. Eftal Yücel, Doç. Dr. Sema Karakuş, Doç. Dr. Turan Çolak, Doç. Dr. Özden Altundağ, Doç. Dr. Haldun Selçuk, Doç. Dr. Aslı Nar a teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığımın her aşamasında büyük yardımını ve desteğini gördüğüm, eğitimimde büyük katkıları olan tez danışmanım Sayın Hocam Prof. Dr. Neslihan Başçıl Tütüncü ye ayrıca teşekkür etmeyi bir borç bilirim. Rotasyonlarımda değerli bilgilerinden yararlandığım hocalarıma, tezimin yürütülmesinde büyük emeği geçen sayın Uz. Dr. Cüneyd Anıl a, tezimin istatistiksel analizinin yapılmasında yardımını esirgemeyen sayın Dr. Beyza Doğanay a ve tezimin hazırlanmasında emeği geçen herkese, birlikte uyum içinde çalıştığımız uzman, asistan, hemşire ve personel arkadaşlarıma, her dönemde yanımda olarak bana güç veren eşime, oğluma, anneme, babama ve kardeşlerime teşekkürlerimi sunarım. Dr. Halil Kalli Ankara 2011 i

ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ... i İÇİNDEKİLER... ii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ... iii TABLOLAR DİZİNİ... v 1. GİRİŞ ve AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 4 2.1. İyot Metabolizması... 4 2.1.1. İyot Uptake i (Tutulumu)... 4 2.1.2. İyot Oksidasyonu ve Organifikasyonu... 5 2.1.2.1. Tiroglobulin... 6 2.1.2.2. Tiroid Peroksidaz... 6 2.1.2.3 İyodotironin Sentezi... 6 2.1.3. Tiroid Hormon Depolanması ve Salınımı... 7 2.2. Tirotropin (TSH) Etkilerinin Rolü ve Mekanizması... 10 2.3. Maternal Endokrin Değişiklikler... 12 2.4. Tiroid Bezinin Embriyolojik Gelişimi... 12 3. YÖNTEM... 17 3.1. Değerlendirme... 18 3.1.1. İstatistiksel Değerlendirme... 18 4. BULGULAR... 20 5. TARTIŞMA... 29 6. SONUÇLAR... 31 ÖZET... 32 SUMMARY... 33 KAYNAKLAR... 34 EKLER... 42 Ek 1. Değerlendirme Formu... 42 ii

SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ WHO World Health Organization UNICEF United Nations Children s Fund ICCIDD İnternational Council fort the Control of İodine Deficiency Disorders UIC İdrar İyot Konsantrasyonları TSH Tiroid Stimulan Hormon NIS Sodyum İyot Simporter SLC5A Sodyum İyot Simporter Dhal Dehalogenaz Enzimleri camp Siklik Adenozin Monofosfat MİT Monoiyodotironin DİT Diiyodotironinin NADPH Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat TPO Tiroid Peroksidaz H2O2 Hidrojenperoksid Tg Tiroglobulin T2 Diiyodotironin T3 Triiyodotironin T4 Tetraiyodotironin rt3 Reverse Triiyodotironin OATP Anyon Transporter Polipeptid Ailesi SLC21 Solüt Taşıyıcı Aile 21 MCT8 Monokarboksilat Transporter 8 D1 1-1,5 Deiyodinaz D2 2-2,5 Deiyodinaz D3 3-3,5 Deiyodinaz SULT Fenolsülfotransferazlar FSH Folikül Stimulan Hormon LH Luteinizan Hormon hcg Human Coryonic Gonadothrophin GPCR G Protein Eşleşmiş Reseptör iii

TSH-R GDP GTP PKA mrna DNA PLC TRH TBG Tiroid Stimulan Hormon Reseptörü Guanozin Difosfat Guanozin Trifosfat Protein Kinaz A Mesajcı Ribonükleik Asid Deoksiribonükleik Asid Fosfolipaz C Tirotropin Releasing Hormon Tiroksin Bağlayan Globulin iv

TABLOLAR DĠZĠNĠ Tablo 1. Örnek iyot alımları... 1 Tablo 2. Önerilen günlük iyot alımı... 2 Tablo 3. İnsan ve kemirgen dokularında deiyodinaz dağılımı... 10 Tablo 4. TSH tarafından uyarılan tiroid hücre fonksiyonları... 11 Tablo 5. Fare gelişiminde predominant tiroid hormon reseptör alt tipinin fonksiyonları... 15 Tablo 6. Çalışmaya dahil edilen hekimlerin bölgelere ve branşlara göre dağılımı... 18 Tablo 7. Çalışmaya dahil edilen hekimlerin bölgelere göre dağılımı... 20 Tablo 8. Uzmanlık süresi ve ayda bakılan gebe sayısı açısından karşılaştırma... 20 Tablo 9. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değeri... 21 Tablo 10. Tiroid hormon replasmanı alan gebelerde optimum TSH değeri... 21 Tablo 11. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin bölgelere göre dağılımı... 22 Tablo 12. Tiroid hormon replasmanı alan gebelerde optimum TSH değerinin bölgelere göre dağılımı... 22 Tablo 13. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin branşlara göre dağılımı... 22 Tablo 14. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin branşlara göre dağılımı... 23 Tablo 15. Ülkemizde gebelerin günlük ortalama aldığı iyot miktarının bölgelere göre dağılımı... 23 Tablo 16. Ülkemizde gebelerin günlük ortalama aldığı iyot miktarının branşlara göre dağılımı... 24 Tablo 17. Gebelikte diyet ile alım dışında günlük ne kadar iyot suplemantasyonu yapılması gerektiği görüşünü benimseyenlerin bölgelere göre dağılımı... 25 Tablo 18. Gebelikte diyet ile alım dışında günlük ne kadar iyot suplemantasyonu yapılması gerektiği görüşünü benimseyenlerin branşlara göre dağılımı... 25 Tablo 19. Gebelerde iyot içeren multivitamin kullanılması ile ilgili görüşlerin bölgelere göre dağılımı... 26 Tablo 20. Gebelerde iyot içeren multivitamin kullanılması ile ilgili görüşlerin branşlara göre dağılımı... 26 v

Tablo 21. İyotlu tuz kullanan gebelerde iyot suplemantasyonu yapılıp yapılmaması hakkında hekimlerin uygulamalarının bölgelere göre dağılımı... 27 Tablo 22. İyotlu tuz kullanan gebelerde iyot suplemantasyonu yapılıp yapılmaması hakkında hekimlerin uygulamalarının branşlara göre dağılımı... 27 Tablo 23. Hipotiroidi tanısı olan gebelerde iyot suplemantasyonu yapılıp yapılmaması hakkında hekimlerin uygulamalarının bölgelere göre dağılımı... 28 Tablo 24. Hipotiroidi tanısı olan gebelerde iyot suplemantasyonu yapılıp yapılmaması hakkında hekimlerin uygulamalarının branşlara göre dağılımı... 28 vi

1. GĠRĠġ ve AMAÇ İyot eksikliği, dünyada iki milyardan fazla kişiyi ilgilendiren bir sağlık sorunudur. Dünyada yılda kırk milyon yenidoğan, yetersiz maternal iyot alımı sebebiyle değişik derecelerde mental retardasyon ve perinatal mortalite ile karşı karşıyadır (1). Plazma iyodür miktarı, kısmen tiroid tarafından kaybedilip kana geçen ve periferik dokulardan iyodotironinin deiyodinizasyonu ile oluşmasına rağmen iyodun esas kaynağı diyettir. İyot, hem organik hem de inorganik formda emilebilir. İyodür, hızlı ve efektif bir şekilde yaklaşık 30 dakika içinde gastrointestinal kanaldan emilir. Küçük bir kısmı dışkı ile atılır. İyot, vücutta büyük oranda ekstraselüler alanda bulunur. Aynı zamanda kırmızı kan hücrelerinde, gastrointestinal sistemde lümen içinde, tükürük ve mide suyu gibi sıvılarda ve süt bezlerinde de bulunmaktadır. Ekstraselüler sıvıdaki iyodür konsantrasyonu 10-15 µg/l, periferik havuzun içeriği ise toplam 250 µg dır. Tiroid, normal şartlar altında çoğunluğu monoiyodotironin ve diiyodotironin olmak üzere yaklaşık 8000 µg iyot içerir. Bu, vücudun en büyük iyot havuzudur. İyodun günlük diyetle alınan miktarı dünyanın farklı yerlerinde toprak ve su iyot içeriğine ve diyete göre değişkenlik gösterir (Tablo1). Tablo 1. Örnek iyot alımları Kuzey Amerika (1972) Şili (1981) Belçika (1993) Almanya (1993) İsviçre (1993) 75-300 µg/l 50-150 µg/l 50-60 µg/l 20-70 µg/l 130-160 µg/l Global Scorecard 2010 verilerine göre, Turkiye de yürütülen çalışmalar sonucunda, iyotlu tuz kullanımının 2003 2008 yılları arasında %69, idrardaki medyan iyot duzeyinin ise 75 μg/l duzeyinde seyrettiği, öte yandan 100 μg/l nin altında idrar iyot düzeyine sahip popülasyon oranının %61 olduğu açıklanmıştır. Bu da Türkiye de iyot alımının yeterli olmadığını göstermektedir. Yaşamın değişik dönemlerinde iyot ihtiyacının değişmesine bağlı olarak önerilen iyot alım miktarı değişiklik göstermektedir. Gebeliğin erken dönemlerinde tiroid hormon arzı tamamen maternal orjinlidir. Gebelikte artmış maternal hormon ihtiyacını karşılayabilmek için birtakım metabolik değişiklikler olur. Gebeliğin en önemli 1

sorunlarından biri artmış iyot ihtiyacıdır (2,3). World Health Organization (WHO), United Nations Children s Fund (UNICEF) ve İnternational Council fort the Control of İodine Deficiency Disorders (ICCIDD), gebelik ve laktasyon boyunca günde 250 µg, 2 yaşın altındaki çocuklarda ise günde 90 µg iyot alımını önermektedir (4,5,6) (Tablo 2). Tablo 2. Önerilen günlük iyot alımı Yetişkin Gebelik Laktasyon Çocuklar 150 µg/gün 250 µg/gün 250 µg/gün 90 µg/gün Kuzey Amerika da büyük oranda iyotlu tuz kullanımına bağlı olarak diyet ile günlük iyot alımı 150-300 µg dır. Japonya da ise iyot açısından zengin besinler bol miktarda tüketilmektedir. Türkiye ise, zorunlu iyot uygulamasına geçmeden önce orta derecede iyot bölgesi olarak tanımlanmıştır (7,8). 1997 yılında okul çağı çocuklarında medyan idrar iyot konsantrasyonları (UIC) 25,5 µg/l olarak bulunmuştur (7). Ülkemizde 1998 yılında tuz iyotlanmasına ilişkin mevzuatın kabul edilmesi sonucunda sofra tuzuna 50-70 mg/kg potasyum iyodid veya 25-40 mg/kg potasyum iyodat eklenmiştir. Okul çağı çocuklarında daha sonra yapılan çalışmalarda 2001 yılında medyan UIC 87 µg/l iken (hafif iyot yetersizliği), 2004 yılında medyan UIC 107 µg/l ye (yeterli iyot alımı) yükselmiştir. Guatr prevalansı ise 1997 de %25, 2001 de %12,3 ve 2007 de %1,3 olarak saptanmıştır (9). Türkiye de sofra tuzuna iyot ilave edilmesi sonrasında okul çağı çocuklarında endemik guatr eradikasyonu konusunda önemli başarılar elde edilmesine rağmen gebelerde iyot durumuna ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır (8,10). İyot, toprak, tuz, su dışında ilaçlar, besin maddeleri, gıda katkı maddelerinde de bulunur. İyot eksikliği, özellikle dağlık bölgelerde ve killi toprak bölgelerinde yaşayanlarda yaygındır (11). Yaklaşık 1 milyar kişi iyot eksikliği olan bölgelerde yaşamaktadır. Buna bağlı olarak TSH tarafından indüklenmiş kompansatuar genişleme (endemik guatr) söz konusudur. İyot eksikliği, gebelik sırasında fetal tiroid hormon üretimini ciddi şekilde azaltarak merkezi sinir sisteminde ciddi hasarlara neden olur. Bu durum kendini değişik derecelerde mental retardasyon ile gösterir ve endemik kretenizm olarak adlandırılır. Böylece, endemik guatr ve kretenizm gibi iyot eksikliği bozuklukları, insanlarda tiroid ile ilgili görülen en sık hastalıklardır. Aynı zamanda dünyada en sık görülen endokrin hastalıklardır. 2

Gebelerde iyot eksikliğinin mental retardasyon, perinatal mortalite gibi birçok önemli soruna yol açtığı düşünülecek olursa, bu bilgilerin ışığında bu çalışmanın amacı: 1. Gebelerle karşılaşması en olası hekimler olan kadın hastalıkları ve doğum umanları, endokrinologlar ve aile hekimleri tarafından gebelere iyot desteği sağlanıp sağlanmadığının araştırılması 2. Branşlar arasında iyot desteği konusunda herhangi bir farklılık olup olmadığının araştırılması 3. Iyot desteği konusunda bölgeler arası farklılık olup olmadığının araştırılması olarak belirlenmiştir. 3

2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Ġyot Metabolizması 2.1.1. Ġyot Uptake i (Tutulumu) Tiroid hormon sentezinde birinci basamak iyot tutulumudur. Oral alınan iyot serum proteinlerine, özellikle albümine bağlanır. Tiroid bezi, ekstraselüler sıvıdaki iyodun büyük kısmını alır. Tiroid bezi tarafından alınmayan iyot idrarla atılır. İyot tutulumu bir membran proteini olan sodyum iyot simporter (NIS veya SLC5A) tarafından gerçekleştirilir (12). NIS, tiroid foliküler hücrelerinin bazolateral membranında eksprese edilir. Ancak, tiroid bezi dışında tükürük bezi, süt veren meme bezi, gastrik mukoza, koroid pleksus, sitotrofoblastlar ve sinsityotrofoblastlar gibi diğer iyot konsantre eden hücrelerde de bulunabilir (13,14). İyot transportu aktif bir süreçtir ve sodyum gradyentinin varlığına bağlıdır. İki sodyum atomu tiroid foliküler hücrelerinin bazolateral membranından dışarı çıkarken bir iyot atomu hücre içine girer. NIS ın iyot affinitesi bromür veya klorür gibi iyonlardan daha yüksektir. NIS gen transkripsiyonu, tiroid stimulan hormon (TSH) tarafından arttırılır. TSH, sodyum iyot simporter proteinin yarı ömrünü uzatır ve proteini hücre zarına hedef gösterir. Normal tiroid fonksiyonu için bu iyot transport mekanizması gereklidir. Bu mekanizmanın yokluğunun, büyük miktarlarda inorganik iyot sağlanmadıkça, konjenital hipotiroidi ve guatr ile ilişkili olduğu yıllardır bilinmektedir (15). İyot transport mekanizması diyetle alınan iyot miktarındaki değişikliklere adaptasyonu mümkün kılacak şekilde düzenlidir. Düşük iyot düzeyleri NIS miktarını arttırır ve tutulumunu uyarırken, yüksek iyot düzeyleri NIS aktivitesini ve tutulumunu baskılar (16). NIS geninin hangi çeşit mutasyonlarının konjenital hipotiroidi ve iyot taşıma defekti ile ilişkili olduğu tam olarak netleşmemiştir (12). Ancak bazı çalışmalar göstermiştir ki neoplastik tiroid hücrelerine iyot tutulumunun azalmasına sebep olan insan tiroid adenom ve karsinomlarında NIS ekspresyonu azalır. Bu nedenle radyoizotopik görüntülemede soğuk nodül olarak görülür. (17,18). Pendrin, tiroid hücrelerinden salınan yüksek oranda hidrofobik bir membran glikoproteinidir. PDS geni 7. kromozom uzun kolunda (7q31) bulunmaktadır. Ayrıca, iç kulağın endolenfatik sisteminde ve düşük seviyelerde diğer dokularda da bulunur (19). İç kulakta koklear aparatlara iyon ve sıvı transportu için gereklidir. PDS genindeki mutasyon 4

iyodun defektif organizasyonu, guatr ve sensörinöral sağırlık ile karakterize Pendred Sendromu na neden olur. Ancak bütün olgularda guatr bulunmayabilir. Hastaların yaklaşık yarısında hipotiroidi saptanır (20). Pendrin proteininin Pendred Sendromlu hastalarda iyodun foliküler lümene apikal transferini uyardığı düşünülmektedir (21). PDS geninin inaktivasyonu farelerde tiroid fonksiyon bozukluğuna neden olmaz. Bu hayvanlarda apikal foliküler transport için pendrin proteininin hız sınırlayıcı rolü olmadığı savunulmaktadır (22). Yakın zamanda tanımlanmış ikinci bir iyodür taşıyıcısı, insan apikal iyodür taşıyıcısı olarak adlandırılır (23). Bu protein, kısa zincirli yağ asitlerinin taşıyıcısıdır fakat kısa zincirli yağ asidi ile apikal iyodür transportu arasındaki ilişki tam olarak açıklanamamıştır. Ayrıca ekstraselüler sıvıdan iyot transportunun aktivasyonu için iyodotirozin dehalogenaz enzimleri (Dhal) ile intraselüler iyot üretilir. Dhal enziminin Dhal1 ve Dhal1b olmak üzere iki tane izoenzimi vardır. Dhal1 transkripsiyonu camp tarafından uyarılır. Monoiyodotironin (MİT) ve diiyodotironinin (DİT), NADPH bağımlı deiyodinizasyonunu sağlayan ve apikal hücre yüzeyinde konsantre edilen bir membran proteinini kodlar. Böylece serbest iyodür, apikal membrandan çıktıktan sonra tiroglobulin içine rekonjuge olur. Tiroid peroksidazı engelleyen propiltiyourasil, karbimazol ve metimazol gibi tiyoüre ilaçlar tiroid içinde iyot eksikliğine neden olurlar (24). 2.1.2. Ġyot Oksidasyonu ve Organifikasyonu: İyodür, tiroid bezi içine girdikten sonra aktif tiroid hormonlarının sentezine aracılık eden bir dizi tepkimeye katılır. Bunlardan birincisi iyot oksidasyonudur. İyot, tiroid bezi içine girdikten sonra okside olacağı yer olan tiroid foliküler hücrelerinin apikal membranına taşınır. Hem içeren protein tiroid peroksidaz (TPO) ın aracılık ettiği ve kalsiyum bağımlı Duox 1ve 2 enzimleri tarafından üretilen hidrojenperoksid (H2O2) gereksinim duyulan bir reaksiyonla iyot oksidasyonu sağlanır. Okside olan iyot, tiroglobulin (Tg) içinde organifikasyona uğrar. Organifikasyon, iyodun hormonal olarak inaktif iyodotirozinler olan monoiyodotironin ve diiyodotironin içine girmesidir. İyodotirozinler, tiroglobulin içinde tiroid peroksidazın da katalizlediği bir reaksiyon sonucunda eter bağları ile bağlanarak birleşirler. İyodotirozinlerdeki iyot atomunun sayısına bağlı olarak T4 veya T3 oluşabilir. 5

2.1.2.1. Tiroglobulin: Tiroid hormonlarının öncüsü olan 660 kda ağırlığında ve 2769 aminoasitten oluşmuş dimerik, makromoleküler glikoprotein molekülüdür. İnsan tiroglobulin geni 8. kromozomun distal ucundadır. Birbirinden farklı iki polipeptid zinciri bulunur. Tirozinlerin iyodinizasyonu için substrat oluşturmasına rağmen tirozil içeriği çok yüksek değildir. %10 karbonhidrat içeren 134 tirozil ucu mevcuttur. Bunların da yalnızca %25-30 u iyotludur (25,26). TSH, 8. kromozomda bulunan insan tiroglobulin geninin transkripsiyonunu uyarır. Tiroglobulin, golgi cihazına taşınırken glikolizasyona uğrar ve golgi cihazında ekzositoz ile bazal membranı geçerek folikül lümenine girer (27). 2.1.2.2. Tiroid Peroksidaz: Hem iyodür iyonlarının oksidasyonunu, hem de iyodun tirozil uçlarına bağlanmasını katalize eden glikoprotein yapısında bir enzimdir. İyodür iyonlarının oksidasyonundan tiroid hormonlarının oluşumuna kadar her evrede tiroid peroksidaz enziminin rolü vardır. Tiroid peroksidaz enzimi, etkisini gösterebilmek için hidrojen perokside ihtiyaç duyar. Hidrojen peroksit Duox 1 ve 2 enzimleri tarafından üretilir. Duox 1 ve 2 ( THOX 1 ve THOX 2 olarak da adlandırılır ), ağırlıklı olarak apikal tirozit membranından eksprese edilen glikoflavoproteinleri kodlar. Kalsiyum ve NADPH bağımlı oksidaz, hidrojen peroksit oluşumunu katalizler. Organik iyodinizasyon oranı TSH tarafından tiroid stimülasyon derecesine bağlıdır. Bazı ailelerde tiroid peroksidaz yoktur (28) ve bu durum konjenital hipotiroidinin nadir nedenlerinden biridir. 2.1.2.3. Ġyodotironin Sentezi: İyodür iyonunun oksidasyonu ve organik bağlanması sonucu monoiyodotironin ve diiyodotironin oluşur. İyotlanmayan tirozil rezidüleri tiroglobulin içinde gösterilemediğinden T4 ve T3, iyotlu tirozin öncülleri tarafından oluşturulur. T4 sentezi, iki diiyodotironin molekülünün tiroid peroksidazın katalizlediği bir reaksiyonla meydana gelir. İki diiyodinat halkası bir eter köprüsü ile bağlanır. Eş zamanlı olarak diiyodotironin kalıntı yerinde dehidroalanin oluşur ve fenolik hidroksi grubuna katkıda bulunur (29). 134 tirozil rezidüsünün 25-30 tanesi iyotludur. Bunların içinde rezidü 5, 1290 ve 2553 T4 ü, rezidü 2746 T3 ü oluşturur (25,26). Normal iyotlanma koşulları altında insan tiroglobulin 6

molekülü içinde 3-4 adet T4 molekülü bulunur. Ancak her beş insan tiroglobulin molekülünün biri T3 rezidüsü içerir. Tedavi edilmeyen Graves Hastalığı olan hastaların tiroglobulininde T4 rezidü içeriği yaklaşık olarak aynı kalır. Ancak T3 rezidüleri yaklaşık olarak iki katına çıkar (30). Bu fark tiroid iyodinizasyonundan bağımsız olarak tiroidal stimülasyonun sonucudur. 2.1.3 Tiroid Hormon Depolanması ve Salınımı: Tiroid bezi, içerdiği yüksek hormon düzeyi ve düşük hormon turnoveri (% 1) nedeniyle önemli bir endokrin bezdir. Bu yönü ile tiroid bezi, sentez olmayan durumlarda, dolaşımdaki hormon tüketimine karşı uzun süreli koruma sağlayan homeostatik bir mekanizmaya sahiptir. Normal insanlarda antitiroid ajanların iki hafta boyunca T4 konsantrasyonları üzerine çok az etkisi vardır. Normalde, tiroid bezi her gramında 250 mikrogram T4 vardır. 20 gramlık tiroid glandında toplam 5000 mikrogram T4 bulunur (24). Bu T4 miktarı yaklaşık olarak 50 gün boyunca ötiroid durumun devamını sağlamaya yeterlidir. Subakut veya ağrısız tiroidit sırasında kontrolsüz ve hızlı bir salınım olduğu zaman T4 ün bu miktarı önemli ölçüde tirotoksikoz nedeni olacaktır. Tiroglobülin normal bireylerin plazmasında 80 ng/ml civarı bir konsantrasyonda bulunur. Bu proteinin büyük miktarlarda bulunduğu tiroidit esnasında bile tiroglobülinin periferik hidrolizinin dolaşımdaki tiroid hormonlarına önemli bir katkısı yoktur. Tiroid hormon salınımının ilk adımı olan foliküler lümenden kolloidin endositozu, iki süreç tarafından oluşturulur. Her iki süreç TSH tarafından uyarılır. Bu iki süreç, apikal membranda oluşan pseudopodlar tarafından makropinositoz ve apikal yüzeyde oluşan küçük veziküller tarafından mikropinositozdur (Şekil 2). Bu iki yol, türler arasında göreceli olarak değişik öneme sahiptir. İnsanlarda mikropinositozun baskın olduğu düşünülür. Endositoz sonrasında, endositotik veziküller lizozomlar ile birleşirler ve lizozomun asidik PH sında aktif olan katepsin D ve tiyol proteaz tarafından katalizlenen proteolize uğrarlar (31). Tiroglobulinden salınan iyodotirozinler NADPH bağımlı iyodotirozin deiyodinaz tarafından hızla deiyodinize edilir ve tekrar serbest iyot oluşur. Tiroid hormonlarının hücre içine pasif difüzyonunun olduğu kabul edilmiştir. Ancak, bu hipotezi sorgulayan, hücre zarı iyodotironin transporterın çeşitli sınıfları yakın zamanda tarif edilmiştir (32,33). Bu transporterlar, organik anyon, amino asit ve anyon transporter polipeptid (OATP) ailesi ve solüt taşıyıcı aile 21 (SLC21) gibi çözünen monokarboksilatın farklı ailelerine aittir (32,33). Bu transporterların önemi henüz net değildir, ancak insan SLC21 ailesinin bir 7

üyesi olan monokarboksilat transporter 8 (MCT8) mutasyonu, beyin gelişimine katkıda bulunan spesifik bir tiroid hormon transporterı olarak gösterilmiş olup, tiroid disfonksiyonu ve psikomotor retardasyon kombinasyonu şeklinde görülen bir sendroma yolaçar (33,34). Yenidoğan farelerde MCT8 ekspresyonu olfaktör kanal nöronları, serebral korteks, hipokampus, ve amigdalada lokalize olmuştur. Muhtemelen, tüm tiroid hormon duyarlı hücre popülasyonları, iyodotironin membran transporterı eksprese eder. Aynı zamanda avb3 integrin olarak da adlandırılan bir hücre yüzey T4 reseptörü bilinmektedir. Fetal gelişimde bu hücre yüzey reseptörlerinin ve membran transporterların ontogenesisi ve önemi daha fazla araştırma gerektirmektedir. Tiroid hormonları, tiroglobulinden lizozom içinde salınır ama sitozole ve sonrasında plazma içine transferinin nasıl olduğu net değildir. T4 ve/veya T3 ün fagolizozom ile tiroid hücresinden çıkışının tiroid hormon transporter (MCT8) ekspresyonu ile olabileceği düşünülmektedir. T4 ün tiroid hücresi içinde tiroglobulinden serbestleşebileceği gösterilmiştir (35). Bu serbestleşme sırasında moleküler ağırlığında çok az bir kayıp meydana gelir. Muhtemelen, tiroglobulin monomerlerinin amino ve karboksi terminallerinde bulunan tiroglobulin molekülünün major hormonojenik peptidleri tarafından uyarılan selektif bir proteolizin sonucudur. Tiroid hormonlarının deiyodinizasyonu ile görevli 3 tane deiyodinaz vardır. Bunlar 1-1,5 deiyodinaz (D1), 2-2,5 deiyodinaz (D2), ve 3-3,5 deiyodinaz (D3) olarak adlandırılır. Üç deiyodinaz enzimi, T4 molekülünün dış fenolik halkası veya iç tirozil halkasından bir iyot atomunu kaldırmak suretiyle etki eder. Dolaşımın çoğunu oluşturan biyolojik olarak aktif T3, yetişkinlerde karaciğer ve diğer nontiroidal dokularda T4 dış halka monodeiyodinizasyonu ile oluşur. Biyolojik olarak inaktif reverse T3 (rt3) ise periferik dokularda T4 iç halka deiyodinizasyonu ile oluşur. D1, başlıca karaciğer, böbrek, tiroid ve düz kaslarda bulunur. Bir dış halka deiyodinazıdır. T4 ün T3 e dönüşümünü sağlayan esas deiyodinazdır. Tirotoksikozda bu iyodinazın aktivitesi artar. D1 tarafından katalizlenen T4 ün T3 e dönüşümünün inhibisyonu, Graves hastalarında verilen propiltiyourasilin hızlı etkisine katkıda bulunabilir (36,37). Ayrıca, iç halka deiyodinaz aktivitesi ile T3 ü inaktif T2 ye dönüştürür. D2, başlıca beyin ve hipofizde bulunur. Hücre içi T3 düzeyini sabit tutmakla görevlidir. Propiltiyourasilden etkilenmez fakat dolaşımdaki T4 e hassastır. Serum T4 düzeyi yükselince, enzim yoğunluğu azalarak beyni aşırı T3 etkisine karşı korur (38). D2, beyin dokusunun gelişimi için T3 tedarikinde, yenidoğan döneminde kahverengi yağ dokusunda termogenezi düzenlemede ve pitüiter TSH salınımının düzenlenmesinde önemli rol oynar. Metastatik tiroid karsinomu olan birkaç hastada deiyodinazların sistemik T4-T3 8

dönüşümünü modüle ettiği gösterilmiştir. Büyük bir mediastinal kitle içinde D2 nin yüksek miktarda eksprese edilmesi, normal TSH, yüksek/normal T3 ve azalmış T4 ile ilişkilidir. Tümörün çıkarılması ile bu anormallikler tersine döner (39). D3, plesenta, karaciğer ve muhtemelen fetal deride bulunur. Görevi T4 ü biyoinaktif olan reverse T3 e, T3 ü de biyoinaktif olan 3,3 diiyodotironine çevirerek fetüs ve beyni T4 deki değişikliklere karşı korumaktır (40). Fizyolojik koşullarda T3 salgılanması üzerine T4 deiyodinizasyonunun katkı sağlayıp sağlamadığı bilinmemektedir. Tiroid sekresyonundaki T4/T3 oranı 10/1 iken insan tiroglobulininde oran 15/1 dir. Graves tiroidi içinde T4 ün D1 ve D2 tarafından katalizlenen reaksiyonla T3 e dönüşümünün inhibisyonu T4/T3 oranının artmasına neden olur. İnsan ve kemirgen dokularında deiyodinaz dağılımı Tablo 3 te gösterilmiştir. İnsan fetüsünde, gebeliğin 30. haftasına kadar D1 üzerinden T4 ün T3 e dönüşümü çok düşük miktardadır (<0,2 nmol/l=15ng/dl). Term döneminde ortalama değer 0,7 nmol/l (50ng/dl) olur. Sülfasyon fetal dokularda aktiftir. Fetusta predominant tiroid hormon metabolitleri iyodotironin sülfatlarıdır (42,43,44). Fenolsülfotransferazların (SULT) yüksek seviyeleri, gestasyonun ortalarına kadar fetal karaciğer, akciğer ve beyinde tespit edilmiştir. SULT aktivitesi yenidoğan döneminde hızla azalır (44). Fetal koyunlar üzerinden yapılan bir çalışmada, gebeliğin son trimesterinde T4 ve metabolitlerinin ortalama plazma üretim oranı mg/dl olarak T4 40, T4sülfat (T4S) 10, rt3 5, rt3s 12, T3 2, T3S 2 olarak bulunmuştur (43). Böylece fetusta T4 metabolitlerinin %90 ı inaktiftir. Fetal dokularda düşük D1 aktivitesi olması ve sülfatlanmış iyodotironinlerin D3 için bir substrat olmamasından dolayı fetal serumda sülfatlı metabolitler birikir (43,45). Karaciğer ve diğer dokularda gebeliğin 30. haftası ile term dönem arasında D1 aktivitesinin olgunlaşması ve plesentada D3 aktivitesinin azalması ile T3 üretim oranı progresif olarak artar (46,47). 9

Tablo 3. İnsan ve kemirgen dokularında deiyodinaz dağılımı Deiyodinaz salınımı Dokular D1 Yüzde D2 (%) D3 Beyin + + + Hipofiz + + Tiroid + + 1 Karaciğer + + 2 Böbrek + Over + + Kulak + 1 Kalp + 1 Düz kas + 2 Deri + + Testis + + Uterus + + Kahverengi yağ 1: dokusu yalnız insanlarda salınım 2: yalnız fetüsde salınım + Tiroid hücrelerinden T4 salınımı, başta iyot olmak üzere birçok ajan tarafından inhibe edilir. Hormon salınımının inhibisyonu, hipertiroidili hastalarda hızlı bir iyot artışına neden olur. İyot, TSH ve Graves hastalığında stimülatör immünglobulinler tarafından tiroid adenilat siklaz uyarılmasını inhibe eder. Bu etkinin hangi mekanizma aracılığıyla olduğu bilinmemektedir. Etki mekanizmasının tam olarak anlaşılmamasına rağmen lityum, tiroid hormon salınımını inhibe eder. Etki mekanizması iyottan farklı olabilir (48,49). 2.2. Tirotropin (TSH) Etkilerinin Rolü ve Mekanizması Tiroid hormonlarının oluşum ve salınımının tüm basamakları adenohipofiz tirotropları tarafından salınan TSH tarafından uyarılır. TSH diğer glikoprotein hormonlar olan FSH, LH, ve hcg deki alfa alt birimine benzer bir alfa alt birim ve TSH için özel olan beta alt birimine sahiptir. TSH, etkisini bir G protein eşleşmiş reseptör (GPCR) ailesinin üyesi olan TSH reseptörü (TSH-R) aracılığı ile gösterir. TSH-R geni, 14q31 işaretli kromozomda yerleşmiştir. Bu proteinin aminoasit dizisinin, büyük bir amino terminal alanı olduğu tahmin edilmektedir. Yedi transmembran alanları ve G proteinlerinin bir alt birimi üzerinde GDP nin GTP ye dönüşümünü uyaran sinyali üreten bir intraselüler bölge olduğu 10

öngörülmektedir. Aslında TSH-R, invitro olarak 11 farklı G protein alfa alt birimi için bildirilmiş, böylece sinyal ile ilgili kalıntılar öğrenilmiştir (50). TSH-R, başlıca uyarıcı G proteini (Gs) ni alfa alt birimi ile birleştirerek adenilat siklazı aktive eder ve camp yapımına neden olur. camp aracılı protein kinaz A (PKA) yolu üzerinden verilen sinyal, iyot tutulumu ile tiroglobulin, tiroid peroksidaz ve tiroid hormon üretimine öncülük eden NIS mrnas transkripsiyonunu düzenler (51,52). TSH yüksek konsantrasyonları varlığında (100 kat fizyolojik); TSH-R, Gq alt birimi ile birleşerek inositol fosfat diaçil gliserol kaskadını aktive eder. Fosfolipaz C ( PLC ) ve kalsiyum yolu üzerinden sinyal indüksiyonu, iyot akışını, hidrojen peroksid üretimini ve tiroglobulin iyodinizasyonunu düzenler (Tablo 4). TSH-R ünün farklı bölgelerinde çeşitli mutasyonlar görülebilir. TSH-R, sinyal transdüksiyonu için önemli alanların belirlenmesi, reseptör aktivasyonunun mekanizması ve TSH-R sinyal transdüksiyonunun erken olayları tam olarak anlaşılabilmiş değildir (53). Mutasyon analizi kullanılarak yapılan çalışmalar, TSH-R içinde ectodomain ve transmembran bölgelerinin ekstraselüler döngüsü içindeki etkileşimlerinin kritik olduğunu düşündürür (54). TSH-R, TSH ya ek olarak tiroid uyarıcı antikor (TSAb), tiroid bloke edici antikor (TBAb) ve TSH-R ne karşı nötral antikorları da bağlar. Yakından ilişkili LH ve hcg de TSH reseptör sinyalini bağlar ve aktive eder (53). Aktive ve inaktive edici mutasyonlar, germline ve somatik olabilir. Bu mutasyonlara transmembran bölgesinde ve intraselüler olarak saptanmıştır. Fonksiyon artışına veya konjenital hipotiroidiye neden olabilir (53,55). Tablo 4. TSH tarafından uyarılan tiroid hücre fonksiyonları Fonksiyon Etki mekanizması Ġyot metabolizması Foliküler lümende I artışı PL-C NIS salınımında gecikmiş artış camp Tiroid kan akışında artış NO sentezinde artış Tiroid hücresinden Iakışında artış? Tiroid hormon sentezi H2PO2 PL-C Tg ve TPO sentezi camp (?) NADPH? Tiroid hormon salınımı 2 camp 3Tg Tg in pinositozu bazolateral memb.dan salınımı camp (?) Mitogenez camp, PL-C, İGF-1 ve FGF ilişkili kinaz 11

2.3. Maternal Endokrin DeğiĢiklikler İlk trimesterde ortalama TSH konsantrasyonu, ikinci ve üçüncü trimester ile gebe olunmayan döneme göre anlamlı derecede daha düşüktür (56). Gebeliğin bu erken dönemindeki azalmanın nedeni, hcg nin intrinsik tirotropik aktivitesine bağlı olabilir. Maternal serumda maksimal biyolojik tirotropik aktivite, son menstruel periyottan 10-12 hafta sonraki pik hcg konsantrasyonuna karşılık gelebilir. Yükselen hcg ve azalan TSH arasında karşılıklı bir ilişki söz konusudur (24,56). Gebelikte maternal serum tiroksin konsantrasyonunun yükselmesi, pik hcg ve en düşük TSH değerine tekabül eder. Bu durum, düşük TSH nın tiroksin tarafından baskılanmasını düşündürür. Gebeliğin erken döneminde düşük/normal TSH ya rağmen TSH nın eksojen tirotropin releasing hormona (TRH) yanıtı normaldir (57). Gebelik sırasında tiroid bezi, ortalama %18 büyür (24). Büyüme, artmış kolloid ve kan hacmi ile birlikte folikül boyutunda artış ile ilişkilidir. Bu büyüme, hcg nin tirotropik etkisine cevap olabilir ve gebelik sırasında serum tiroglobulin konsantrasyonlarının artışına sebep olabilir. Maternal tiroid bezinde artmış I131 alımı mevcuttur. Bu durum, hcg stimülasyonunun ve artmış böbrek iyot klirensi sebebiyle azalan kan iyot düzeylerinin etkilerini yansıtır (24). Gebelikte yükselen östrojen konsantrasyonları, tiroksin bağlayan globulinin (TBG) hepatik sentezinin ve TBG nin metabolik klirens oranını azaltan TBG sialilasyonunun artışına neden olur. Sonuçta gebelik boyunca, maternal serumda TBG düzeyinde yaklaşık iki kat artış olur. Total T4 ve T3 düzeylerinde TBG artışına bağlı olarak yükselme izlenirken serbest T4 ve T3 düzeylerinde anlamlı bir değişiklik izlenmez. Albümin düzeyleri vaskuler volüm artışı nedeniyle azalırken tiroksin bağlayan prealbümin düzeyinde anlamlı bir değişiklik izlenmez. 2.4. Tiroid Bezinin Embriyolojik GeliĢimi Tiroid bezi primitif bukkofaringeal kavitenin bir türevidir. İki tane orjinden köken alır. Farengeal kat orta hat kalınlaşması (ortanca anlagen) ve dördüncü faringobronşial poşun eşleşmiş kaudal uzantılarından (lateral anlagen) gelişir (46,58). Bu yapılar gebeliğin 16-17. günlerinde görülebilir ve 24. günde ortanca anlagen, bukkal kaviteden dördüncü brankial arka kemere uzanan ince, gevşek bir divertrikül oluşturur. Gebeliğin 50. gününde medial ve lateral anlagenler birleşir ve bukkal sap rüptüre olur. Bu dönemde tiroid bezi 12

kaudalden kesin lokasyonu olan ön boyuna göç eder. 70. günde kolloid, histolojik olarak görünür hale gelir, tiroglobulin sentezi ve iyodür birikimi tiroid bezi içinde gösterilebilir. Gelişmenin son foliküler fazında, kolloid alanları boyut olarak artar, progresif hücre büyümesi ve tiroid hormonlarının birikimi vardır. Gebeliğin 12. haftasında fetal tiroid bezi, yaklaşık olarak 80 mg. ağırlığına ve term dönemde 1-1,5 g. ağırlığa ulaşır. Paratiroid bezleri ise gebeliğin 5. ile 12. haftası arasında üçüncü ve dördüncü faringeal poştan gelişir. Dört veya daha fazla homebox gen tiroid ve paratiroid embriyogenezisine katılmaktadır. Bunlar, tiroid transkripsiyon faktörleri HEX (Hhex), TTF1 (Titf1/Nkx2.1), TTF2 (Titf2/foxe1) ve PAX8 genlerini içerir (46,59). Farelerde HEX gen bozukluğu tiroid agenezisi veya ağır hipoplazisi ile ilişkilidir. TTF1 de bozukluk veya yokluk olması durumunda pulmoner hipoplazi ve tiroid agenezisi meydana gelir. Ayrıca parafoliküler C hücre aplazisine de yol açabilir. TTF2 deki bozukluk veya yokluk, yarık damak ve tiroid disgenezisi ile sonuçlanır. İnaktif PAX8 mutasyonları da tiroid hipoplazisi ve böbrek anomalilerine neden olur. TTF1 ve PAX8 expresyonunda HOX genlerinin rol aldığı düşünülmektedir. Farelerde HOX15 gen bozulması paratiroid bezi aplazisi yapar (59). TTF1, TTF2, PAX8 ve TSH gen mutasyonları, hastaların %10 dan azında ailesel tiroid disgenezisi ve konjenital hipotiroidi sebebidir (60). Pitüiter portal devamlılığın sağlanması ile ilişkili olarak pitüiter ve plazma TSH konsantrasyonları, fetusta ikinci trimesterde artmaya başlar (42,46). Plazma TSH seviyeleri gebeliğin ikinci yarısında progresif olarak artar. Plazma TBG ve total T4 konsantrasyonları gebeliğin 16-18. haftalarına kadar progresif olarak artar ve 35-40. haftada en yüksek değerlerine ulaşır. Üçüncü trimesterde plazma TSH ve T4 düzeylerindeki artış tiroid bezinin TSH ya yanıtındaki maturasyonu yansıtır. Üçüncü trimester başında pitüiter TSH salgısı hipotiroksinemi ve TRH ya duyarlıdır (46). Gebeliğin 26-28. haftasında doğan premature bebeklerle zamanında doğan bebekler karşılaştırıldığında eksojen TRH ya yanıt olarak TSH düzeylerinde artış olur (61). Bu bebeklerde ekstrauterin maruziyete TSH yanıtı, hipotalamik immaturite belirtilerini azaltır. Hipotalamik-pituiter-tiroid kontrolü, üçüncü trimester geç döneminde ve insan gelişiminin erken neonatal döneminde olgunlaşır (42,62). Gebeliğin ikinci yarısında fetal TSH ve serbest T4 düzeylerinde paralel artış dönemini, erken neonatal dönemde sırasıyla TSH ve serbest T4 dalgalanmaları takip eder, ve son olarak bebeklik ve çocukluk çağında TSH/serbest T4 oranı yavaş bir denge içinde erişkin değerlerine ulaşır (62,63). Bu olgunlaşma süreci, hipotalamik TRH sekresyonu, hipofiz TRH duyarlılığı, TSH nın negatif feedback kontrolü, ve TSH ya tiroid foliküler hücre yanıtının koordine olgunlaşmasını içerir. Postnatal 2. ayda tam olarak olgunlaşmış 13

hipotalamus-hipofiz-tiroid vardır. Prematüre bebeklerde, neonatal serbest T4 artışları, term infantlarla kıyaslandığında, 31-34 haftalık infantlarda az, 28-30 haftalıklarda zayıflatılmış, ve 23-27 haftalık infantlarda yoktur. (63). Yetişkin tiroid foliküler hücresi, serum TSH seviyelerinden bağımsız şekilde, diyetteki iyot alımı değişikliklerine bağlı olarak iyot transportu veya tutulumunu modifiye edebilir (45,64). Gebelikte 36-40 haftadan önce, tiroid bezi bu otoregülatuvar mekanizmadan yoksundur ve tiroid hormon sentezinin iyot-indüklenen inhibisyonuna duyarlıdır (61,64). Fetal tiroid folliküler hücre, dolaşımdaki yüksek iyot seviyelerine maruz kaldığında, iyot hapsini azaltamaz ve yüksek intrasellüler iyot konsantrasyonlarını önleyemez, bu ise Wolff-Chaikoff etkisi ile hormon sentezini bloke eder. İmmatür tiroidin otoregülasyondaki başarısızlığı muhtemelen tiroid hücre membranı NIS birimlerindeki down-regülasyon başarısızlığına bağlıdır (45,64). Otoregülasyon maturasyonuna ek olarak, TSH ya tiroid yanıtı da son trimesterde artar (46). Klasik tiroid hormon işlevleri, fonksiyonel tiroid hormon nükleer reseptörleri, nükleer transkripsiyon faktörlerinin steroid, retinoid, ve D vitamini aile üyelerine aracılık eder. Reseptörleri için iki gen kodu vardır, kromozom 17 üzerinde Tra ve kromozom 3 üzerinde TRb (65). Dört klasik reseptör izoformu vardır. Bu reseptör izoformları için gen kodları: TRa1, TRa2, TRb1 ve TRb2 dir. TRa1, TRb1 ve TRb2 tiroid hormonlarını bağlar. T3 e olan affinitesi T4 e olan affinitesinden 10 kat daha fazladır ve gen transkripsiyon etkisi için DNA yı bağlar. TRa2 tiroid hormonlarına bağlanmaz fakat DNA'ya bağlanarak diğer TRs lerin bağlanmasını inhibe edebilir. TRs, retinoid X (RXR) gibi diğer nükleer reseptör aile üyeleri ile birlikte, monomerler, homodimerler ve heterodimerler oluşturabilir. TRDa1 ve TRDa2 gibi diğer TR transkriptleri de gösterilmiştir. Bunlar, DNA'ya veya T3 e bağlanmaz fakat TR ve retinoid reseptör aktivitelerini inhibe edebilir (66). TRs ler çeşitli fetal ve yetişkin dokularda gelişimsel olarak ve farklı şekillerde eksprese edilir. TRa proteinleri çoğu dokuda bulunur. TRb1 karaciğer, böbrek ve akciğerde, ve gelişmekte olan beyin, koklea ve hipofizde eksprese edilir. TRb2 ekspresyonu, hipofiz bezi, retina ve kokleada büyük ölçüde kısıtlanmıştır (46,65). Reseptörlerin fonksiyonu yedeklidir, farelerde nakavt çalışmaları ile gösterilir. Ancak biri veya diğer TR lerin predominant etkileri gösterilmiştir (Tablo 5). Farelerde her iki TRa ve TRb genlerinin bozukluğu öldürücü değildir, fakat yüksek TSH seviyeleri, sağırlık, bradikardi ve gecikmiş kemik maturasyonu ile birlikte postnatal büyümede azalma ile sonuçlanır (46,65,66). Farelerde 14

persistan Tra veya Tra+TRb izoformlarının bozukluğuna bağlı yanlış bağırsak gelişimi ölümcüldür (66). Fetal sıçan beyninde, TRa1 mrna ve reseptör bağlayıcısı gebeliğin 12 ile 14. günlerinde tespit edilir (dönem 21 gündür), doğumda en yüksek seviyelere ulaşır. TRb1 izoformu doğumda saptanır ve erken postnatal dönemde yaklaşık 40 kat artar (46,67). İnsan fetal beyinde, TRa1 ve TRb1 izoformları ve reseptör bağlayıcısı gebeliğin 8 ile 10. haftasında mevcuttur; TRa1 transkriptleri ile doluluk 16-18. haftada 8-10 kat artar (46,68). Karaciğer, kalp ve akciğer reseptör bağlayıcısı 13 ile 18 haftada tespit edilebilir (46,68,69). Tablo 5. Fare gelişiminde predominant tiroid hormon reseptör alt tipinin fonksiyonları Beyin TRa1, TRb1 Pitüiter TSH sekresyonu TRb2, TRa1 Pitüiter GH sekresyonu TRa1 Kemik maturasyonu TRa1 Karaciğer TRb1 Termogenezis TRa1, TRb1, TRb2 İç kulak TRa1, TRb2 Retina TRb2 Bağırsak TRa1 Kalp TRa1 T4 ün sınırlı maternofetal plasental transferi ve insan fetüsünde inaktif tiroid hormonu metabolitlerinin predominant üretimine rağmen, serbest T4 ün anlamlı seviyeleri erken gebelikte plasental transfer yoluyla ve geç gebelikte fetal tiroid üretim yoluyla fetal sıvıda mevcuttur (46,67). Erken gebelikte fetal sıvılardaki T4 ün tek kaynağı plasental transferdir ve normal fetal nörogelişimi için gereklidir. Gebeliğin 6 ile 11. haftaları arasında, fetal tiroid fonksiyonunun başlamasından önce, T4 insan çölomik sıvısında 0,5-2 nmol/l seviyelerinde saptanabilir (70). Ötiroid fetusda, serum T4 düzeyleri 30-70 nmol/l (2,3-5,4 mg/dl) iken anlamlı plasental transfer devam eder (71). Term gebe sıçanlarda yapılan izotopik denge çalışmaları, fetal dokulardaki T4 ün %15-20 sinin anne kaynaklı olduğunu düşündürmektedir (72). Belirtildiği gibi, fetal tiroid hormon üretimi başlamadan önce, tiroid hormonları erken gebelikte plasentayı geçerek 12 ile 20 hafta arasında beyin gelişimi için gerekli olan T4 ün düşük seviyelerini temin eder (67). Fetal kompartmandaki tiroid 15

hormonlarının çoğu perinatal döneme kadar sülfatlı ve deiyodinize analoglar olarak inaktiftir (42,43,44). Dolaşımdaki aktif tiroid hormonlarının bu nötralizasyonu T3 metabolik durumunu düşük tutar, fetal büyümeyi uyarır ve doku olgunlaşmasını sağlar. Tiroid hormonu ile programlanmış selektif fetal dokuların gelişimi, lokal doku D1, D2, tiroid reseptörleri, koaktivatörler ve tiroid duyarlı genlerin etkileşimini gerektirir. Çoğu duyarlı dokuda olgunlaşma olaylarının zamanlaması, bir moleküler anahtar görevinde olan tiroid reseptörlerinin aktivitesi tarafından kontrol edilir (66,73). T3 ün yokluğunda, T3 bağlayıcı olmayan reseptör (aporeceptor), corepressor reseptörler, gen transkripsiyonunu baskılar. T3- bağlayıcı olmayan reseptörler, reseptör DNA bağlanmasını inhibe ederek transkripsiyonu baskılayabilir. 16

3. YÖNTEM Çalışmaya gebelerle karşılaşması en olası hekimler olan kadın hastalıkları ve doğum uzmanları, endokrinologlar ve aile hekimleri dahil edilmiştir. Türkiye, coğrafi olarak yedi bölgeye ayrılmış ve her bölgeden eşit sayıda hekim randomizasyon yöntemiyle belirlenip, bu hekimlerle telefon vasıtasıyla görüşülmesi planlanmıştır. Bunun için ülkemizde bulunan tüm hastanelerin telefon numaraları bilgisayar ortamında tespit edilmiş olup randomizasyon yöntemiyle hekimlere ulaşılmaya çalışılmıştır. Ayda en az 5 tane düzenli gebe takibi yapan hekimler çalışmaya dahil edilmiştir. Ancak, özellikle endokrinologların belirli bölgelerde daha yoğun bulunup, belirli bölgelerde çok az olması nedeniyle bölgelere gore hekimlerin dağılımı eşit olamamıştır. Akdeniz Bölgesi nden Adana, Antalya, Burdur, Hatay, Isparta, Mersin, Kahramanmaraş ve Osmaniye illerinden 47 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 16 sı endokrinolog, 14 ü aile hekimi ve 17 si kadın hastalıkları ve doğum uzmanı olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Ege Bölgesi nden Afyon, Aydın, Çanakkale, Denizli, İzmir, Kütahya, Manisa ve Uşak illerinden toplam 42 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 9 u endokrinolog, 17 si aile hekimi ve 16 sı kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. Balıkesir, Bilecik, Bursa, Edirne, İstanbul, Kırklareli, Kocaeli, Sakarya, Tekirdağ, Yalova ve Düzce illerinden 61 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 31 i endokrinolog, 8 i aile hekimi ve 22 si kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. Karadeniz Bölgesi nden Amasya, Artvin, Bolu, Giresun, Gümüşhane, Kastamonu, Ordu, Rize, Samsun, Tokat, Trabzon ve Bartın illerinden 33 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 5 i endokrinolog, 7 si aile hekimi ve 21 i kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. İç Anadolu Bölgesi nden Ankara, Eskişehir, Kayseri, Konya, Nevşehir, Sivas, Yozgat, Aksaray, Kırıkkale ve Karaman illerinden 73 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 41 i endokrinolog, 23 ü aile hekimi ve 9 u kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. Doğu Anadolu Bölgesi nden Ağrı, Bitlis, Elazığ, Erzincan, Erzurum, Malatya, Siirt, Van ve Iğdır illerinden 31 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 1 i endokrinolog, 19 u aile hekimi ve 11 i kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. Güneydoğu Anadolu Bölgesi nden Adıyaman, Diyarbakır, Gaziantep, Hakkari, Şanlıurfa, Mardin, Batman ve Kilis illerinden 35 hekim ile görüşülmüştür. Bu hekimlerin 5 i endokrinolog, 19 u aile hekimi ve 11 i kadın hastalıkları ve doğum uzmanıdır. Çalışmaya dahil edilen hekimlerin bölgelere ve branşlara gore dağılımı Tablo 6 daki gibidir. 17

Tablo 6. Çalışmaya dahil edilen hekimlerin bölgelere ve branşlara göre dağılımı Branşlar Bölgeler Endokrinoloji Aile Hekimi Kadın Hast. Doğ. Toplam Akdeniz 16 14 17 47 Ege 9 17 16 42 Marmara 31 8 22 61 Karadeniz 5 7 21 33 İç Anadolu 41 23 9 73 Doğu Anadolu 1 19 11 31 Güneydoğu 5 19 11 35 Anadolu Toplam 108 107 107 322 ÇalıĢmaya dahil edilme kriterleri: 1. Endokrinoloji, Aile Hekimi, Kadın Hastalıkları ve Doğum uzmanı olmak. 2. Özel veya kamu alanında çalışma ayrımı yapılmaksızın ayda en az 5 düzenli gebe takibi yapmak. 3. Hekimlere sorulan anket sorularının telefonla veya yüzyüze birebir görüşme sonrası cevaplanmış olması. 3.1. Değerlendirme Ankete katılmayı kabul eden hekimlere ayda düzenli olarak en az beş gebe takibi yapmak şartı ile, hekimlerin bilgi, tutum ve davranışlarının değerlendirilmesi amacıyla, toplam 11 tane soru sorulmuştur. Değerlendirme yapılırken hekimlerin görev yaptıkları iller ve bu illerin hangi coğrafi bölgeye ait olduğu baz alınmıştır. Ayda bakılan gebe sayısının üst sınırı çalışmaya dahil edilme kriteri olarak kabul edilmemiştir. 3.1.1. Ġstatistiksel Değerlendirme Verilerin analizinde SPSS 16.0 kullanılmıştır. Verilerin dağılımına gore tanımlayıcı istatistikleri ortalama±standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) olarak, 18

kategorik veriler ise frekans ve yüzde biçiminde verilmiştir. Uzmanlık yılı ve gebe sayısı bakımından bölgelere ve uzmanlık alanlarına göre karşılaştırmalar Kruskal Wallis testi ile yapılmıştır. Kruskal Wallis testi sonucu anlamlı bulunduğu durumda hangi grupların farklılığı yarattığını bulmak için çoklu karşılaştırma testi yapılmıştır (W.J.Conover (1980),Practical Nonparametric Statistics 2nd Edition, John Wiley and Sons, Chapter 5, Section 5,2 pages 229-239). Kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanılmıştır. Ki-kare tablosunda denek sayısının yetersiz olduğu durumlar için istatistik verilememiştir. 19

4. BULGULAR Çalışmaya gebelerle karşılaşması en olası hekimler olan 108 endokrinolog, 107 kadın hastalıkları ve doğum uzmanı ve 107 aile hekimi uzmanı dahil edilmiştir. Akdeniz Bölgesi nden 47, Ege Bölgesi nden 42, Marmara Bölgesi nden 61, Karadeniz Bölgesi nden 33, İç Anadolu Bölgesi nden 73, Doğu Anadolu Bölgesi nden 31 ve Güneydoğu Anadolu Bölgesi nden 35 olmak üzere 322 hekim çalışmaya dahil edilmiştir (tablo 4.1). Çalışmaya dahil edilen hekimlerin uzmanlık süreleri ve ayda yaklaşık olarak kaç gebe takibi yaptıklarının branş ve bölgelere göre dağılımı Tablo 7 de gösterilmektedir. Branşlara göre uzmanlık süresi ve bakılan gebe sayısı bakımından anlamlı fark saptanmıştır (p=0,001 ve p=0,341). Tablo 7. Çalışmaya dahil edilen hekimlerin bölgelere göre dağılımı Hekim Sayısı Yüzde (%) Akdeniz 47 14,6 Ege 42 13,0 Marmara 61 18,9 Karadeniz 33 10,2 İç Anadolu 73 22,7 Doğu Anadolu 31 9,6 Güneydoğu Anadolu 35 10,9 Toplam 322 100 Tablo 8. Uzmanlık süresi ve ayda bakılan gebe sayısı açısından karşılaştırma Uzmanlık süresi Ayda bakılan gebe sayısı Ortanca (min-maks) Ortanca (min-maks) Akdeniz 9 (1-24) 20 (5-400) Ege 8,5 (1-30) 30 (5-500) Marmara 10 (1-34) 30 (5-500) Karadeniz 4 (1-21) 40 (3-600) İç Anadolu 5 (1-40) 100 (5-500) Doğu Anadolu 2 (1-22) 30 (5-650) Güneydoğu Anadolu 5 (1-20) 100 (5-500) Toplam 7 (1-40) 30 (3-650) 20

Gebelerde tiroid hormon replasmanı almayan hastalarda normal sayılan optimum TSH değeri 133 hekim (% 41,3) tarafından 2,5 miu/l nin altında, 184 hekim (%57,1) tarafından labaratuar üst referans değeri altında olarak değerlendirilmiştir. 5 hekim (%1,6), konu hakkında bilgisi olmadığını belirtmiştir (Tablo 9). Gebelikte tiroid hormon replasmanı alan hastada hedeflenen optimum TSH ise 172 hekim (%53,4) tarafından 2,5 miu/l nin altında, 143 hekim (%44,4) tarafından labaratuar üst referans değeri altında olarak değerlendirilmiştir. 7 hekim (%2,2) bilgisi olmadığını belirtmiştir (Tablo 10). Tablo 9. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değeri TSH Hekim Sayısı Yüzde (%) < 2,5 miu/l 133 41,3 < lab. üst ref. değeri 184 57,1 Bilgim yok 5 1,6 Toplam 322 100 Tablo 10. Tiroid hormon replasmanı alan gebelerde optimum TSH değeri TSH Hekim Sayısı Yüzde (%) < 2,5 miu/l 172 53,4 < lab. üst ref. değeri 143 44,4 Bilgim yok 7 2,2 Toplam 322 100 Gebelerde tiroid replasmanı alan ve almayan hastalarda normal sayılan optimum TSH değerinin bölgeler ve branşlar arasındaki dağılımı Tablo 11, Tablo 12, Tablo 13 ve Tablo 14 de gösterilmiştir. 21

Tablo 11. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin bölgelere göre dağılımı TSH Değeri Bölgeler < 2,5 miu/l < lab. üst Yüzde ref. (%) değeri Bilgim yok Akdeniz 20 (%42,6) 27 (%57,4) 0 (%0) Ege 14 (%33,3) 28 (%66,7) 0 (%0) Marmara 35 (%57,4) 24 (%39,3) 2 (%3,3) Karadeniz 10 (%30,3) 23 (%69,7) 0 (%0) İç Anadolu 37 (%50,7) 34 (%46,6) 2 (%2,7) Doğu Anadolu 8 (%25,8) 23 (%74,2) 0 (%0) Güneydoğu Anadolu 9 (%25,7) 25 (%71,4) 1 (%2,9) Toplam 133 (%41,3) 184 (%57,1) 5 (%1,6) lab: laboratuvar ref: referans Tablo 12. Tiroid hormon replasmanı alan gebelerde optimum TSH değerinin bölgelere göre dağılımı TSH Değeri Bölgeler < 2,5 miu/l < lab. üst Yüzde ref. (%) değeri Bilgim yok Akdeniz 27 (%57,4) 20 (%42,6) 0 (%0) Ege 20 (%47,6) 21 (%50,0) 1 (%2,4) Marmara 39 (%63,9) 20 (%32,8) 2 (%3,3) Karadeniz 12 (%36,4) 20 (%60,6) 1 (%3) İç Anadolu 52 (%71,2) 19 (%26,0) 2 (%2,7) Doğu Anadolu 10 (%32,3) 21 (%67,7) 0 (%0) Güneydoğu Anadolu 12 (%34,3) 22 (%62,9) 1 (%2,9) Toplam 172 (%53,4) 143 (%44,4) 7 (%2,2) lab: laboratuvar ref: referans Tablo 13. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin branşlara göre dağılımı TSH Değeri Branşlar < 2,5 miu/l < lab. üst Yüzde ref. (%) değeri Bilgim yok Endokrinolog 79 (%73,1) 29 (%26,9) 0 (%0) Aile Hekimi 35 (%32,7) 67 (%62,6) 5 (%4,7) Kadın Hast. Ve Doğum uz 19 (%17,8) 88 (%82,2) 0 (%0) Toplam 133 (%41,3) 184 (%57,1) 5 (%1,6) lab: laboratuvar ref: referans Hast: Hastalıkları 22

Tablo 14. Tiroid hormon replasmanı almayan gebelerde optimum TSH değerinin branşlara göre dağılımı TSH Değeri Yüzde (%) Branşlar < 2,5 miu/l < lab. üst ref. değeri Bilgim yok Endokrinolog 105 (%97,2) 3 (%2,8) 0 (%0) Aile Hekimi 40 (%37,4) 61 (%57,0) 6 (%5,6) Kadın Hast. ve Doğum Uzmanı 27 (%25,2) 79 (%73,8) 1 (%0,9) Toplam 172 (%53,4) 143 (%44,4) 7 (%2,2) lab: laboratuvar ref: referans Hast: Hastalıkları Ülkemizde gebelerin günlük aldığı ortalama iyot miktarı çalışmaya katılan hekimlere sorulmuştur. Endokrinologların 74 ü (%68,5), aile hekimlerinin 40 ı (%37,4) ve kadın hastalıkları ve doğum uzmanlarının 49 u (%45,8), gebelerin günde 100 µg ın altında iyot aldığını düşündüğünü belirtmiştir. Çalışmaya dahil edilen 109 hekim (%33,9) konu hakkında bilgisinin olmadığını belirtmiştir. Gebelerin günlük aldığı iyot miktarının 250 µg ın üzerinde olduğunu düşünen hekim sayısı 2 (%0,6) olarak saptanmıştır. Ülkemizde gebelerin günlük aldığı iyot miktarı konusunda çalışmaya dahil edilen hekimlerin görüşlerinin bölgeler ve branşlara göre dağılımı Tablo 15 ve Tablo 16 da gösterilmiştir. Tablo 15. Ülkemizde gebelerin günlük ortalama aldığı iyot miktarının bölgelere göre dağılımı Günlük alınan iyot miktarı (µg/gün) Bölgeler < 100 100-150 >250 Bilgim yok Akdeniz 26 (%55,3) 6 (%12,8) 0 (%0) 15 (%31,9) Ege 20 (%47,6) 5 (%11,9) 0 (%0) 17 (%40,5) Marmara 32 (%52,5) 11 (%18,0) 1 (%1,6) 17 (%27,9) Karadeniz 14 (%42,4) 2 (%6,1) 0 (%0) 17 (%51,5) İç Anadolu 45 (%61,6) 16 (%21,9) 1 (%1,4) 11 (%15,1) Doğu Anadolu 13 (%41,9) 5 (%16,1) 0 (%0) 13 (%41,9) Güneydoğu Anadolu 13 (%37,1) 3 (%8,6) 0 (%0) 19 (%54,3) Toplam 163 (%50,6) 48 (%14,9) 2 (%0,6) 109 (%33,9) µg: mikrogram 23