SKEMK YARA TEDAVSNDE ERTROPOETNN ETKNL

Transkript

1 T.C. Salık Bakanlıı stanbul Eitim ve Aratırma Hastanesi Klinik efi: Dr. Gülen Bican SKEMK YARA TEDAVSNDE ERTROPOETNN ETKNL Dr. Mustafa Kemal Arslanta Anesteziyoloji ve Reanimasyon Tıpta Uzmanlık Tezi (Tez Danımanı: Doç.Dr. Emine Özyuvacı) stanbul-2007

2 Anesteziyoloji ve Reanimasyon konusunda bilgi ve deneyimlerini bilimsel bir sorumluluk ve özveriyle bizlere aktaran, yetimemiz için bilgi, emek ve vakitlerini esirgemeden gerekli olanakları salayan sevgili hocalarım Klinik efimiz Doç.Dr.Emine ÖZYUVACI ya ve Sayın Dr. Gülen BCAN a, Asistanlıımın ilk üç yılında birlikte çalııp kendilerinden medikal ve sosyal anlamda çok ey örenme fırsatı yakaladıım ve bana meslei sevdiren eski klinik efimiz Sayın Dr. Fikret Kutlu ya, Asistanlıım süresince bize emei geçen bata Sayın Bahekimimiz Op.Dr.Özgür YT e ve tüm cerrahi ve dahili kliniklerin ef, ef muavini, uzman ve asistanlarına, Birlikte çalımaktan büyük mutluluk duyduum Anesteziyoloji ve Reanimasyon Klinii tüm uzman, asistan, anestezi teknisyeni ve youn bakım hemirelerine, Son olarak sadece asistanlık dönemindeki sıkıntılarımı deil, benimle tüm hayatı paylaan, bana sonsuz sevgi ve desteini hiçbir zaman esirgemeyen Sevgili Eim Dr.Reyhan ARSLANTA a ve biricik yavrularımız Aydoan ve Yamur a, Saygı, sevgi ve ükranlarımı sunarım. Dr. Mustafa Kemal ARSLANTA i

3 ÇNDEKLER GR VE AMAÇ... 1 GENEL BLGLER YARA TERMNOLOJS Akut Yaralar Kronik Yaralar Epidermiyoloji Kronik yaraların genel sınıflandırması Bası Yaraları Vasküler Orjinli Yaralar Radyasyon Yaraları Metabolik Kökenli Yaralar YARA YLEMES Yara yilemesi Faz-1: Hemostaz ve nflamasyon Yara yilemesi Faz-2: Proliferasyon ve Epitelizasyon Anjiyogenez (Neovaskülarizasyon) ve Epitelizasyon Yara yilemesi Faz-3: Matrix Sentezi Yara yilemesi Faz-4: Matürasyon ve Remodeling YARA KOMPLKASYONLARI Hipertrofik skar ve keloid Yara Açılması ntraabdominal Fibroz Adezyonlar Kronik Ülsere Dönüüm YARA YLEMESN ETKLEYEN FAKTÖRLER Lokal Faktörler Genel Faktörler ERTROPOETN Rekombinant nsan Eritropoetin (rhuepo) Kullanım Endikasyonları Rekombinant nsan Eritropoetin (rhuepo) Kullanım Kontrendikasyonları GEREÇ ve YÖNTEM HSTOPATOLOJK DEERLENDRME STATSTKSEL YÖNTEM BULGULAR HEMOGLOBN VE HEMATOKRT DÜZEYLER HSTOPATOLOJK BULGULAR TARTIMA ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR ii

4 TABLO VE EKLLER Tablo 1. Kronik yaralar etiyolojik nedenlere göre sınıflandırılırlar. Tablo 2. Bası yaralarının sık görüldüü yerler. Tablo 3. Bası yaralarının klinik evrelendirilmesi Tablo 4. Yara iyileme skoru deerlendirme kriterleri. Tablo 5. Kullanılan istatistiksel yöntemler. Tablo 6. Sıçanların hemoglobin düzeyleri. Tablo 7. Sıçanların hematokrit düzeyleri. Tablo 8. Sıçanların tedavi süresine göre reepitelizasyon düzeylerinin deerlendirilmesi Tablo 9. Sıçanların tedavi süresine göre granulasyon düzeylerinin deerlendirilmesi. Tablo 10. Sıçanların tedavi süresine göre kollajen birikimlerinin deerlendirilmesi Tablo 11. Sıçanların tedavi süresine göre inflamatuar hücre deerlendirilmesi Tablo 12. Sıçanların tedavi süresine göre anjiyogenez deerlendirilmesi Tablo 13. Sıçanların tedavi süresine göre ülser deerlendirilmesi. Tablo 14.Yara iyleme skorları. Tablo 15.Yara iyleme skorları alt grup karılatırmaları. ekil 1. Bası yaralarının sık görüldüü yerler. ekil 2. Makaslama hasarının oluu mekanizması. ekil 3. Makaslama hasarının oluu mekanizması. ekil 4. Makaslama hasarı oluumu. ekil 5. Yara iyilemeleri. ekil 6. H eklinde flep oluturulur. ekil 7. 1 cm aralıkla sütüre edilir. ekil 8. Sıçanların hemoglobin düzeyleri. ekil 9. Sıçanların hematokrit düzeyleri. ekil 10. Reepitelizasyonu tamamlanmı bir yara ekil 11. Granulasyon dokusu ve kollajen birikimi. ekil 12. Yara yerinde geni ve derin ülser, abse. ekil 13.Yara iyleme skorları. iii

5 1. GR VE AMAÇ Yara iyilemesi, bozulmu olan doku bütünlüünü düzeltmeyi amaçlayan, hücrelerin, mediatörlerin, büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin karılıklı etkileimini içeren karmaık bir onarım sürecidir.(1,2) yileme süreci yaralanmayı takiben trombositlerin kollojenle temas ettikleri anda balar. Özellikle dolaımın bozulması bata olmak üzere birçok metabolik ve sistemik hastalıklara balı olarak iyileme süreci bozulabilmektedir. Yeterli kan akımı iyilemeyi etkileyen önemli bir parametredir. Kan akımındaki yetersizlik iskeminin derecesine balı olarak kronik yaraların olumasına neden olabilmektedir. Yeterince kan akımı olamayan bir yara uygun ekilde beslenemediinden enfeksiyon ve nekroza (doku ölümü) adaydır. Son yıllarda yara iyileme süreci ve buna büyüme faktörlerinin etkilerini aratıran birçok çalıma yapılmıtır. Bunlar rekombinant growth faktöre benzeyen "Transforming growth" faktör (TGF)b, "Fibroblast growth" faktör (FGF), "platelet derived" faktör BB(rPDGF-BB) ve "epidermal growth" faktördür (EGF). Bu faktörler iskemik yaralarda ve bası yaralarında kullanılmı ve epitelizasyon, granülasyon üzerinde olumlu etkileri gösterilmitir. (3,4,5) Eritropoietin, mitozu stimüle eden bir faktördür ve eritropoezi uyaran farklılatırıcı bir hormondur. (6) Bu çalımada Eritropoietinin mitozu stimüle edici, anjiyogenezi uyarıcı ve hemoglobin düzeyini arttırarak doku oksijenizasyonunu arttırıcı etkilerinin iskemik yaraların tedavisine etkinliini bulmayı amaçladık. 1

6 2. GENEL BLGLER 2.1. Yara Terminolojisi Yara genellikle normal deri bütünlüünün ortadan kalkması olarak tanımlanır. Cildi ve/veya mukozayı oluturan yapıların travma, cerrahi giriim ya da hastalıklar gibi farklı nedenlerle bütünlüünün bozulması ya da kaybı ile var olan fizyolojik özelliklerinin geçici veya tamamen kaybolmasına yara denir. (7) Yaralar tiplerine ve etyolojilerine göre akut ya da kronik olarak ikiye ayrılır. Akut yaralar; laserasyon, abrazyon delinme tarzı, yanıklar ve cerrahi insizyonlardır. Kronik yaralar ise; bası yaraları, diyabetik ülserler, venöz ülserler, arterial ülserler. Akut yaralar geçici bir etkenin neden olduu ve kabul edilebilir bir sürede iyileen yaralardır. Bu yaraların iyilemesini engelleyen faktörler az sayıdadır. Kronik yaralar ise, sürekli bir etkenin neden olduu iyilemeyen veya yava iyileen (üç aydan daha uzun sürede) yaralardır. yilemeyi engelleyen birçok sistemik ve lokal faktör söz konusudur. Yara sıklıkla tekrarlar. (8) Akut Yaralar Akut yara tipleri; açık yara, kapalı yara. Açık Yaralar Açık yaralar; yaralanmaya neden olan objelere göre sınıflandırılır. nsizyon: Keskin uçlu objeler tarafından oluan genellikle temiz yaralardır. 2

7 Laserasyon: Sert dokuların üstündeki yumuak dokulara gelen keskin olamayan darbelerin neden olduu derideki ya da mukozadaki düzgün olmayan yırtıklardır. Abrazyon: Pürüzlü bir yüzeyde düme, kayma sonucu oluan derinin en üst tabakasının (epidermisin) etkilendii yüzeysel yaralardır. Dil Yaralar: ne, çivi gibi objelerin batmasıyla oluan yaralardır. Penetrasyon Yaraları (Kesici Yaralar): Bir bıçak benzeri objenin vücut bütünlüünü bozması ile oluan yaralardır. Ateli Silah Yaraları: Bir ateli silahtan çıkan objenin oluturduu yaralardır. Bazen giri ve çıkı delii vardır. Bu durumda iki birden oluur. Kapalı Yaralar Kapalı Yaralar; açık yaralardan daha tehlikelidirler ve üç temel balıkta sınıflandırılırlar. Kontüzyon: Künt bir travma sonucu deri altı dokularda hasar gelimesidir. Hematom: Deri altı dokularda damarlarda gelien hasar sonucunda deri altında kan birikimidir. Ezilme: Dokulara ya çok büyük miktarda bir gücün kısa sürede, ya da daha az bir gücün uzun süre de uygulandıı durumlarda oluur Kronik Yaralar Kronik yaralar kabul edilebilir bir sürede iyilemeyen yaralardır. Genelde üç ay içinde iyilemezler veya tekrarlar. Kronik yaralarda sıklıkla inflamatuar aamada uzama olur. Akut yaralarda anabolik ve katabolik fazlarda tam bir denge varken kronik yaralarda bu denge kaybolmutur ve katabolizma ön plandadır. Kronik yaraların büyük bir kısmı ya tamamen iyilemez veya iyileme süreci yıllarca devam eder. Bu durum hastalarda ciddi bir emosyonel ve fiziksel stres oluturması yanında hastaya ve balı olduu salık güvence sistemine yük oluturur Epidermiyoloji Kronik yaralar sıklıkla 60 ya üstü insanları etkiler. nsidansı populasyonun % 0,78 ve prevalans daılımı % 0,18 0,32 dur. Yalı populasyonda kronik yaralardan artı beklenmektedir. 3

8 Kronik yaraların genel sınıflandırması Tablo 1. Kronik yaralar etiyolojik nedenlere göre sınıflandırılırlar. Bası Yaraları Vasküler Yaralar Metabolik Yaralar nfektif Yaralar nflamatuar Yaralar Malignite Yaraları Hematolojik Yaralar Dier Yatak yaraları (Dekübit ülserleri) Nöropatik yaralar Kronik venöz yetmezlik Lenfödem Diabetes Mellitus Gut Bakteriyel Fungal Parazitik Pyoderma gangrenosum Vaskulitler Marjolin ülseri Primer deri kanseri Deri metastazları Kaposi sarkomu Orak hücreli anemi Polisitemia vera Hiperkoagulabilite sendromları Yanık yaraları Donma yaraları Radyasyon yaraları 4

9 Bası Yaraları Bası yaraları yüzyıllardır insanların baına hep bela olmutur. Bası yaralarının meydana gelmesi ve nüks etmesi basıncın kaldırılmasıyla kolayca önlenebilmesine ramen günümüzde bile bası yaralarının tanı ve tedavisi, yeterli tıbbi ilgi görmesine ramen baarılı sonuçlar vermemitir.(9,10) Bası yarası belli bir deri alanının aralıksız ve uzun süre süren bası sonucu meydana gelen iskemi, hücre ölümü ve doku nekrozudur. Yük binen kemiksi çıkıntılar üzerindeki deride daha sık görülür. Bu bölgelerde kemik çıkıntısının üzeri sadece deri ve belki de biraz kas ve subkütan doku ile kaplıdır. (8-10) Tablo 2. Bası yaralarının sık görüldüü yerler. skium (% 28) Sakrum (% 17-27) Trokanterler (% 12-19) Topuklar (% 9-18) Patellalar Diz mediali Fibula baı Ayak parmakları Processus Spinosuslar Kostalar lium kristaları Ayak bilei mediali ekil 1. Bası yaralarının sık görüldüü yerler. 5

10 Yaraların hastadaki daılımı onun fonksiyonel durumuna göre deiir. Yatalak durumdaki hastada sakrum ve trokanterlerde, sürekli oturanlarda iskium üzerinde sık görülür. Yalılarda ve bebeklerde sırt üstü uzun süre yatırılma sonucunda oksiputta görülür. (11,12) Bası yaralarının görülme sıklıı yapılan çalımaya, merkeze, hastaların yalarına ve hastalıklarına göre farklılıklar göstermektedir. Hastaneye yatırılmı hastaların %5 ile 10 arasındaki kısmında hastane öncesi dönemden gelen bası yaraları gözlenir ve yaklaık olarak %3 lük bir kısmında da hastaneye yatırıldıktan sonra meydana gelir. Bası yaraları sıklıkla 70 ya üzerindeki insanlarda görülür. Bası yaraları ABD ekonomisine yılda yaklaık 8,5 milyar dolara varan yük tekil eder. Genel olarak, bası yarası olan hastalar çok daha fazla hemire bakımına ve daha uzun süre hastanede kalmaya gereksinim duyarlar.(10) Bası, asıl patofizyolojik etkisini yumuak dokularda lokal kan akıını azaltarak gösterir. Kapiller basınç deerini (venöz taraftaki uçta 13mmHg, arterial taraftaki uçta ise 32 mmhg) aan dı bası uzun süre etkili olursa, iskemi yapar. Aslında tüm patolojik deiiklikler kapiller dolaım bozukluuna balıdır. Basınçtan sonra gelien ödem ve hücre infiltrasyonu varlıı kapiller membran iskemisinin belirtisidir. skeminin derecesi veya süresi arttıkça kapiller membran bozukluuna hücre metabolizması bozukluu da katılır, ve sonuçta hücre nekrozu ve inflamatuar reaksiyon olur.(11,12) Hayvanlarda yapılan deneysel çalımalarda iki saatlik sabit dı basının geri dönüümsüz doku hasarına yol açtıı bulunmutur. Sırt üstü pozisyonda; sakrumda, kalçalarda, topuklarda ve oksipital bölgede kaydedilen en yüksek basınç deerleri 40 ve 60 mmhg arasındadır. Salıklı kiilerde dinlenme sırasında oluan basının neden olduu iskemi belli bir düzeye ulatıında bazen bilinçli olarak, bazen de refleks olarak vücut pozisyonu deitirir. Salıklı insanlar uykudayken ortalama her 13 dakika da bir kez vücut pozisyonunda önemli bir hareket ile deiiklik yaparak basının oluturacaı hasardan korunurlar. Friksiyon: Zıt yönde hareket eden yüzeylerdeki (örnein, yatan kii için deri ve yatak çarafı) kuvvetler arasında meydana gelen doku travmasına yol açar. Nem, maserasyon, doku yıkımı, deride yüzey gerilimini daha da artırır. 6

11 Makaslama: Düzleme paralel yönlendirilen mekanik baskıdır. Bir hasta baka bir yere taındıında ya da hastanın yatı pozisyonu deitirildiinde, vücudun yataa temas eden kısmı makaslama güçleriyle karılaır. ekil 2. Makaslama hasarının oluu mekanizması. ekil 3. Makaslama hasarının oluu mekanizması. Deri ve deri altı dokuları yatak çarafına yapıık olduunda, alttaki badoku, kas ve kemik gücün uygulandıı yönden çekilirler. Kasın müteakip gerilme alması bu bölgelerde iskemik yaralara sebep olur. ekil 4. Makaslama hasarı oluumu. Isı artıı: Isı nem ile (idrar, ter, gaita) birlikte deride maserasyonu kolaylatırır, her 1 C lik ısı artıı doku metabolizmasında ve O 2 gereksiniminde % 10 luk artıa yol açmaktadır. Doku iskemisi doku ısısında artıla birlikte olduunda, iskemik durumdaki hücrelerin metabolizması daha büyük tehlike altındadır. Yalanma: Ya ilerledikçe iskemik yara insidensi artmaktadır. 7

12 Ödem: Hipoproteinemi sebebi ile kalp yada karacierin görevini yapamamasından yada septik bir durumdan dolayı daha önceden meydana gelmi olan ödem, enfeksiyon bulamasında önemli rol oynar. nterstisyel sıvı miktarının artması sonucunda kapiller yapı ile hücre arasındaki mesafe artar O 2 ve besin diffüzyonu azalır. Anemi: Dolaımdaki Hgb kapsamı artınca O 2 kapsamında azalır. skemi ile birlikte anemide varsa, hücre metabolizması daha büyük risk altında. Enfeksiyon: Bakteriyel enfeksiyonlar dokunun çürüme hızını artırır. Doku beslenmesini azaltır, iyileme gecikir. 8

13 Tablo 3. Bası yaralarının klinik evrelendirilmesi (13) Evre 1: Deride basmakla solmayan ve 30 dakika da geçmeyen kızarıklık, endürasyon epidermis salamdır. Koruyucu önlemlerle revesibldir. Evre 2: Deri kalınlıının bir kısmını, epidermis ve belki dermisin bir kısmını etkileyen yüzeyel ülser. Vesiküllerle birlikte eritem görüntüsü de olabilir. Evre 3: Deri kalınlıının tamamını ve deri altı ya dokusunu etkileyen, fakat kasa yayılmayan ülser. Evre 4: Deri altı ya dokusundan baka fasya, kas dokusu, kemik veya eklemi de tutan derin ülser. 9

14 Vasküler Orjinli Yaralar: Venöz ve arteryel dolaım bozukluu ile seyreden hastalıklarda görülür. Venöz yetersizlie balı gelien yaralar daha yüzeysel ülserler eklinde iken, arteryel yetersizlikte daha derin dokulara kadar giden ülserler ve nekroz olur. Sıklıkla alt ekstremitelerde görülür. Varis ülserleri ve Buerger hastalıında görülen yaralar bu gruba örnektir. Arteriel dolaım bozukluuna balı yaralar derin ülserler ve nekroz alanları eklindedirler. Hastalık damar duvarlarında endotelial proliferasyon ve intravasküler tromboz oluumu ile seyreder. Hasar genelde ekstremite uçlarında görülür. Trofik bozukluklar atrofi gangren olabilir. Diyabetik hastalarda, yalılarda, sigara içenlerde patoloji daha da aırlaır Radyasyon Yaraları Deri ve dier organ kanserlerinin tedavisinde radyoterapi uygulanırken, doz ayarının yapılamadıı durumlarda araya giren enfeksiyon ile deri direncinin azalması halinde radyasyon yaraları geliir. Radyoaktif iyonize ıınlar doku hücrelerine direkt destrüktif etki yaparak hücre metabolizmasında mitoz bölünmeyi engelleyerek vasküler endarterit ve trombozis ile bölgesel kanlanmayı bozarak nekroza neden olur Metabolik Kökenli Yaralar En sık diyabetik yaralar görülür. Bu yaraların temel nedeni iskemi ve nöropatidir. Kırk ya üstünde tip iki diyabetli hastaların alt ekstremitelerinde görülür. Yalanmaya balı gelien ateroskleroz patolojiyi hızlandırarak erken yata ve hızlı seyretmesine neden olur. Bu hastaların dokuları hipoksiye duyarlıdır. skemik yaralar genelde arılıdır ama bu hastalarda nöropatiye balı duyu kaybı olduundan yara bölgelerinde arı hissetmezler. Diyabete balı gelien otonom nöropatiye balı terleme azalır, deri kurur ve çatlaklar oluur. Bu durum enfeksiyon eilimini artırır. Duysal nöropati arı ve ısı algılamasını bozarak fiziksel ve kimyasal travmalarla kolayca yaralanmalar olur. 10

15 2.2. Yara yilemesi Yara iyilemesi; travmatik bir hasar sonucu organizmanın bu hasarı onarması için verdii yanıttır. Yara iyilemesi basitçe önce hasar bölgesine inflamatuar hücre infiltrasyonu, daha sonra hücre proliferasyonu ve matriks depolanması ve sonra da skar oluumu olarak özetlenebilir. Yara iyilemesi genel olarak primer ve sekonder iyileme olarak ikiye ayrılır. Primer iyilemede, doku kaybı olmaksızın yara kenarları karılıklı getirilerek dikilmesiyle oluan iyilemelerdir. Sekonder iyilemede, doku kaybı olduundan granulasyon dokusu oluumu ve epitelial migrasyon ile oluan ve daha uzun sürede gelien yara iyilemesidir.(2) Tersiyer iyileme ise gecikmi primer kapama; balangıçta çok ileri derecede kontamine olduundan primer kapatılamayan ancak 4-5 günlük açık bırakmadan sonra iyi kanlanabilen dokularda uygulanır. Bu yöntem, yara yataındaki inflamatuar sürece, bakteri konsantrasyonunu en aza indirmek için zaman tanır. Daha sonra genellikle primer kapama (diki) uygulanır Yara yilemesi Faz-1: Hemostaz ve nflamasyon Hemostaz ve inflamasyon doku hasarına karı verilen ilk cevaptır. Önce o bölgede yerel vasküler spazm, sonra vazodilatasyon olur. Kapiller permeabilite artar. Damarlardan sızan plazma ve protein yara alanını doldurur. Daha sonra yarada lökosit, eritrosit görülür. Plazma proteinleri ve fibrinden bir sekresyonla dolar. Kan, subendotelyal kollajenlerle temas edince Hageman faktör(fxii) aktive olur, trombositler granül depolarını boaltarak degranüle olur, seratonin gibi maddeleri açıa çıkarır ve çökerler. (1,2) Trombositler ayrıca trombosit kökenli büyüme faktörü seratonin, PAF, adenozin difosfat, tromboxan A2 de açıa çıkarırlar. Özellikle trombosit kökenli büyüme faktörü fibroblastlar için kemoatraktan olup, yeni damarlanma için uyarıcı görev yapar. Trombositler böylece onarımı balatacak mekanizmayı harekete geçirir. Trombositler tarafından oluturulan geçici pıhtı intrensek ve ekstrensek pıhtılama faktörleri protrombini trombine ve fibrinojeni fibrine çevirmesi sonucunda stabil pıhtıya dönüür ve hemostaz salanır. Hemostaz inflamasyonu balatır.(1,2) 11

16 ekil 5. Yara iyilemeleri. 12

17 nflamasyon fazı, yüksek vasküler permeablite, kan hücrelerinin yara ortamına kemotaksisi, sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin lokal salınımı ile karakterizedir. Fibroblastlar perivasküler ba dokusundan kaynaklanır ve fibrin lifleri boyunca ilerleyerek yara bölgesine ulaır. PDGF, FGF (fibroblast growth faktör) EGF (epidermal growth faktör) gibi büyüme faktörleri de fibroblast proliferasyonunda etkilidir. Prolifere olan fibroblastlar 4 6. günlerden itibaren kolojen üretmeye balar. Kan plazmasının eksüdasyonu sonrası yara çevresindeki hücreler çoalır. Bunlar inflamatuar hücreler denilen lenfositler, lökositler ile monosit ve makrofajlardır. Nötrofiller yara yerine ilk gelen hücrelerdir. Altı saat sonra yarada görülür ve üç gün boyunca bakterileri ve nekrotik dokuları fagositoz yoluyla ortamdan uzaklatırarak sterilizasyonunu salar. Ölü hücreler ve artıklar makrofajlar tarafından fagosite edilirler. ki ve üçüncü günlerde monosit younluu balar. Fibrin azaltıcı özellikleri vardır. Üç ve beinci günlerde makrofajlar yarada hakim hücre olup, doku artıklarını temizlerler. Makrofajlar fagositik hücreler olup, yara temizlii yanında proliferatif fazda granülasyon dokusunun oluumu ve yayılması için çok sayıda sitokin de salgılarlar. Bunlar; kollojenöz, TNF, IL-1, IL-6, CSF, PAF, IFN- (Makrofaj kaynaklı), TGF-, ve, araidonik asit metabolitleri ve PDGF dir. Monosit ve makrofajların azlıı veya kaybı fibroblast fonksiyonunda gecikme ve yetersiz anjiyogenez nedeniyle yara iyilemesinde iddetli deiiklie yol açar. Çünkü makrofajlar yara tamiri için gerekli olan tek inflamatuar hücre tipidir.(1-3) Yara yilemesi Faz-2: Proliferasyon ve Epitelizasyon Bu faz; fibroplazi, granülasyon, yara kontraksiyonu ve epitelizasyonla karakterizedir. Fibroplazi safhası büyüme faktörleri ve kollojen birikimine balı olarak fibroblast, epitelyum ve endotel hücrelerinin artı gösterdii safhadır. Fibroblastların ana fonksiyonu yaralanmanın ikinci gününde balayan ve 5 7. günlerde en fazla aktivite gösteren kollojen sentezidir. Birçok çalımada granulasyon dokusunu ve özellikle fibroplaziyi modifiye etmek için growth faktörler kullanılmıtır. PDF, TGF, keratinocyte growth factor (KGF), Vascular endothelial growth factor (VEGF) ve epidermal growth factor (EGF) adenoviral transfer topikal uygulamalar ve subkutan enjeksiyon yollarıyla granülasyon doku proliferasyonu arttırmak amacıyla kullanılmı. (1-5) Fibroblastlar aynı zamanda proteoglikan üretirler. Bu doku makrofajlardan perisitlerden, fibroblastlardan, mast hücrelerinden meydana gelen oldukça vasküler bir yapı olup fibronektin, hiyaluronik asitten zengin preteoglikanlardan ve balangıçta 13

18 çounluu tip-2 iken tip-1 e dönüen kollojenden yapılı bir madde içine yerlemitir. Granulasyon dokusu kemotaktik ve üreme faktörlerini yapı moleküllerini ve ba dokusu elemanlarını eritebilen proteazları da içine alan farklı özelliklere sahiptir. Makrofajlar doku debridmanına yardım eden ve kemotaktik ajanlar salgılayan önemli hücrelerdir. Makrofajların uyarısıyla çoalan fibroblastlar hücre bölünmesi için gereken protein sentezini arttırırlar. Balangıçta yara matriksi geçicidir ve fibrin, glikozaminoglikanlar ile hyalüronik asitten meydana gelir. Kollajenler fibroblastların etkisiyle fibronektin ve glikozaminoglikanların üzerine depo edilir. Yara onarımının ana yapı elemanı olan dermal kollajen, fibroblastlar tarafından sentez edilir ve ekstrasellüler alana salgılanır Anjiyogenez (Neovaskülarizasyon) ve Epitelizasyon Yeni kan damarı oluumudur ve yara iyilemesinin sonuna kadar devam eder. Anjiyogenez olmazsa oksijen ve besin olmayacaından dolayı yara yataına makrofaj ve fibroblastlarların invazyonu olmayacaktır. Yara bölgesindeki düük oksijen basıncı, laktik asit ile trombosit ve makrofajların salgıladıkları TGF-, TGF-, TNF gibi anjiyojenik faktörleri stimüle eder.(1-2) Anjiyogenez sırasında endotel hücre göçü proliferasyon kadar önemlidir. Kemotaktik faktörler burada oldukça önemli rol oynarlar. Bu faktörler trombosit kökenli maddeler, heparin ve fibronektin olup, endotel hücre hareketini arttırır. Bu safhada endotel hücre hareketlerine yardımı olabilecek uygun maddelere de gereksinim vardır. Bunlar da endotel hücreleri tarafından üretilen fibronektin ve kollojen gibi maddelerdir. PDGF damar düz kas geliimini uyarır. Kollojen sentez ve yıkımı da vasküler bazal membran oluumunu düzenler.(1-2) Literatürde anjiyogenez hakkındaki bilgiler son 20 yıl içinde hızla artmıtır. Bunun nedeni; kanser dokusunun büyümesi için de anjiyogenezin çok önemli olmasıdır. Nitekim anjiyogenezin engellendii çalımalarda tümör geliiminin engellendii gösterilmitir. Epitelizasyon derinin alt katmanlarında bölünerek çoalması ve granülasyon dokusunun üzerini örtmesidir. Epitelizasyon yaralanmadan 24 saat sonra balar. Ekstrasellüler matriks, büyüme faktörleri ve yaranın oluturduu elektriksel alandaki deiiklikler epitelyal hücrelerin migrasyonunda uyarıcı etki gösterirler. Yara yüzeyinin örtülmesinin tamamlanmasını takiben epidermis keratinize olmaya balar. Keratinosit ve fibroblastlar, laminin ve tip IV kollajen salgılayarak bazal membranı olutururlar.(1-2) 14

19 Yara yilemesi Faz-3: Matrix Sentezi kinci ve üçüncü günlerde balayıp, güne kadar devam eder. Bu fazın en önemli hücresi kollajendir. 18 tip kollajen vardır, yarada en çok tip-1 ve 3 bulunur. Kollajen, fibroblastlar tarafından üretilen üç uzun aminoasit zincirinden ibaret bir moleküldür. Aynı DNA da olduu gibi bu zincirler birbiri çevresinde dönerek bir heliks eklinde birbirlerine balantılar kurarlar. (1-2) Kollajen sentezi süresince yarada en çok bulunan ve iyileme sürecindeki hücrelere ortam oluturan madde glikozaminoglikanlardır. Bunları sentezleyip ortama bırakan da fibroblastlardır. Ortamdaki serbest proteinlerle birletiklerinde proteoglikanlar olarak isimlendirilirler. Yarada en çok bulunan glikozaminoglikanlar; dermatan sülfat ve kondroitin sülfattır Yara yilemesi Faz-4: Matürasyon ve Remodeling Faz 3 de kollajenin ortaya çıkması ile balayan bir süreçtir. Yeni sentezlenen kollajen lifler düzensiz çöküntüler eklindedir. Bu liflerin düzenli bir ekilde yan yana dizilmesi sürecine remodeling denir. (1-2) Yarada oluan yeni kollajen lifler, önce kendi aralarında kovalent balarla balanırlar. Yara çevresindeki eski kollajen liflerine balanma ise sonradan gerçekleir. Nitekim; bir barsak anastomozu sonrası lümen içi basıncı artarsa kaçak oluumu, ilk 5 gün içinde anastomoz hattında, daha sonra ise dikilerin barsak duvarından geçtii hatta gerçekleir. Yaranın gerginlii, salamlıı ve mekanik etkilere verdii cevapta en önemli faktör; kollajen miktarı ve bunun niteliidir. Yara iyilemesinde elastin liflerinin sayı ve organizasyonu hiçbir zaman yeterli olmaz. Bu nedenle, hiçbir yaralanma bölgesinde doku elastisitesi tam olarak geri dönmez. 15

20 2.3. Yara Komplikasyonları Hipertrofik skar ve keloid: Her iki durumda da fazla miktarda kollajen sentezi sonucu gelien patolojik süreçlerdir. Hipertrofik skar da daha az kollajen ve daha küçük bir alana tama vardır. Keloid de ise üretilen kollajen doku daha fazladır ve yara dıına tama daha belirgindir Yara Açılması: yilemeyi geciktiren faktörlerin etkisiyle, yara kenarları açılabilir. Bu abdominal alandaysa evantrasyon veya evisserasyon görülebilir ntraabdominal Fibroz Adezyonlar: Oluum mekanizması tam olarak açıklanamayan aırı kollajen birirkimi ile giden ciddi yara sorunlarından biridir Kronik Ülsere Dönüüm: Mevcut yara epitelizasyon ve kontraksiyonla üzeri kapanıyor, ancak iyilemiyorsa kronik ülsere dönüür. Zamanla bu ülserlerin üzerinde skuamöz karsinom geliebilir Yara yilemesini Etkileyen Faktörler Lokal Faktörler Yabancı cisimler, enfeksiyon riskini arttırır. Ölü dokular, granulasyon dokusu oluumunu ve fagositozu engeller. Lokal iskemi, dokularda kan akımı yetersizlii enfeksiyona karı lokal direnci bozar. Radyasyon, hücreleri öldürermek suretiyle direkt hasar vererek, yaygın hücre ölümü sonucu ortamdaki serbest oksijen radikalleri ile indirekt hasar vererek. Dikiler ve diki materyelleri Cerrahi teknik Yara bölgesi. Kanlanması fazla olan bölgelerde yaralar daha hızlı iyileir. 16

21 Genel Faktörler Ya ve ırk. Ya arttıkça iyileme hızı azalır. Sistemik hastalıkları Anemi ve ok. Hipovolemi yetersiz doku perfüzyonuna yol açtıı için iskemiye neden olur. Yaraya gelen oksijen miktarındaki azalma kollojen birikiminin, yeni damar oluumunu yavalatırken oksijen miktarındaki artı yara tamirini hızlandırmaktadır. Malnutrisyon metabolik gereksinimler için substrat eksiklii oluturarak yara iyilemesini bozar. Hipoprotenemi, avitaminoz bakır ve çinko eksiklii de yara iyilemesini bozmaktadır. Steroid, antimetabolitler, radyasyon ve yüksek doz antiinflamatuar ilaç kullanımı enflamasyon fazını, kollojen sentezini ve yara kontraksiyonunu etkileyerek yara iyilemesini bozarlar. 17

22 2.5. Eritropoetin Eritropoezin bir hormon tarafından uyarıldıı ilk kez 1906 yılında Fransız bilim adamları Carnot ve Deflandre tarafından bulunmutur.(14) Erslev 1953 yılında anemisi olan tavanlardan aldıı serumun eritropoezi uyardıını göstermi.(15) Miyake ve arkadaları 1977 yılında aplastik anemili hastaların idrarlarından eritropoetin hormonunu ayrıtırmayı baardı.(16) 1985 yılında Jacobs aminoasit sıralamasını belirleyerek memeli hücrelerinde eritropoetin geni ve gen ekspresyonu koyarak rekombinant human eritropoetinin kullanım alanına girmesini saladı.(17,18) Eritropoetin(EPO), mitozu uyarıcı faktör ve farklılatırıcı hormon olarak kaynak hücre bölümünün prekürsörlerinden eritrosit oluumunu uyaran ve eritrositler için sitokin görevi gören bir glikoprotein hormondur. Hematopoetin ya da hemopoetin olarak da adlandırılır. Balıca böbreklerde (korteksteki peritubuler hücreler) üretilir ve eritrosit üretiminin kontrolünden sorumludur. Böbrek dıında az miktarda karacier, kemik ilii, dalak, GIS, kalp, akcier, testis, overler ve santral sinir sisteminde de sentezlenir. Eritropoetini kodlayan gen yedinci kromozom üzerinde yer alır ve 3000 baz çifti içerir. Dört intron ve be ekzonlu 193 amino asitli bir moleküldür. Salınımı sırasında 28 amino asidini yitirir, matür protein 165 aminoasit içerir. Genin transkripsiyon hızı oksijen baımlı bir mekanizma ile kontrol edilir. Sentezlendii hücreden serbestlenirken yapısına karbohidrat zincirleri eklenir, bu glikozilasyon eritropoetinin biyolojik aktivitesi için önem taır ve antijenitesini salar. Molekül aırlıı 34 kilodaltondur. nsanda normal EPO serum konsantrasyonu 10-30mu/ml (l-7pmol/l)'dir. Endojen üretim hızı 2-4 u/kg/gündür.(19) EPO, memeli hücre kültüründe rekombinant DNA teknolojisi ile üretilerek tedavi amaçlı olarak da kullanılmaktadır. Böbrek yetersizliine ya da kanser kemoterapisine balı anemilerin tedavisinde kullanılmaktadır. EPO, primer olarak eritrosit üretimini uyaran bir büyüme faktörüdür. (20) Bazı deneysel çalımalar EPO nun eritroid seri hücreleri dıında endotel, miyokard, düz kas ve mezenkim hücreleri gibi hücreleride etkileyerek mitozu stimüle etti hücre farklılamasını indükledii ve aktive ettii gösterilmitir.(21) EPO reseptörleri, çeitli tümör hücrelerinin yüzeyinde tanımlanabilir. EPO ürünlerinin kullanılmasının tümörün ilerlemesine kadar geçen süre ya da ilerleme görülmeyen yaam süresi üzerinde bir yan etkisinin olup olmadıını belirlemek için yeterli bilgi yoktur. Ancak, eritropoetinin herhangi bir tümör tipi ve özellikle miyeloid habis tümörlerde bir 18

23 büyüme faktörü olarak etki gösterebilme olasılıı ekarte edilemez. Ayrıca bisiklet yarıı, triatlon ve maraton kousu gibi dayanaklılık gerektiren sporlarda doping amacı ile de kullanılmıtır Rekombinant nsan Eritropoetin (rhuepo) Kullanım Endikasyonları rhuepo en sık hemodiyaliz tedavisi gören pediatrik ve erikin hastalarla periton diyalizi uygulanan erikin hastalarda kronik böbrek yetmezlii ile ilikili aneminin tedavisinde kullanılır. Ayrıca, -henüz diyaliz uygulanmayan böbrek yetersizlii bulunan erikin hastalarda klinik semptomların elik ettii böbrek kaynaklı aır aneminin tedavisi. -kansere ve kanser kemoterapisine balı olup; kan kaybı, demir, folik asit, B12 vitamini eksiklikleri ve hemoliz gibi baka bir nedene balı olmadıı anlaılan ve ilerlemekte olup semptomatik olan bir anemi durumunda, hemoglobin seviyesinin 10 g/dl nin altına inmesi halinde ve/veya hastanın klinik durumu dikkate alınarak (transfüzyona refrakter Hb düüklüü, transfüzyon komplikasyonları, kronik dirençli anemi, patolojik demir birikimi, hemokromatozis olması durumunda) uygulanması uygundur Rekombinant nsan Eritropoetin (rhuepo) Kullanım Kontrendikasyonları Herhangi bir eritropoetinle tedaviyi takiben antikorların aracılık ettii Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (PRCA) gelien hastalar, eritropoetini almamalıdır. nsan serum albümini dâhil bu ürünün bileenlerinden herhangi birine karı bulunduu bilinen aırı duyarlılık ve kontrol edilmeyen hipertansiyon durumunda kullanılmamalıdır. Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi uygulanamayan hastalarda kullanılmamalıdır. 19