4.3. Kontrendikasyonlar Asiklovire veya valasiklovire aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Transkript

1 KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZOVİRAX TM %3 steril göz merhemi 2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her 1 g merhem; 30 mg %3a/a asiklovir içerir. Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 e bakınız 3. FARMASÖTİK FORM Merhem Yumuşak beyaz parafin bazı 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar ZOVİRAX; Herpes simplex keratitinin tedavisinde, Varicella zoster keratitinin tedavisi için sistemik antiviral tedaviye adjuvan tedavi olarak endikedir Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Dozaj bütün yaş grupları için aynıdır. Merhem alt konjunktiva kesesi içine 10 mm'lik bir şerit halinde günde 5 kez yaklaşık 4 saatlik aralıklarla uygulanmalıdır. Tedaviye, iyileştikten sonra en az 3 gün devam edilmelidir. Açılmış tüp 1 ay sonra atılmalıdır. Uygulama şekli: Gözün alt konjunktiva kesesi içine şerit halinde uygulanır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Pediyatrik popülasyon: Bkz: Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Geriyatrik popülasyon: Bkz: Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi 4.3. Kontrendikasyonlar Asiklovire veya valasiklovire aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. 1

2 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Hastalar uygulamadan hemen sonra geçici, hafif bir batma olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Hastalar ZOVİRAX ı kullanırken kontakt lens kullanmaktan kaçınmalıdır. Lokal tedavi varicella zoster keratiti için tek başına yeterli değildir ve sistemik antiviral tedaviyle kombine edilmelidir Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Klinik olarak önemli etkileşimleri tanımlanmamıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon: 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Gebelik dönemi Asiklovir pazara çıktıktan sonra herhangi bir asiklovir formülasyonu kullanan bayanlarda gelişen gebelikler, gebelik kayıtları halinde dökümente edilmiştir. Bu kayıtlardan elde edilen bulgular, tüm popülasyon ile asiklovir kullanan hastalarda görülen doğum kusurları sayısı karşılaştırıldığında bir artış olmadığını göstermiştir ve herhangi bir doğum kusuru genel bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı bir patern göstermemiştir. Asiklovirin kullanımı ancak potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir. Uluslararası olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya ebmbriyotoksik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anormallikler gözlemiştir fakat sadece yüksek subkütanöz dozları takiben maternal toksisite meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik kanıtları kesin değildir. Laktasyon dönemi İnsanlarla ilgili olarak elde edilen sınırlı veriler, sistemik olarak alındığı zaman ilacın anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Ancak asiklovir göz merhemi şeklinde emziren annelerde kullanıldığında bebeğin alacağı dozaj önemsenmeyecek oranda olacaktır. 2

3 Üreme yeteneği/ Fertilite Bkz: Klinik Çalışmalar 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Geçerli değildir İstenmeyen etkiler Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir: Çok yaygın 1/10 Yaygın 1/100 ve < 1/10 Yaygın olmayan ve < 1/100 Seyrek 1/ ve < 1/1.000 Çok seyrek 1/ Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Advers etkilerin sıklık kategorilerinin tayin edilmesinde, %3 oftalmik pomadla yapılan klinik çalışmalar boyunca gözlemlenen klinik çalışma verileri kullanılmıştır. Gözlemlenen advers etkilerin tabiatından dolayı, kesin olarak hesaplanması mümkün değildir ki bu etkiler ilacın uygulama şekline ve hastalığa bağlıdır. Spontan raporlama verileri, pazarlama sonrası gözlemlenen etkiler için tahsis edilen sıklıklara bir temel teşkil etmektedir. Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek: Anjiyoödem dahil erken aşırıduyarlılık reaksiyonları Göz hastalıkları Çok yaygın: Süperfisiyel lekeli keratopati Bu, tedavinin erken bitirilmesini gerektirmemiş ve görünür hiçbir arıza bırakmadan iyileşmiştir. Yaygın: Göz merheminin uygulanmasından hemen sonra geçici hafif bir batma, konjuktivit Seyrek: Blefarit ZOVİRAX uygulanan hastalarda lokal iritasyon, blefarit ve konjunktivit gibi enflamasyon rapor edilmiştir Doz aşımı ve tedavisi 500 mg (krem) veya 135 mg (göz merhemi) asiklovir içeren bir tüpünün tamamı ağızdan alınacak olsa bile, bundan dolayı herhangi bir ters etki beklenmez. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler ATC kodu: S01AD03 Farmakoterapotik grup: Antiviral ilaçlar (Topikal oftalmik) Etki mekanziması Asiklovir, Herpes simplex (HSV) tip I ve II ile Varicella zoster virüsüne karşı in vitro son derece etkili olan antiviral bir ajandır. Memeli konak hücreleri üzerinde toksisitesi düşüktür. Asiklovir, Herpes enfeksiyonu bulunan hücreye girdikten sonra fosforillenerek aktif bileşik asiklovir trifosfata dönüşür. Bu sürecin ilk aşaması, virüsün kodladığı timidin kinazın mevcut olmasına bağlıdır. Asiklovir trifosfat, herpese özel DNA polimeraza bir inhibitör ve 3

4 substrat etkisi gösterip, normal hücresel olayları etkilemeden viral DNA sentezinin ilerlemesini engeller Farmakokinetik özellikler Emilim: Asiklovir, göz merheminden, kornea epiteli ve süperfisiyel oküler dokular yoluyla absorbe edilir ve bunun sonucu olarak hümoral sıvıda virüse toksik konsantrasyonlara ulaşır. Dağılım: ZOVİRAX göz merheminin topikal uygulanmasından sonra, mevcut metodlarla kanda asiklovir saptanamamıştır, ancak idrarda eser miktarda bulunmuştur. Bununla beraber bu seviyeler terapötik yönden önemli değildir. Biyotransformasyon: Eliminasyon: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik çalışmalar Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Klinik olmayan bilgiler In vivo ve in vitro mutajenite testelerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir. Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında rapor edilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olaral alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER Yardımcı maddelerin listesi Beyaz petrolatum 6.2. Geçimsizlikler Rapor edilmemiştir Raf ömrü 60 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız Ambalajın niteliği ve içeriği 4.5 g aluminyum tüpte, ağızlık ve vidalı kapakla birlikte 4

5 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ GlaxoSmithKline Services Unlimited lisansı ile GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş. Levent / İSTANBUL Tel no : Faks no : RUHSAT NUMARASI 97/75 9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ 5

6 KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZOVİRAX TM %5 Krem 2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her 1 g krem; 50 mg (%5 a/a) asiklovir içerir. Yardımcı maddeler: Propilen glikol Diğer yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız 3. FARMASÖTİK FORM Krem Suyla karışabilen, dimetikon içeren propilen glikollü bazda 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar ZOVİRAX, ilk ve tekrarlayan genital Herpes ve Herpes labialis de dahil olmak üzere Herpes simplex deri enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: ZOVİRAX, günde 5 kez, gece dozu atlanmak suretiyle yaklaşık 4 saatlik aralıklarla uygulanmalıdır. ZOVİRAX lezyonlara veya enfeksiyonun başlamasından sonra belirmesi beklenen lezyonlara mümkün olduğu kadar erken, tercihen ilk belirtilerde uygulanmalıdır (eritem veya prodrom). Tedavi sonraki belirtilerde de (papül veya blister) başlatılabilir. Tedavi herpes labialis için en az 4 gün ve genital herpes için de en az 5 gün devam ettirilmelidir. Eğer iyileşme olmazsa, tedaviye toplam 10 gün (5+5) kadar devam edilebilir. Uygulama şekli: Haricen kullanılır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Pediyatrik popülasyon: Geriyatrik popülasyon: 1

7 4.3. Kontrendikasyonlar Asiklovir, valasiklovir, propilen glikol veya kremin içeriğindeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Asiklovir kremin, örneğin ağız, göz veya vajina gibi muköz alanlara uygulanması tahriş edici olabileceğinden tavsiye edilmez. Kazara gözün içine girmemesine özellikle dikkat edilmelidir. Şiddetli bağışıklık yetmezliği olan hastalarda (örneğin; AIDS hastaları veya kemik iliği nakli hastaları) oral asiklovir dozları düşünülmelidir. Bu tip hastalar herhangi bir enfeksiyon tedavisi için hekime danışmaya teşvik edilmelidirler. Yardımcı maddelerden propilen glikol irritasyona neden olabilir. ZOVİRAX içerisinde bulunan setostearil alkol lokal deri reaksiyonlarına (örn. kontakt dermatite) sebep olabilir. ZOVİRAX özel bazı nedeniyle dilüe edilmemeli veya diğer ilaçların bazı olarak kullanılmamalıdır Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Klinik olarak önemli etkileşimleri tanımlanmamıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon: 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Gebelik dönemi Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan calışmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Asiklovir pazara çıktıktan sonra herhangi bir asiklovir formülasyonu kullanan bayanlarda gelişen gebelikler, gebelik kayıtları halinde dökümente edilmiştir. Bu kayıtlardan elde edilen bulgular, tüm popülasyon ile asiklovir kullanan hastalarda görülen doğum kusurları sayısı karşılaştırıldığında bir artış olmadığını göstermiştir ve herhangi bir doğum kusuru genel bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı bir patern göstermemiştir. 2

8 Asiklovirin kullanımı ancak potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir. Uluslararası olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya embriyotoksik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anormallikler gözlemiştir fakat sadece yüksek subkütanöz dozları takiben maternal toksisite meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik kanıtları kesin değildir. Laktasyon dönemi İnsanlarla ilgili olarak elde edilen sınırlı veriler, sistemik olarak alındığı zaman ilacın anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Ancak asiklovir krem şeklinde emziren annelerde kullanıldığında bebeğin alacağı dozaj önemsenmeyecek oranda olacaktır. Üreme yeteneği/ Fertilite Bkz: Klinik Çalışmalar 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler 4.8. İstenmeyen etkiler Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir: Çok yaygın 1/10 Yaygın 1/100 ve < 1/10 Yaygın olmayan ve < 1/100 Seyrek 1/ ve < 1/1.000 Çok seyrek 1/ Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Advers etkilerin sıklık kategorilerinin tayin edilmesinde, %3 oftalmik pomadla yapılan klinik çalışmalar boyunca gözlemlenen klinik çalışma verileri kullanılmıştır. Gözlemlenen advers etkilerin tabiatından dolayı, kesin olarak hesaplanması mümkün değildir ki bu etkiler ilacın uygulama şekline ve hastalığa bağlıdır. Spontan raporlama verileri, pazarlama sonrası gözlemlenen etkiler için tahsis edilen sıklıklara bir temel teşkil etmektedir. Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Asiklovir kremin uygulanmasını takiben geçici yanma veya batma, deride hafif kuruma ve pullanma, kaşınma Seyrek: Eritem, uygulamayı takiben temas dermatiti. Duyarlılık testleri uygulandığı durumlarda reaktif maddelerin çoğunlukla asiklovirden çok krem bazındaki maddeler olduğu gösterilmiştir. Bağışıklı sistemi hastalıkları Çok seyrek: Anjiyoödem dahil erken aşırıduyarlılık reaksiyonları 4.9. Doz aşımı ve tedavisi 500 mg (krem) veya 135 mg (göz merhemi) asiklovir içeren bir tüpünün tamamı ağızdan alınacak olsa bile, bundan dolayı herhangi bir ters etki beklenmez. Bununla birlikte kaza ile tekrarlayan dozlarda oral asiklovir birkaç gün kullanıldığında gastrointestinal (bulantı ve 3

9 kusma) ve nörolojik (baş ağrısı ve konfüzyon) etkiler ortaya çıkmıştır. Asiklovir hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler ATC kodu: D06BB03 Farmakoterapotik grup: Antiviral ilaçlar (Topikal dermatolojik) Etki mekanziması Asiklovir, Herpes simplex (HSV) tip I ve II ile Varicella zoster virüsüne karşı in vitro son derece etkili olan antiviral bir ajandır. Memeli konak hücreleri üzerinde toksisitesi düşüktür. Asiklovir, Herpes enfeksiyonu bulunan hücreye girdikten sonra fosforillenerek aktif bileşik asiklovir trifosfata dönüşür. Bu sürecin ilk aşaması, virüsün kodladığı timidin kinazın mevcut olmasına bağlıdır. Asiklovir trifosfat, herpese özel DNA polimeraza bir inhibitör ve substrat etkisi gösterip, normal hücresel olayları etkilemeden viral DNA sentezinin ilerlemesini engeller. Farmakodinamik etkileri Herpes labialisi nükseden kişiyi içeren randomize klinik çalışmalar ve çift-kör iki çalışmada placebo krem ile karşılaştırmada asiklovir kremin iyileştirici etki zamanı (p<0.02) ve ağrı kararlılık zamanı (p<0.03) anlamlı derecede düşmüştür. Yaklaşık olarak hastaların %60 ı tedaviye erken lezyonlarda (prodrom veya eritem), %40 ı geç bir lezyonda (papül veya blister) başlamışlardır Farmakokinetik özellikler Emilim: Farmakokinetik çalışmalar asiklovir kremin haricen uygulanmasını takiben minimal sistemik emilim olduğunu göstermiştir. Dağılım: Biyotransformasyon: Eliminasyon: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik çalışmalar Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Klinik olmayan bilgiler In vivo ve in vitro mutajenite testelerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir. Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır. 4

10 Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında rapor edilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olaral alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER Yardımcı maddelerin listesi Propilen glikol Beyaz yumuşak parafin Ketostearil alkol Sıvı parafin Poloksamer 407 Arlacel 165 Sodyum lauril sülfat Dimetikon Saf su 6.2. Geçimsizlikler Rapor edilmemiştir Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız Ambalajın niteliği ve içeriği 2 g plastik pompalı tüp 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri ne uygun olarak imha edilmelidir. Asiklovir krem özel olarak formüle edilmiş bir baz içerir ve seyreltilmemeli veya diğer ilaçlarla birleştirme için bir baz olarak kullanılmamalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİ GlaxoSmithKline Services Unlimited lisansı ile GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş., Levent / İSTANBUL Tel no : Faks no : RUHSAT NUMARASI 97/77 9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ 5

11 KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZOVİRAX TM 250 mg flakon 2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her bir flakon; Sodyum tuzu halinde 250 mg asiklovir içerir. Yardımcı maddeler: Sodyum iyonu (sodyum hidroksit içerisindeki).26 mg Diğer yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız 3. FARMASÖTİK FORM Flakon Beyaz-kırık beyaz renkte, liyofilize edilmiş bir toz 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Herpes simplex enfeksiyonları: ZOVİRAX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda ilk ve tekrarlayan deri ve mukozal herpes simplex (HSV1 ve HSV2) tedavisinde endikedir. Genital herpes ile ilk enfeksiyonda: ZOVİRAX bağışıklık sistemi sağlam hastalarda şiddetli ilk genital herpes epizodu tedavisinde endikedir. Herpes simplex ensefaliti: ZOVİRAX Herpes simplex ensefaliti tedavisinde endikedir. Neonatal Herpes simplex virüs enfeksiyonu: ZOVİRAX neonatal herpes enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları: ZOVİRAX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda Herpes zoster (zona) enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Obez hastalarda doz hastanın gerçek kilosuna göre değil, ideal kilosuna göre tavsiye edilen yetişkin dozunda verilmelidir. Erişkinlerde: ZOVİRAX, Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) veya Varicella zoster enfeksiyonu bulunan hastalara böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Herpes ensefaliti olan hastalara böbrek fonksiyonlarının bozulmadığı temin edilerek 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda verilmelidir. ZOVİRAX i.v. ile tedavi genellikle 5 gün sürer ancak bu durum hastanın durumuna ve tedaviye verdiği yanıta göre değişebilir. Herpes ensefaliti tedavisi genellikle 10 gün sürer. Yenidoğan herpes tedavisi ise genellikle gün sürer. 1

12 Bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların Herpes simplex enfeksiyonlarının proflaksisi için tedavi süresi risk teşkil eden periyod ile belirlenir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Varicella zoster enfeksiyonlarında böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla ZOVİRAX 8 saatte bir 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda uygulanmalıdır. CMV profilaksisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 500 mg/m 2 ZOVİRAX intravenöz olarak yaklaşık 8 saatlik aralarla günde 3 kez verilmelidir. Kemik iliği transplant alıcılarında önerilen tedavi süresi transplant öncesi 5 günden transplant sonrası 30 güne kadardır. Uygulama şekli: ZOVİRAX'ın gerekli dozu 1 saat kadarlık bir sürede yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ZOVİRAX dikkatle uygulanmalıdır. Yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Herpes simplex tedavi dozu kreatinin klerensine göre erişkin ve adolesanlarda ml/dk, bebek ve 13 yaşın altındaki çocuklarda ml/dk/1.73 m 2 birimlerine göre ayarlanır. Doza ilişkin uyarlamalar aşağıda verilmiştir: Tablo 1: Herpes simplex enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan erişkin ve adolesanlarda ZOVİRAX i.v. doz ayarlanması Kreatinin klerensi Doz ml/dk Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) 12 saatte bir verilmelidir ml/dk Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg veya 500 mg/m 2 ) 24 saatte bir verilmelidir. 0 (anürik)-10 ml/dk Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır. Hemodiyaliz uygulanan hastalar Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır. 2

13 Tablo 2: Herpes simplex enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan yenidoğan, bebekler ve çocuklarda ZOVİRAX i.v. doz ayarlanması Kreatinin klerensi Doz ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m 2 ) 12 saatte bir verilmelidir ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m 2 ) 24 saatte bir verilmelidir. 0 (anürik)-10 ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır. Hemodiyaliz uygulanan Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda hastalar önerilen doz (20 mg/kg veya 250 ya da 500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda Varicella ve Herpes zoster enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılacak ZOVİRAX için Tablo 1 ve Tablo 2 ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda CMV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılacak ZOVİRAX için Tablo 3 ve Tablo 4 ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Tablo 3: CMV enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan erişkin ve adolesanlarda ZOVİRAX i.v. doz ayarlanması Kreatinin klerensi Doz ml/dk Önerilen doz (500 mg/m 2 ) 12 saatte bir verilmelidir ml/dk Önerilen doz (500 mg/m 2 ) 24 saatte bir verilmelidir. 0 (anürik)-10 ml/dk Önerilen doz (500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır. Hemodiyaliz uygulanan Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda hastalar önerilen doz (500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır. Tablo 4: CMV enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan yenidoğan, bebekler ve çocuklarda ZOVİRAX i.v. doz ayarlanması Kreatinin klerensi Doz ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (500 mg/m 2 ) 12 saatte bir verilmelidir ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (500 mg/m 2 ) 24 saatte bir verilmelidir. 0 (anürik)-10 ml/dk/1.73 m 2 Önerilen doz (500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır. Hemodiyaliz uygulanan Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda hastalar önerilen doz (500 mg/m 2 ) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır. 3

14 Pediyatrik popülasyon: 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda ZOVİRAX dozu vücut yüzeyi alanına göre hesaplanır. Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) enfeksiyonunun tedavisinde; 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m 2 vücut yüzeyi dozunda ZOVİRAX uygulanmalıdır. Herpes ensefaliti tedavisinde ise 8 saatte bir 500 mg/m 2 vücut yüzeyi dozunda ZOVİRAX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Böbrek/Karaciğer yetmezliği). Bağışıklık sistemi baskılanmış 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda Herpes simplex profilaksisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m 2 vücut yüzeyi dozunda ZOVİRAX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Böbrek/Karaciğer yetmezliği). 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda Varicella zoster enfeksiyonu tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m 2 vücut yüzeyi dozunda ZOVİRAX uygulanmalıdır. Bağışıklık sistemi baskılanmış çocuklarda ve infantlarda Varicella zoster tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 500 mg/m 2 vücut yüzeyi dozunda ZOVİRAX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Böbrek/Karaciğer yetmezliği). Sınırlı verilere göre 2 yaş üzerinde, kemik iliği nakli yapılmış çocuklarda CMV enfeksiyon profilaksisinde yetişkin dozu verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Böbrek/Karaciğer yetmezliği). Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda vücut toplam asiklovir klerensi, kreatinin klerensine paralel olarak azalır. Kreatinin klerensi azalmış olan yaşlı hastalarda doz azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir. Yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Diğer: Yeni doğanlar: Yeni doğanlarda ZOVİRAX dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır. Bilinen veya şüpheli neonatal herpes enfeksiyonlarında önerilen tedavi dozlaması her 8 saatte bir vücut ağırlığına göre 20 mg/kg ZOVİRAX dır. Yaygın hastalık veya santral sinir sistemi hastalığında 21 gün boyunca her 8 saatte bir 20 mg/kg ZOVİRAX dır. Ciltte ve muköz membranlarda sınırlı kalan hastalıklarda ise tedaviye 14 gün devam edilmeli. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Böbrek/Karaciğer yetmezliği) Kontrendikasyonlar Asiklovir veya valasiklovire aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım Asiklovir renal klerens yoluyla elimine edilir ve bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması gerekmektedir (Bkz: Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması muhtemeldir. Bu nedenle, bu grup hastalarda doz azaltılma 4

15 ihtiyacı dikkate alınmalıdır. Hem yaşlı hastalar hem de böbrek bozukluğu olan hastalarda nörolojik yan etki gelişme riski yüksektir ve bu etkilerin varlığı yakından izlenmelidir. Rapor edilmiş vakalarda, bu reaksiyonlar genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur (Bkz: İstenmeyen etkiler) Tüm hastalar özellikle aktif lezyonları mevcut olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdır. Yüksek dozlarda (herpes ensefalitinde olduğu gibi) ZOVİRAX uygulanan hastalarda, özellikle dehidrate olanlarda ya da herhangi bir böbrek bozukluğu bulunanlarda, böbrek fonksiyonlarına özel dikkat gösterilmelidir. ZOVİRAX hazırlandığında ph'ı yaklaşık 11 olduğundan, ağızdan uygulanmamalıdır Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Önemli bir etkileşim belirlenmemiştir. Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon ile değişmeden idrarla atılır. Bu mekanizma ile yarışan ve asiklovir ile birlikte verilen herhangi bir ilaç asiklovir plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Probenesid ve simetidin bu mekanizma ile asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanı artırır ve renal klerensini azaltır. Ancak asiklovir geniş bir terapötik indekse sahip olduğu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek kalmaz. İntravenöz ZOVİRAX alan hastalarda aynı zamanda, eliminasyon için asiklovir ile yarışan ilaçlar da kullanılacaksa, her iki ilacın veya metabolitlerinin plazma değerleri yükselebileceğinden uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Asiklovir; transplant hastalarında immun supresan olarak kullanılan yüksek doz mikofenolat ile birlikte kullanıldığında, mikofenolatın inaktif metabolitinin ve asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan artar. Renal fizyolojiyi etkileyen ilaçlarla beraber (siklosporin, takrolimus) ZOVİRAX kullanılırken (renal fonksiyonlarda olabilecek değişiklikler için hasta monitorize edilerek) dikkatli olmak gereklidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon: 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır. Gebelik dönemi Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan calışmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. 5

16 Asiklovir pazara çıktıktan sonra herhangi bir asiklovir formülasyonu kullanan bayanlarda gelişen gebelikler, gebelik kayıtları halinde dökümente edilmiştir. Bu kayıtlardan elde edilen bulgular, tüm popülasyon ile asiklovir kullanan hastalarda görülen doğum kusurları sayısı karşılaştırıldığında bir artış olmadığını göstermiştir ve herhangi bir doğum kusuru genel bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı bir patern göstermemiştir. Asiklovirin kullanımı ancak potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir. Laktasyon dönemi 200 mg asiklovirin günde 5 kez oral uygulanmasını takiben asiklovir anne sütünde bu dozda ulaşılan plazma düzeylerinin katı konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu düzeyler anne sütü ile beslenen bebeklerin 0.3 mg/kg/gün'e kadar asiklovir dozuna maruz kalmaları ihtimalini gösterir. Bu nedenle emziren anneye ZOVİRAX uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Üreme yeteneği/ Fertilite Bkz: Klinik çalışmalar 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastaların klinik durumu ve asiklovirin advers etki profili akılda bulundurulmalıdır. Asiklovirin araç kullanma performansı veya makine kullanma yeteneği üzerine etkisi hakkında herhangi bir çalışma yoktur İstenmeyen etkiler Advers olaylar ile ilişkili aşağıdaki sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu olay için insidans ile ilgili uygun veriler mevcut değildir. İlaveten, advers olay insidansı endikasyona bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Çok yaygın 1/10 Yaygın 1/100 ve < 1/10 Yaygın olmayan ve < 1/100 Seyrek 1/ ve < 1/1.000 Çok seyrek 1/ Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hematolojik bulgularda düşüş (Anemi, lökopeni, trombositopeni). Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek: Anafilaksi Psikiyatrik hastalıkları Çok seyrek: Halüsinasyonlar, psikotik sendromlar, ajitasyon, konfüzyon Sinir sistemi hastalıkları Çok seyrek: Baş ağrısı, sersemlik, tremor, ataksi, dizartri, konvülziyonlar, somnolans, ensefalopati, koma 6

17 Yukarıdaki etkiler (Psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları) genellikle geri dönüşümlüdür ve özellikle renal yetmezliği olan ve önerilen dozun üzerinde doz alan veya diğer predispozan faktörlere sahip hastalarda rapor edilmişlerdir (Bkz: Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Vasküler hastalıkları Yaygın: Flebit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Çok seyrek: Dispne Gastrointestinal hastalıkları Yaygın: Bulantı, kusma, Çok seyrek: Diyare, abdominal ağrı Hepatobiliyer hastalıkları Yaygın: Karaciğer ile ilişkili enzimlerde geçici artışlar Çok seyrek: Bilirubinde geçici artışlar, hepatit, sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü (fotosensivite dahil) Çok seyrek: Anjiyoödem Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Kan üre ve kreatininde yükselme Kan üre ve kreatinin seviyelerinde hızlı artışlar pik plazma seviyeleri ve hastanın hidrasyon durumu ile ilişkilidir. Bu etkiyi önlemek için ilaç intravenöz olarak uygulandığında bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, 1 saatlik periyot içinde infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Çok seyrek: Akut renal yetmezlik, renal bozukluk, renal ağrı Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Renal bozukluk genellikle, hastanın rehidrasyonu, ilacın dozunun azaltılması ya da ilacın bırakılması ile düzelmiştir. İstisnai olarak akut renal yetmezliğe dönüştüğü gözlenmiştir. Renal ağrı, renal yetmezlikle alakalı olabilir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok seyrek: Yorgunluk, ateş, lokal inflamatuvar reaksiyonlar Cildin bozulmasına yol açan ciddi lokal inflamatuvar reaksiyonlar ZOVİRAX ekstraselüler dokulara uygulandığında görülmüştür. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildirmeleri gerekmektedir. ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: ; faks: ) 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Belirtiler İntravenöz olarak asiklovirin yüksek dozda alınması ile serum kreatinin ve kan üre düzeylerinde artma görülür ve böbrek yetmezliği gelişebilir. İntravenöz asiklovirin yüksek dozda alınması konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon ve nöbetlerle seyreden nörolojik belirtilerle ortaya çıkabilir. 7

18 Tedavi Toksisite belirtileri gösteren hasta yakın olarak izlenmelidir. Hemodiyaliz asiklovirin kandan atılmasını önemli ölçüde arttırır ve semptomatik doz aşımı durumunda tedavi göz önünde bulundurulmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler ATC kodu : J05AB01 Farmakoterapotik grup: Nükleozid ve nükleotid inhibitörleri Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) ve Cytomegalovirus (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-1'e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMV'ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBV'nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNA'sına girer, zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder. Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir. Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır. Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlar görülmeye başlandığında, virüsü yayma potansiyelinden kaçınmalarını konusunda uyarılmalıdırlar Farmakokinetik özellikler Emilim: Yetişkinlerde 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, veya 10 mg/kg'lık dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen C ss maks değerleri sırasıyla 22.7 µmol (5.1 µg/ml), 43.6 µmol (9.8 µg/ml), ve 92 µmol (20.7 µg/ml) dür. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (C ss min) sırasıyla 2.2 µmol (0.5 µg/ml), 3.1 µmol (0.7 µg/ml) ve 10.2µmol (2.3 µg/ml),'dir. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5mg/kg ve 10 mg/kg'lık dozlar yerine 250 mg/m2 ve 500 mg/m2'lık dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (C ss maks) ve en düşük (C ss min) değerleri benzerdir. 10 mg/kg'lık bir dozun 8 saatte bir, 1'er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), C ss maks'ın 61.2 µmol (13.8 µg/ml) ve C ss min'de 10.1 µmol (2.3 µg/ml) olduğu görülmüştür. Her 8 saatte bir 15 mg/kg lık dozla tedavi edilen ayrı bir neonatal grubunda C maks 83.5 µmol (18.8 µg/ml) ve C min 14.1 µmol (3.2 µg/ml) ile yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmeler gözlenmiştir. 8

19 Dağılım: Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50'sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez. Biyotransformasyon: Eliminasyon: Intravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık 2.9 saat olduğunu göstermektedir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül filtrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15'ini oluşturur. Asiklovir 1g probenesidden bir saat sonra verildiğinde terminal yarı ömrü ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan sırasıyla %18 ve %40 artar. In neonates (0 to 3 months of age) treated with doses of 10 mg/kg administered by infusion over a one-hour period every 8 h the terminal plasma half life was 3.8 h. [90] 10 mg/kg'lık bir dozun 8 saatte bir, 1'er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), terminal plazma yarılanma ömrü 3.8 saat olarak belirlenmiştir. Hastalardaki karekteristik özellikler Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yarı ömründe çok az bir değişme olur. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarı ömür 19.5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarı ömrü 5.7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında %60 oranında düşmüştür Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik çalışmalar Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Klinik olmayan bilgiler Mutajenite In vivo ve in vitro mutajenite testelerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir. Karsinojenite Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır. Fertilite Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında rapor edilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olaral alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır. 9

20 Teratojenite Uluslararası olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya ebmbriyotoksik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anormallikler gözlemiştir fakat sadece yüksek subkütanöz dozları takiben maternal toksisite meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik kanıtları kesin değildir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER Yardımcı maddelerin listesi Sodyum hidroksit (ph ayarı için) Distile su 6.2. Geçimsizlikler Rapor edilmemiştir Raf ömrü 60 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. ZOVİRAX antimikrobiyal koruyucu içermez. Bu nedenle, sulandırma ve seyreltme işlemleri ya tamamen aseptik koşullarda ya da kullanımdan hemen önce yapılmalı ve kullanılmamış solüsyonlar atılmalıdır. Sulandırılmış ya da seyreltilmiş solüsyonlar buzdolabına konulmamalıdır. Önerilere uygun olarak hazırlanmış ya da seyreltilmiş solüsyonlar 20 o C'de 12 saate kadar stabil kalabilirler Ambalajın niteliği ve içeriği ZOVİRAX 250 mg flakon, 5 adet 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri ne uygun olarak imha edilmelidir. Sulandırma ZOVİRAX, 10 ml distile su ya da %0.9 a/h'lik sodyum klorür intravenöz infüzyon sıvısı eklenerek kullanıma hazır hale getirilmelidir. Bu işlem sonucu her ml'de 25 mg asiklovir içeren bir solüsyon elde edilir. Hesap edilen dozdan kullanılacak flakon sayısı saptanmalıdır. Her flakonu sulandırmak için,önerilen miktarda infüzyon sıvısı ilave edilmeli ve flakon içeriği tamamen çözülünceye kadar hafifçe çalkalanmalıdır. ZOVİRAX belirtilen şekilde hazırlandıktan sonra hız-kontrollü infüzyon pompası aracılığıyla da uygulanabilir. Çocuklar ve yenidoğanlar için, doz 100 mg veya daha az olabileceğinden, gereken hacimde hazırlanmış solüsyona, seçilmiş infüzyon sıvısından 4 ml'ye (100 mg asiklovir) 20 ml infüzyon sıvısı olacak şekilde karıştırılmalıdır. Alternatif olarak sulandırılarak elde edilen solüsyon 5 mg/ml'den (%0.5 a/h) daha yüksek asiklovir konsantrasyonu oluşturmayacak şekilde daha fazla seyreltilerek infüzyon olarak uygulanabilir. Gerekli hacimde hazırlanmış solüsyon aşağıda önerilen infüzyon sıvılarından seçilen birine katılmalı ve sonra iyice karışması için çalkalanmalıdır. Erişkinler için %0.5 a/h'in bir miktar altında asiklovir konsantrasyonları oluşsa bile 100 ml'lik infüzyon sıvısı torbalarının kullanılması önerilir. Böylece 250 ile 500 mg arasındaki asiklovir dozları için 10

21 (10-20 ml hazırlanmış solüsyon) 100 ml içeren bir infüzyon torbası kullanılabilir mg'lık dozlar için ikinci bir 100 ml'lik infüzyon torbası kullanılmalıdır. Önerilen şekilde sulandırılıdığı takdirde ZOVİRAX'ın aşağıdaki infüzyon sıvıları ile geçimli olduğu ve oda sıcaklığında (15 o C-25 o C) 12 saate kadar stabil kaldığı bilinmektedir. Sodyum klorür (%0.45 a/h ve %0.9 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0.18 a/h) ve glikoz (%4 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0.45 a/h) ve glikoz (%2.5 a/h) intravenöz infüzyon BP; Bileşik sodyum laktat intravenöz infüzyon BP (Hartmann solüsyonu) Yukarıdaki tarife uygun olarak seyreltildiğinde ZOVİRAX, %0.5 a/h'den yüksek olmayan bir asiklovir konsantrasyonu verir. Hiçbir antimikrobiyal koruyucu eklenmemiş olduğundan, sulandırma ve seyreltme işlemleri tamamen aseptik koşullarda, tercihen kullanımdan önce yapılmalı ve kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır. İnfüzyondan önce ya da infüzyon sırasında solüsyonda bulanıklık ya da kristalleşme olursa preparat atılmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİ GlaxoSmithKline Services Unlimited lisansı ile GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş., Levent / İSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 97/76 9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ 11

22 KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZOVİRAX TM forte süspansiyon 2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her 5 ml; 400 mg asiklovir içerir. Yardımcı maddeler: Sorbitol çözeltisi Gliserol Metil parahidroksibenzoat Propil parahidroksibenzoat 2.25 g 750 mg 5.0 mg 1.0 mg Diğer yardımcı maddeler için bölüm 6.1 e bakınız 3. FARMASÖTİK FORM Süspansiyon Beyaz renkli, portakal tadında 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar Esas olarak ilk ve tekrarlayan genital herpes simplex enfeksiyonları dahil olmak üzere derinin ve mukoz membranların Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavisinde, Bağışıklık sistemi normal hastalarda tekrarlayıcı Herpes simplex enfeksiyonlarının supresyonunda (nükslerin önlenmesinde), Varicella (suçiçeği) enfeksiyonlarında ve Herpes Zoster (zona) enfeksiyonunda endikedir. Zona tedavisine erken başlandığında, ZOVİRAX ın ağrının giderilmesinde faydalı etkisi olduğu ve post herpetik nevralji görülme sıklığını azalttığı görülmüştür. Bağışıklığı yetersiz hastalarda Herpes simplex enfeksiyonlarının profilaksisi için endikedir. Genellikle ilerlemiş HIV hastalığında (CD4+ hücre sayısı 200/mm 3 olan AIDS veya ciddi ARC hastalarını içerir) veya kemik iliği naklini takiben ciddi bağışıklık sistemi yetersizliği olan hastalarda proflakside endikedir. Çalışmalar oral ZOVİRAX ın antiretroviral tedavi ile birlikte verildiğinde ilerlemiş HIV hastalığı bulunan hastaların mortalitesinde azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Bir aylık intravenöz ZOVİRAX tedavisinden sonra verilen oral ZOVİRAX kemik iliği alıcılarının mortalitesini düşürmüştür. Bunlara ek olarak oral ZOVİRAX herpes virus hastalığında etkili profilaksi sağlar. 1

23 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Erişkinler: Herpes Simplex Tedavisi: Günde 5 kez ZOVİRAX 200 mg (2.5 ml), ortalama 4 saatlik aralarla, gece dozu atlanarak, alınmalıdır. Tedaviye 5 gün devam edilmelidir, ancak şiddetli başlayan enfeksiyonlarda sürenin uzatılması gerekebilir. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda (örn. kemik iliği nakli sonrası) ya da barsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda doz iki misline 400 mg'a (5 ml) çıkarılabilir, ya da alternatif olarak intravenöz uygulamaya geçilebilir. Tedaviye enfeksiyon başladıktan sonra en kısa zamanda başlamak gerekir. Tekrarlayan ataklar için bu dönem tercihen prodrom dönemi ya da lezyonların ilk ortaya çıktığı dönemdir. Herpes simplex'in baskılanması (supresyonu): Bağışıklık sistemi normal hastalarda Herpes simplex enfeksiyonunun baskılanması için ZOVİRAX 200 mg (2.5 ml) yaklaşık 6 saatlik aralarla günde 4 kez alınmalıdır. Bir çok hastada günde iki kez, yaklaşık 12 saatte bir, alınan 400 mg'lık (5 ml) dozlar yeterli olmuştur. Dozun azaltılarak, ZOVİRAX 200 mg (2.5 ml) dozun günde 3 kez 8 saatlik aralarla alınması, hatta günde 2 kez 12 saatlik aralarla alınması da yeterli olabilir. Bazı hastalar günlük toplam 800 mg (10 ml) ZOVİRAX kullanımına rağmen enfeksiyonla karşılaşabilirler. Hastalığın doğal seyrindeki olası değişiklikleri gözleyebilmek amacı ile periyodik olarak 6-12 ayda bir tedaviye ara verilmelidir. Herpes simplex profilaksisi: Bağışıklığı yetersiz hastalarda Herpes simplex enfeksiyonlarının profilaksisi için ZOVİRAX 200 mg (2.5 ml) günde 4 kez yaklaşık 6 saatte bir uygulanmalıdır. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda (örn. kemik iliği nakli sonrası) ya da barsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda doz iki misline, 400 mg'a (5 ml) çıkarılabilir; ya da alternatif olarak intravenöz uygulamaya geçilebilir. Profilaktik tedavinin süresi riskli dönemin süresine göre belirlenir. Varicella ve Herpes zoster Tedavisi: Varicella ve Herpes zoster için 800 mg (10 ml) ZOVİRAX günde 5 kez, yaklaşık 4 saat arayla, gece dozu atlanarak alınmalıdır. Tedavi 7 gün sürmelidir. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda (örn. kemik iliği nakli sonrası) ya da barsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda intravenöz uygulama yapılabilir. Enfeksiyon başladığında tedavi mümkün olduğunca erken başlanmalıdır. Döküntü ortaya çıkar çıkmaz başlanan tedavi çok daha iyi sonuçlar vermektedir. Ağır bağışıklık yetersizliği olan hastalar: ZOVİRAX 800 mg (10 ml) günde 4 kez, yaklaşık olarak 6 saatlik aralıklarla alınmalıdır. Kemik iliği alıcılarında bu tedavi İV ZOVİRAX ile 1 aya kadar devam ettirilebilir. (ZOVİRAX i.v. KÜB ne bakınız). Kemik iliği transplant hastalarında tedavi süresi 6 aydır (Transplanttan sonra 1. aydan 7. aya kadar). İlerlemiş HIV hastalığı olanlarda tedavi 12 aydır ama bu hastalar tedavinin daha uzun sürmesinden fayda sağlayabilirler. Uygulama şekli: Oral olarak alınır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara asiklovir uygulanırken dikkatli olunması tavsiye edilir. Yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Böbrek işlevi bozuk hastalarda Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavi ve profilaksisinde; önerilen oral dozlar, asiklovirin intravenöz enfüzyon şeklinde verilmesi ile güvenli olduğu 2

24 saptanmış dozların üzerinde birikmeye yol açmaz. Ancak böbrek işlevi ciddi şekilde bozulmuş olan hastalarda (kreatinin klerensi dakikada 10 ml'nin altında), dozun günde 2 kez, yaklaşık 12 saatte bir 200 mg (2.5 ml) olarak ayarlanması önerilir. Böbrek işlevi ciddi şekilde bozulmuş hastaların (kreatinin klerensi 10 ml/dak dan az) Varicella ve Herpes zoster enfeksiyonlarının tedavisinde ve ağır immun yetmezliği olan hastaların tedavisinde dozun günde 2 defa, 12 saatte bir, 800 mg (10 ml) ve böbrek işlevi az bozulmuş hastalarda (kreatinin klerensi 10 ml/dak-25 ml/dak arası) günde 3 defa, 8 saatte bir 800 mg (10 ml) olarak ayarlanması önerilir. Pediyatrik popülasyon: Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavisi için ve bağışıklığı yetersiz olanlarda Herpes simplex enfeksiyonlarının profilaksisi için; 2 yaşın üzerindeki çocuklara yetişkin dozu, 2 yaşın altındaki çocuklara ve infantlara yetişkin dozunun yarısı uygulanmalıdır. Neonatal herpes enfeksiyonları tedavisi için i.v. asiklovir kullanımı önerilmektedir. Varicella (Suçiçeği) enfeksiyonlarının tedavisi: 6 yaşın üstündeki çocuklarda günde 4 kez 800 mg (10 ml) ve 2-6 yaş arasındaki çocuklarda ise günde 4 kez 400 mg ZOVİRAX verilmelidir. 2 yaş altındaki çocuklarda ve infantlarda günde 4 kez 200 mg (2.5 ml) ZOVİRAX verilebilir. Verilecek doz bu yaşda 20 mg/kg şeklinde (toplam doz günde 800 mg ı (10 ml) geçmemek üzere) de hesaplanabilir. Tedavi 5 gün süre ile uygulanmalıdır. İmmun yetmezliği olmayan çocukların Herpes simplex veya Herpes zoster enfeksiyonlarının baskılanmasına yönelik spesifik bir veri bulunmamaktadır. 2 yaş üstündeki ağır immun yetmezliği olan çocuklarda sınırlı veri mevcuttur ve erişkin dozu verilebilir. Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda total asiklovir klerensi kreatinin klerensine paralel olarak düşer. Yüksek dozda oral ZOVİRAX kullanan yaşlı hastalarda yeterli hidrasyon mutlaka sağlanmalıdır. Böbrek işlevi bozuk yaşlı hastalarda dozun azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir Kontrendikasyonlar Asiklovir veya valasiklovire aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım Asiklovir renal klerens yoluyla elimine edilir ve bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması gerekmektedir (Bkz: Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması muhtemeldir. Bu nedenle, bu grup hastalarda doz azaltılma ihtiyacı dikkate alınmalıdır. Hem yaşlı hastalar hem de böbrek bozukluğu olan hastalarda nörolojik yan etki gelişme riski yüksektir ve bu etkilerin varlığı yakından izlenmelidir. Rapor edilmiş vakalarda, bu reaksiyonlar genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur (Bkz: İstenmeyen etkiler) Hidrasyon durumu: Asikloviri yüksek dozda oral olarak alan hastaların yeterli hidrate edildiğine dikkat edilmelidir. Tüm hastalar özellikle aktif lezyonları mevcut olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdır. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. İçeriğinde metil parahidroksibenzoat ve propil parahidroksibenzoat bulunduğundan alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir. 3