KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI. XALKORİ 200 mg Kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM. Etkin madde:

Transkript

1 KISA ÜRÜN BİLGİSİ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI XALKORİ 200 mg Kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Krizotinib Yardımcı madde(ler): Sodyum nişasta glikolat 200 mg 20 mg Yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Kapsül. 1 boyutunda, beyaz opak gövde ve pembe opak kapağı olan, kapak üzerinde Pfizer ve gövde üzerinde CRZ 200 yazılı sert jelatin kapsül. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar XALKORİ, ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) pozitifliği FISH testi ile doğrulanmış, en az bir seri kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik non-squamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. ALK testi, üniversite hastanelerinde, eğitim ve araştırma hastanelerinde veya bu test için sertifikalı özel hastaneler veya laboratuarlarda yapılmış olmalıdır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli XALKORİ kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kullanılmalıdır. ALK Testleri Tedaviden önce, krizotinib tedavisi alacak hastaların belirlenmesinde ALK pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) saptanması gereklidir, çünkü tedaviden fayda elde edilen tek hasta grubu budur. ALK-pozitif KHDAK değerlendirmesi, kullanılan spesifik teknolojide yeterliliği gösterilmiş laboratuarlar tarafından gerçekleştirilmelidir. Uygun olmayan değerlendirme yapılması güvenilmez test sonuçlarına yol açabilir. 1

2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: XALKORİ için önerilen doz ve pozoloji, günde iki kez oral yolla alınan 250 mg şeklindedir. Hasta tedaviden yarar sağladığı sürece tedaviye devam edilir. Uygulama şekli Doktor tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalar XALKORİ yi reçete edildiği şekilde almalı, dozlarını değiştirmemeli veya XALKORİ kullanmayı bırakmamalıdır. XALKORİ yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir. Hastalar XALKORİ kullanırken greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınmalıdır. Krizotinibin plazma konsantrasyonunu düşürebileceğinden dolayı St. John s Wort ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5) Bir XALKORİ dozu unutulursa, hasta hatırladığında bir sonraki doza 6 saatten fazla zaman varsa, ilacını hemen almalıdır. Bir sonraki doza 6 saatten az zaman varsa, unutulan doz alınmamalıdır. Hastalar, unutulan dozu telafi etmek için bir kerede 2 dozu birden almamalıdır. Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar kapsülleri ezmemeli, çözündürmemeli veya açmamalıdır. Doz ayarlamaları Bireysel güvenlilik ve tolere edebilirlik temel alınarak, doza ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de dozun kesilmesine neden olan, en sık karşılaşılan advers reaksiyonlar; nötropeni, transaminaz yükselmesi, bulantı ve kusma olmuştur. Dozun azaltılmasına neden olan en sık karşılaşılan yan etkiler ise, transaminaz yükselmesi, elektrokardiogram QT uzaması ve nötropenidir. Dozun azaltılması gerekiyorsa, XALKORİ dozu günde iki kez oral yolla alınan 200 mg ye azaltılmalıdır. Dozun biraz daha azaltılması gerekiyorsa, bireysel güvenlilik ve tolere edebilirlik temelinde dozaj günde bir kez oral yolla alınan 250 mg ye indirilebilir. Hematolojik ve hematolojik olmayan toksisitelere ilişkin doz azaltma kılavuzları Tablo 1 ve 2 de sunulmaktadır. Tablo 1: XALKORİ Doz Modifikasyonu - Hematolojik Toksisiteler a,b CTCAE c Grade i XALKORİ Doz Uygulaması Grade 2 ye iyileşme olana kadar bekletin, ardından Grade 3 aynı doz programında devam edin Grade 2 ye iyileşme olana kadar bekletin, ardından Grade 4 günde iki kez 200 mg şeklinde devam edin d a Lenfopeni dışında (fırsatçı enfeksiyonlar gibi klinik olaylarla ilişkili olmadıkça) b Nötropeni ve lökopeni geliştiren hastalar için ayrıca bölüm 4.4 ve 4.8 e bakınız. c NCI (Ulusal Kanser Enstitüsü) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri d Yineleme durumunda Grade 2 ye iyileşme olana kadar bekletin, ardından günde bir kez 250 mg şeklinde devam edin. Grade 4 de yineleme olursa kalıcı olarak sonlandırın. Tablo 2: XALKORİ Doz Modifikasyonu - Hematolojik Olmayan Toksisiteler CTCAE Derecesi a XALKORİ Doz Uygulaması Grade 3 veya 4 alanin aminotransferaz Grade 1 e veya başlangıç düzeyine iyileşme olana (ALT) veya aspartat aminotransferaz kadar bekletin, ardından günde tek doz 250 mg ile (AST) yükselmesiyle birlikte grade 1 devam edin ve eğer klinik olarak tolere edilebilirse, total bilirubin günde iki kez 200 mg a yükseltin. b Grade 2, 3 veya 4 ALT veya AST yükselmesi ile eş zamanlı Grade 2, 3 Kalıcı olarak sonlandırın veya 4 total bilirubin yükselmesi (kolestaz veya hemoliz yokluğunda) 2

3 Herhangi bir Grade interstisyel akciğer hastalığı (IAH)/ pnömonit Grade 3 QTc uzaması Grade 4 QTc uzaması IAH/pnömonitten şüpheleniliyorsa bekletin ve eğer tedavi nedenli IAH/pnömonit teşhis edilirse kalıcı olarak sonlandırın c Grade 1 e iyileşme olana kadar bekletin, elektrolitleri kontrol ederek gerekli ise düzeltin, ardından günde iki kez 200 mg şeklinde devam edin b Kalıcı olarak sonlandırın Grade 1 e iyileşme olana kadar ya da kalp hızı 60 veya üzerine ulaşana kadar bekleyin. Antihipertansif ilaçlar gibi, bradikardiye neden olduğu bilinen eş zamanlı kullanılan diğer ilaçları değerlendirin. Grade 2,3 Bradikardi c,d Semptomatik, ciddi olabilecek ve medikal olarak belirgin medikal müdahale gerektiren Eğer eş zamanlı kullanılan ilaçların bradikardiye katkısı olduğu belirlenmiş ve kullanıma son verilmiş ya da dozu düzenlenmişse, Grade 1 e iyileşme olduktan ya da kalp hızı 60 veya üzerine ulaştıktan sonra XALKORİ ye daha önce kullanılan dozda devam ediniz. Eğer bradikardiye etkisi olduğu bilinen eş zamanlı kullanılan herhangi bir ilaç belirlenmemiş veya eş zamanlı kullanılan ilaçların kullanımına son verilmemiş ya da dozu düzenlenmemişse, Grade 1 e iyileşme olduktan ya da kalp hızı 60 veya üzerine ulaştıktan sonra XALKORİ nin dozunu azaltarak devam edin. Eğer bradikardiye etkisi olduğu belirlenmiş eş zamanlı kullanılan herhangi bir ilaç yoksa, XALKORİ tedavisini kalıcı olarak sonlandırın. Grade 4 Bradikardi c,d,e Eğer eş zamanlı kullanılan ilaçların bradikardiye Yaşamı tehdit edici sonuçları olan, acil katkısı olduğu belirlenmiş ve kullanımına son verilmiş medikal müdahale gerektiren ya da dozu ayarlanmış ise, Grade 1 e iyileşme olduktan ya da kalp hızı 60 veya üzerine ulaştıktan sonra XALKORİ ye günde tek doz 250 mg ile devam ediniz ve hastayı sık aralıklarla izleyiniz. a NCI (Ulusal Kanser Enstitüsü) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri b XALKORİ Grade 3 veya 4 e yineleme olursa kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) c Bölüm 4.4 ve 4.8 e bakınız d Kalp hızı dakikada 60 atımdan daha az e Tekrarladığı takdirde kalıcı olarak sonlandırın Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Karaciğer Yetmezliği: XALKORİ, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Krizotinib yaygın olarak karaciğerde metabolize edildiğinden, karaciğer yetmezliğinin plazma krizotinib konsantrasyonlarını arttırma olasılığı yüksektir. AST veya ALT düzeyleri >2.5 NÜS (normalin en üst sınırı) olan ya da altta yatan malignite nedeniyle > 5 NÜS olan veya total bilirubin > 1.5 NÜS olan hastalar klinik araştırmalara dahil edilmemiştir. XALKORİ 3

4 tedavisi, hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır. XALKORİ şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.(bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8) Böbrek Yetmezliği: Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre; hafif (kreatinin klerensi [CLcr] 60 ila 90 ml/dakika) veya orta ( CLcr 30 ila 60 ml/dakika) düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda, kararlı durum plato konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmaması nedeni ile başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir. Krizotinibin plazma konsantrasyon, ileri seviye böbrek yetmezliği (CLcr < 30 ml/dakika) olan hastalarda artabilir. Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen ileri seviye böbrek yetmezliği hastalarında, krizotinibin dozu oral olarak günde bir kez 250 mg olarak ayarlanmalıdır. En az 4 haftalık tedavi sonrasında, kişisel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe göre doz, günde iki kez 200 mg a yükseltilebilir. (bkz bölüm 4.4 ve 5.2) Pediyatrik popülasyon: XALKORİ nin pediatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Geriyatrik popülasyon: Randomize Faz 3 Çalışma I de XALKORİ ile tedavi gören 172 hastanın 27 si (%16) 65 yaş ve üstüdür. Çalışma A daki 149 hastanın 20 si (%13) 65 yaşında veya üzerindedir. Çalışma B deki 934 hastanın 152 si (%16) 65 yaşında veya üzerindedir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında, güvenlilik veya etkililik bakımından herhangi bir fark gözlenmemiştir. 4.3 Kontrendikasyonlar Bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ALK durumunun belirlenmesi Hastanın ALK durumu belirlenirken, hatalı negatif veya hatalı pozitif belirlenmenin önlenmesi için iyi valide edilmiş ve dayanaklı bir metot seçilmelidir. Interstisyel Akciğer Hastalığı/(IAH)Pnömonit XALKORİ ile tedavi gören hastalarda, ciddi, yaşamı tehdit edici ve/veya ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit gelişebilir. Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve B (n=1255) kapsamında, XALKORİ ile tedavi gören 13 (%1) hastada Grade 3 veya 4, 6 (%0.5) hastada ölümcül olmak üzere toplam 33 (%2.6) hastada herhangi bir Grade interstisyel akciğer hastalığı gelişmiştir. Bu vakalar genellikle, tedavinin başlamasından sonraki 2 ay içinde meydana gelmiştir.iah/pnömonitin göstergesi olan semptomların saptandığı hastalar takip edilmelidir. Pnömonit/IAH den şüphelenilirse tedaviye ara verilmelidir. Pnömonit, radyasyon pnömonisi, hipersensitivite pnömonisi, interstisyel pnömonit, pulmoner fibrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), alveolit, akciğerde infiltrasyon, pnömoni, pulmoner ödem, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), plevral efüzyon, aspirasyon pnömonisi, bronşit, obliteratif bronşiolit ve bronşektazi gibi IAH benzeri semptomları olan hastalarda, tedaviyle ilişkili IAH/pnömonit ayırıcı tanılar arasında değerlendirilmelidir. Pnömonitin diğer potansiyel nedenleri dışlanmalıdır. Tedaviyle ilişkili IAH/pnömonit tanısı konulan hastalarda XALKORİ kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz bölüm 4.2 ve 4.8) 4

5 Hepatoksisite İlaç ile ilişkili ölüm ile sonuçlanan hepatoksisite gözlenmiştir. Klinik araştırmalarda, XALKORİ kullanan hastaların %1 inden azında bu durum ortaya çıkmıştır. Alkalen fosfatazda yükselme olmaksızın, ALT de 3x NÜS ten fazla ve total bilirubinde 2x NÜS ten fazla eş zamanlı yükselmeler, klinik çalışmalarda %1 den daha az hastada gözlenmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de, Grade 3 veya 4 ALT yükselmeleri, krizotinib kullanan hastaların %17 sinde, kemoterapi alan hastaların %4 ünde gözlenmiştir. Grade 3 veya 4 ALT yükselmeleri Çalışma A daki hastaların %7 sinde ve Çalışma B deki hastaların %8 nde gözlenmiştir. Grade 3 ve 4 yükselmeler genellikle uygulanan doza müdahalelerle geri döndürülebilmiştir., Randomize Faz 3 Çalışma 1 den 2 hastanın (%1), Çalışma A dan 1 hastanın (%1 den az) ve Çalışma B den 5 hastanın (%1 den az) tedaviyi kalıcı olarak bırakması gerekmiştir. Transaminazlarda yükselme genellikle tedavinin ilk iki ayı içinde ortaya çıkmıştır. ALT, AST ve total bilirubini içeren karaciğer fonksiyon testleri tedavinin ilk 2 ayında haftada bir, daha sonra ayda bir kez ve klinik açıdan gerekli olduğunda izlenmeli, Grade 2,3 veya 4 transaminaz yükselmeleri oluşan hastalarda tekrar testleri daha sık yapılmalıdır. XALKORİ şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ( ALT/AST den bağımsız olarak total bilirubini > 3x NÜS olan hastalar da dahil olmak üzere) kullanılmamalıdır. (bkz Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8) QT aralığı uzaması Klinik çalışmalarda XALKORİ ile tedavi gören hastalarda (bkz Bölüm 4.8 ve 5.2), ventriküler taşiaritmi (örneğin; Torsades de Pointes) veya ani ölüm riskinde artışa neden olabilecek QTc uzaması gözlenmiştir. Bradikardi varlığı, QT uzaması hikayesi veya yatkınlığı, antiaritmikler veya QT aralığı uzamasına neden olduğu bilinen bir ilaç kullanımı ve ilgili bir kalp rahatsızlığı ve/veya elektrolit düzensizliği olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce krizotinibin yarar ve potansiyel riskleri değerlendirilmelidir. Bu hastalarda XALKORİ dikkatli kullanılmalı ve elektrokardiyografi (EKG), elektrolitler ve renal foksiyonlar ile periyodik olarak izlenmelidir.. XALKORİ tedavi sırasında, EKG ve elektrolitler (kalsiyum, magnezyum, potasyum gibi) ilk dozdan önce, mümkün olduğunca yakın bir zamanda saptanmalıdır. EKG ve elektrolitlerin, özellikle tedavinin başlangıcında kusma, diyare, dehidrasyon veya renal fonksiyonlarda yetersizlik durumlarında periyodik olarak takip edilmesi tavsiye edilir. Gerekli olduğu takdirde elektrolitler düzeltilmelidir. Eğer QTc başlangıç değerinden 60 msn veya daha fazla artarsa ama 500 msn den küçükse, krizotinib tedavisine ara verilmeli ve kardiyolog görüşü alınması tavsiye edilir. Eğer QTc, 500 msn veya daha fazla artarsa, acilen bir kardiyolog görüşü alınmalıdır.(bkz Bölüm 4.2,4.8 ve 5.2) Bradikardi: Klinik çalışmalarda, krizotinib ile tedavi gören hastaların %5 ila 10 unda (tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan) bradikardi vakaları bildirilmiştir. XALKORİ kullanan hastalarda semptomatik bradikardi (bayılma, baş dönmesi, hipotansiyon gibi) oluşabilir. Krizotinibin kalp hızını düşürme üzerindeki tüm etkisi, tedavi başlangıcından birkaç haftaya kadar gelişmeyebilir. Semptomatik bradikardi riskini arttırması nedeniyle, krizotinibin mümkün olduğu kadar diğer bradikardik ajanlar ile örneğin beta-blokörler, verapamil ve diltiazem gibi non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, klonidin, digoksin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Kalp hızı ve kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Asemptomatik bradikardi vakalarında doz ayarlanmasına gerek yoktur. Semptomatik bradikardi gelişen hastalar için doz ayarlanması ve yan etkiler ile ilgili bölümlere bakınız (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8) 5

6 Nötropeni ve lökopeni Krizotinib ile yürütülen klinik çalışmalarda (randomize Faz 3 Çalışma I, Çalışma A ve B), Grade 3 veya 4 nötropeni yaygın olarak (%6 13) bildirilmiştir. Grade 3 veya 4 lökopeni de yaygın olarak (%2) raporlanmıştır. Klinik çalışmalarda, %1 den az hastada febril nötropeni bildirilmiştir. Diferansiyel beyaz kan hücre sayımı da dahil olmak üzere, klinik açıdan gerekli tam kan sayımları takip edilmeli ve Grade 3 veya 4 anomaliler gözlenirse ya da ateş veya enfeksiyon oluşursa, testler daha sık tekrarlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir. XALKORİ nin pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül gastrointestinal perforasyon vaka raporları mevcuttur (bakınız 4.8 İstenmeyen etkiler). Krizotinib gastrointestinal perforasyon riski (örn. divertikül hikayesi, gastrointestinal kanala metastaz, bilinen gastrointestinal perforasyon riski bulunan ilaçlar ile birlikte kullanım) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Krizotinib kullanımı gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda kesilmelidir. Hastalar gastrointestinal perforasyonun ilk belirtileri konusunda bilgilendirilmeli ve bu belirtilerin görülmesi durumunda hemen doktoruna haber vermesi yönünde uyarılmalıdır. Görme ile ilgili etkiler Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve B de hastalarda görme bozuklukları ortaya çıkmıştır. Görme bozukluğu şiddeti artarsa veya devam ederse oftalmolojik değerlendirme (görüş keskinliği, fundoskopi ve yarık lamba muayenesi) yapılmalıdır (bkz bölüm 4.8) Renal yetmezlik Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, krizotinib dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2) İlaç-ilaç etkileşimleri Krizotinibin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri ve terapötik indeksleri dar olan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Krizotinibin, bradikardik ajanlar, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve/veya antiaritmikler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 QT aralığı uzaması, Bradikardi ve bölüm 4.5) Adenokarsinom dışı histolojik yapıda ALK pozitif KHDAK Adenokarsinom dışı histolojik yapıda ALK pozitif KHDAK hastalarında sınırlı bilgi bulunmaktadır. Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Farmakokinetik etkileşimler Krizotinibin Plazma Konsantrasyonlarını Arttırabilen İlaçlar Krizotinibin güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması, krizotinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ketokonazol (günde iki kez 200 mg) ile 150 mg tek krizotinib dozunun eş zamanlı uygulanması, tek başına krizotinib uygulamasına kıyasla krizotinib EAA inf ve C maks değerlerini sırasıyla yaklaşık 3.2 katı ve 1.4 katı arttırmış ve krizotinib sistemik maruziyetinde de artışlara neden olmuştur. 6

7 Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörleriyle (atazanavir, indinavir,, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir gibi bazı proteaz inhibitörleri; itrakonazol, ketokonazol ve vorikonazol gibi bazı azol grubu antifungaller; klaritromisin, telitromisin ve troleandomisin gibi bazı makrolidler) bunların alınmasından kaçınılmalıdır. Greyfurt veya greyfurt suyu da krizotinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir ve kaçınılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 ve 4.4). Bununla birlikte, CYP3A inhibitörlerinin kararlı durum krizotinib maruziyeti üzerindeki etkisinin boyutu değerlendirilmemiştir. Krizotinibin Plazma Konsantrasyonlarını Azaltabilen İlaçlar 250 mg tek krizotinib dozunun, güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampin (600 mg QD) ile eş zamanlı uygulanması, tek başına krizotinibe kıyasla krizotinib EAA inf ve C maks değerlerini sırasıyla %82 ve %69 azaltmıştır. Bununla birlikte, CYP3A indükleyicilerinin kararlı durum krizotinib maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Krizotinibin güçlü CYP3A indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması, krizotinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Karbamazapin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin ve sarı kantaron dahil, ancak bunlarla sınırlı olmayacak şekilde, güçlü CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Gastrik ph yı arttıran ilaçlar ile birlikte kullanımı Krizotinibin sudaki çözünürlüğü ph a bağlı olup düşük (asidik) ph da yüksek çözünürlük göstermektedir. 5 günlük esomeprazol 40 mg QD tedavisini takiben 250 mg tek doz krizotinib uygulaması, toplam maruziyette (EAA inf) yaklaşık olarak %10 düşüş meydana getirmiş ve zirve maruziyette (C maks ) herhangi bir değişim oluşturmamıştır. Toplam maruziyet değişiklik boyutu klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, krizotinibin gastrik ph arttıran ajanlarla (proton pompası inhibitörleri, H2 blokörleri veya antiasidler gibi) eş zamanlı kullanımı esnasında başlangıç dozunun düzenlenmesine gerek yoktur. Plazma konsantrasyonları krizotinib nedeniyle değişebilen ajanlar Kanserli hastalarda günde iki kez 250 mg dozda 28 günlük krizotinib uygulaması ardından oral midazolam EAA değeri, tek başına uygulandığında midazolam ile görülenin 3.7 katı olmuştur; bu durum krizotinibin orta düzeyde CYP3A inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle krizotinibin, alfentanil, sisaprid, siklosporin, ergot türevleri, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil fakat bunlarla sınırlı olmayacak şekilde, dar terapötik endekse sahip CYP3A substratları ile eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyonun gerekli olması durumunda, yakından klinik izlem yapılmalıdır. In vitro çalışmalar, krizotinibin CYP2B6 inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, krizotinib CYP2B6 ile metabolize olan ilaçlar (bupropion, efavirenz gibi) ile birlikte uygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeline sahiptir. İnsan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin pregnan X reseptörü (PXR) ve yapısal androstan reseptörü (CAR) tarafından regüle edilen enzimleri (örn. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) indükleyebildiğini göstermiştir. Ancak, krizotinibin CYP3A prob substratı midazolam ile eş zamanlı uygulanmasında, in vivo indüklenme gözlenmemiştir. Esas olarak bu enzimler yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde krizotinib uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Oral kontraseptiflerin eş zamanlı uygulanmasında etkililiklerinin azalabileceği dikkate alınmalıdır. 7

8 In vitro çalışmalar, krizotinibin UGT1A1 ve UGT2B7 üzerinde zayıf inhibitör etkisi olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, özellikle UGT1A1 (raltegravir, irinotekan) veya UGT2B7 (morfin, nalakson) ile metabolize olan ilaçlar ile eş zamanlı olarak kullanıldığında krizotinibin, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeli bulunabilir. Bir in vitro çalışma temelinde, krizotinibin intestinal P-gp yi inhibe ettiği öngörülmektedir. Bu nedenle, krizotinibin P-gp substratları olan tıbbi ürünler (örn. digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) ile uygulanması, terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir. Krizotinibin bu tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması durumunda yakından klinik izlem yapılması önerilir. Krizotinib, in vitro olarak OCT1 ve OCT2 intibitörüdür. Bu nedenle OCT1 veya OCT2 (metformin, prokainamid vb) substratları ilaçlar ile eşzamanlı kullanıldığında krizotinibin, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeli bulunabilir. Taşıyıcıların substratlarıyla eş zamanlı uygulanması: In vitro şartlarda, terapötik konsantrasyonlarda krizotinib, insan hepatik alım taşıyıcı proteinleri OATP1B1 veya OATP1B3 ü inhibe etmemiştir. Bu nedenle, bu taşıyıcı substratlarının hepatik alımının krizotinib aracılı inhibisyonu sonucu klinik ilaç-ilaç etkileşimleri oluşması olası değildir. Diğer taşıyıcı proteinlere etkiler In vitro şartlarda, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda krizotinib safta tuzu salınım pompasının (BSEP) bir inhibitörü değildir. Farmakodinamik etkileşimler Klinik çalışmalarda, krizotinib ile QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu nedenle krizotinibin QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle veya Torsades de pointes i indükleyebilen tıbbi ürünlerle (örn. sınıf IA [kinidin, disopiramid] veya sınıf III [örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, sisaprid, moksifloksasin, antipsikotikler vb.) eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bu tip tıbbi ürünlerin kombinasyonlarında QT aralığı izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Klinik çalışmalar sırasında bradikardi bildirilmiştir; bu nedenle krizotinib, diğer bradikardik ajanlar (örn. verapamil ve diltiazem gibi dihidropiridin dışı kalsiyum kanalı blokerleri, beta blokerler, klonidin, guanfasin, digoksin, meflokin, antikolinesterazlar, pilokarpin) ile kombinasyon halinde kullanılırken, aşırı bradikardi riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır (bkz Bölüm 4.2 ve 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi D dir. 8

9 Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, XALKORİ kullanımı sırasında gebelikten kaçınmaları önerilmelidir. Bu ilacı kullanmakta olan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların bu ilacı kullanan partnerleri, tedavi sırasında ve tedaviyi tamamladıktan sonra en az 90 gün boyunca uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır (bkz bölüm 4.5). Gebelik dönemi XALKORİ in gebe kadınlarda kullanımı fetal zararlara neden olabilir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin olduğunu göstermektedir. (Bkz. Bölüm 5.3) Gebe kadınlarda XALKORİ ile ilgili veri bulunmamaktadır. XALKORİ gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlar veya krizotinib kullandığı esnada gebe kalanlar ya da gebe bir kadının partneri olabilecek erkek hastalar ilacın fetus üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır. Laktasyon dönemi Krizotinibin ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bebeğe olası zararlarından dolayı, XALKORİ tedavisi sırasında emzirilmemelidir (bkz Bölüm 5.3). Üreme yeteneği/fertilite Klinik dışı güvenlilik verilerine dayanarak, kadın ve erkek fertilitesi, XALKORİ tedavisi ile zarar görebilir. Tedavi öncesi, her iki tarafa da fertilitenin korunmasına yönelik görüş alması önerilir. (Bkz. Bölüm 5.3) 4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler XALKORİ kullanırken semptomatik bradikardi (bayılma, baş dönmesi, hipotansiyon gibi), görme bozuklukları, veya yorgunluk oluşabileceği için hastalar, araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8) 4.8 İstenmeyen etkiler Güvenlik profili özeti: Aşağıda açıklanmış veriler, randomize Faz 3 Çalışma 1 e katılmış, ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK 172 hasta ile 2 tek kollu klinik çalışmaya (Çalışma A ve B) katılmış ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK 1083 hastanın XALKORİ kullanımını yansıtmaktadır. Bu hastalar günde iki kez 250 mg başlangıç oral dozu ile sürekli olarak XALKORİ almıştır. ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK hastalarında karşılaşılan en ciddi advers reaksiyonlar; hepatotoksisite, IAH/pnömonit, nötropeni ve QT aralığı uzamasıdır (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda en sık karşılaşılan advers reaksiyonlar ise ( %25), görme bozuklukları, bulantı, diyare, kusma, kabızlık, ödem, transaminaz yükselmesi ve yorgunluktur. Advers reaksiyonların listesi Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar, randomize Faz 3 Çalışma I de krizotinib ile tedavi görmüş ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK hastalarında bildirilmiştir. Medyan tedavi süresi 31 haftadır. 9

10 Dozun kesilmesine neden olan en sık karşılaşılan advers reaksiyonlar: nötropeni (%8), transaminaz yükselmesi (%8), bulantı (%5) ve kusmadır (%3). Doz azaltılmasına neden olan en sık karşılaşılan advers reaksiyonlar; transaminaz yükselmesi (%8), elektrokardiyogram QT uzaması (%3) ve nötropenidir (%2). Krizotinib alan 11 (%6) hastada, araştırmacı tarafından tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilen ve tedavinin kalıcı olarak sonlandırılması ile sonuçlanan advers reaksiyon oluşmuştur. Kalıcı olarak tedavinin sonlandırılmasına neden olan en sık gözlenen advers reaksiyonlar interstisyel akciğer hastalığı (%2) ve transaminaz yükselmesidir (%1). XALKORİ advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın ( l/10); yaygın ( l/100 ile <1/10); yaygın olmayan ( l/1000 ile <1/100); seyrek ( l/ ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de bildirilen advers reaksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni a, anemi b Yaygın: Lökopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah kaybı Yaygın: Hipofosfatemi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nöropati c, disguzi Göz hastalıkları Çok yaygın: Görme bozukluğu e Kardiyak hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi d Yaygın: Elektokardiyogramda QT uzaması, bradikardi f, senkop Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Interstisyel akciğer hastalığı g Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, kabızlık Yaygın: Dispepsi Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Transaminaz yükselmesi h Yaygın: Kanda alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü 10

11 Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın : Renal kist i Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Ödem j, yorgunluk a Nötropeni (Febril nötropeni, nötropeni, nötrofil sayısında azalma) b Anemi ( Anemi, hemoglobin azalması) c Nöropati (Dizestesi, yürüyüş bozukluğu, hipoestezi, kaslarda zayıflık, nöralji, periferik nöropati, parestezi, periferik hassasiyet, nöropati, polinöropati, deride yanma hissi) d Baş dönmesi (Denge bozukluğu, baş dönmesi, postural baş dönmesi) e Görme bozuklukları (Çift görme, fotofobi, fotopsi, bulanık görme, görüş keskinliğinde azalma, görme bozukluğu, uçuşan cisimler f Bradikardi (Bradikardi, sinüs bradikardisi) g Interstisyel Akciğer Hastalığı (Akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit) h Transaminaz yükselmesi (alanin aminotransferaz yükselmesi, aspartat aminotransaminaz yükselmesi, Gamma-glutamiltransaminaz yükselmesi, hepatik fonksiyon anormaliliği, transferaz yükselmesi) i Renal Kist (Renal kist) j Ödem (Yüz ödemi, yaygın ödem, lokal şişme, lokal ödem, ödem, periferik ödem, periorbital ödem) Çalışma B güvenlilik analiz popülasyonu, krizotinib ile tedavi görmüş 934 hastayı kapsamaktadır. Tedavinin medyan süresi 23 haftadır. En yaygın görülen advers reaksiyonlar; ( %25) görme bozuklukları, bulantı, kusma, diyare, ödem, kabızlık ve yorgunluktur. Çalışma B de en sık karşılaşılan Grade 3 ve Grade 4 advers reaksiyonlar (>%3); nötropeni, transaminaz yükselmesi ve kabızlıktır. Çalışma A güvenlilik analiz popülasyonu, krizotinib ile tedavi görmüş 149 hastayı kapsamaktadır. Tedavinin medyan süresi 43 haftadır. Çalışma A da en sık görülen advers reaksiyonlar ( %25); bulantı, görme bozukluğu, diyare, kusma, ödem, kabızlık, baş dönmesi, yorgunluk ve iştahta azalmadır. Şeçilmiş advers reaksiyonların tanımları: Hepatotoksisite İlaç ile indüklenen ölüme neden olan hepatotoksisite gözlenmiştir. Bu vakalar, klinik çalışmalarda hastaların %1 inden azında XALKORİ tedavisi sırasında meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların %1 den azında, alkali fosfataz yükselmesi olmaksızın, ALT düzeylerinde 3 NÜS ten fazla ve total bilirubin düzeylerinde 2 NÜS ten fazla eş zamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de, krizotinib kullanan hastaların %17 sine karşılık, kemoterapi alan hastaların %4 ünde Grade 3 veya 4 ALT yükselmesi gözlenmiştir. Çalışma A da hastaların %7 sinde ve Çalışma B de hastaların %8 inde Grade 3 veya 4 ALT yükselmesi gözlenmiştir. Grade 3 ve 4 yükselmeler genellikle doza ara verilmesiyle geri döndürülebilir olmuştur. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de, hastaların %8 inde, Çalışma A ve B de ise hastaların %3 ünde, transaminaz yükselmesi nedeniyle doz azaltılmıştır. Randomize Faz 3 Çalışma 11

12 1 deki 2 hastada, Çalışma A daki 1 hastada (<%1) ve Çalışma B deki 5 hastada (< %1) tedavinin sonlandırılması gerekmiştir. Transaminaz (ALT, AST) yükselmeleri genellikle tedavinin ilk 2 ayında meydana gelmiştir. Çalışma A ve B ile randomize Faz 3 Çalışma 1 de, Grade 1 veya Grade 2 şiddetinde transaminaz yükselmesinin gelişmeye başladığı medyan süre 22 ila 26 gün arasındadır. Grade 3 veya Grade 4 şiddetinde transaminaz yükselmesinin gelişmeye başladığı medyan süre ise 30 gün ila 43 gün arasındadır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda XALKORİ kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4). ALT, AST ve total bilirubin dahil karaciğer fonksiyon testleri, tedavinin ilk 2 ayı boyunca haftada bir, ardından ayda bir kez ve klinik açıdan gerekli olduğunda izlenmeli, Grade 2, 3 veya 4 yükselmeler için daha sık tekrar testleri yapılmalıdır. Hastalar, hepatotoksisite konusunda izlenmeli ve bölüm 4.2 ve 4.4 de belirtildiği şekilde yönetilmelidir. Gastrointestinal etkiler Bulantı, ishal, kusma ve kabızlık, en yaygın bildirilen gastrointestinal olaylar olmuştur. Bulantı ve kusma gelişiminin başlangıcı için geçen medyan süre 2 ila 3 gündür. Bu yan etkilerin çoğu hafif ve orta şiddetlidir ve görülme sıklıkları 3-4 hafta sonra azalmaktadır. Destekleyici tedavi antiemetikleri içermelidir. Diyare ve kabızlık, hafif ve orta şiddetle şiddette görülmektedir. Diyare ve kabızlık için destekleyici tedaviler sırası ile standart antidiyareik ve laksatif tıbbi ürünleri içermelidir. Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir. XALKORİ nin pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül gastrointestinal perforasyon vaka bildirimleri mevcuttur (bakınız bölüm 4.4). QT aralığı uzaması Siklus 1 Gün1 de ve Siklus 2 Gün1 de, QTcF (Fridericia metodu ile düzeltilmiş QT) için başlangıca göre ortalama değişim, randomize Faz 3 Çalışma 1 ve Çalışma B de sırasıyla 8.3 msn ve 8.7 msn dir (2 taraflı %90 GA da QTcF için en yüksek sıçrayış sırasıyla 13.1 msn ve 10.2 msn < 15 msn olmuştur. Bu durumun klinik olarak anlamlı QTc etkisi oluşturması beklenmez) Randomize Faz 3 Çalışma 1 de ve Çalışma B de sırasıyla 5 (%3.4) ve 10 (%1.1) hastada QTcF > 500 msn olarak kaydedilmiştir. QTcF >60 başlangıç değerinden maksimum yükselme randomize Faz 3 Çalışma 1 ve Çalışma B de sırasıyla 9 (%6.3) ve 38 (%4.3) hastada gözlenmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de herhangi bir nedenden kaynaklanan Grade 3 ve 4 Elektrokardiyogram QT uzaması 6 (%3.5) hasta için bildirilmiştir. (bkz bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2) QT uzaması aritmiler ile sonuçlanabilir ve ani ölüm için risk teşkil eder. QT uzaması klinik olarak bradikardi, baş dönmesi ve bayılma olarak kendini gösterebilir. Elektrolit düzensizliği, dehidrasyon ve bradikardi, ilerleyen zamanlarda QTc uzaması riskini arttırabilir. Bu nedenle gastrointestinal toksisite olan hastalarda, EKG ve elektrolit seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. (bkz bölüm 4.4) Bradikardi Randomize Faz 3 Çalışma 1 de 8 (%5) hastada, Çalışma A ve Çalışma B de ise sırasıyla 13 (%9) ve 108 (%10) hastada (tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan) bradikardi bildirilmiştir. 12

13 Çalışma 1, A ve B de sırasıyla 170 hastanın 19 unda (%11), 144 hastanın 26 sında (%18) ve 890 hastanın 90 ında (%10) kalp hızı <50bpm olarak ölçülmüştür. Bradikardi ile ilişkili olabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir. Semptomatik bradikardi geliştiren hastalar doz ayarlaması ve uyarılar önlemler kısımlarında belirtildiği üzere yönetilmelidir. (bkz Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5) İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömonit XALKORİ ile tedavi gören hastalarda, ciddi, yaşamı tehdit edici ve/veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı (IAH)/pnömonit gelişebilir. Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve Çalışma B (n=1255) boyunca, krizotinib ile tedavi gören 33 (%2.6) hastada herhangi bir Grade, 13 (%1) hastada Grade 3 veya Grade 4 ve 6 (%0.5) hastada ölümle sonuçlanan IAH gelişmiştir. Hastalar, IAH/pnömoniti düşündüren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir. IAH/pnömonitin diğer potansiyel nedenleri dışlanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 vw 4.4) Görme ile ilgili etkiler Tedavi sırasında ortaya çıkan tüm nedenlerden kaynaklanan ve genellikle fotopsi, bulanık görme vitröz floater (uçuşan maddeler) şeklindeki görme bozuklukları, randomize Faz 3 Çalışma 1 de 103 hastada (%60), Çalışma A ve B de ise sırasıyla 99 hastada (%66) ve 513 hastada (%55) meydana gelmiştir. Bu olay, Çalışma 1, A ve B de medyan başlangıç zamanı sırasıyla 5, 15 ve 7 gün olmak üzere hafif (%96), orta (%3) ve şiddetli (<%1) düzeyde bildirilmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de hiçbir hastada tedaviye ara verilmesi gerekmezken, Çalışma A dan 1 hastada ve Çalışma B deki 4 hastada tedaviye geçici olarak ara verilmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 den 1 hastada ve Çalışma B den 1 hastada görme bozukluğu nedeniyle doz azaltılmıştır. Çalışma 1, A ve B de hiçbir hasta için görme bozukluğu nedeni ile tedaviye kalıcı olarak son verilmemiştir. Görme bozukluğu sürerse veya şiddeti kötüleşirse, oftalmolojik değerlendirme yapılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Görsel Semptom Değerlendirme Anketi'ne (VSAQ-ALK) dayanarak, randomize Faz 3 Çalışma 1'de XALKORİ ile tedavi edilen hastalarda, kemoterapi ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek bir görsel bozukluk sıklığı bildirilmiştir. Görsel bozukluklar genellikle ilaç uygulamasının ilk haftasında başlamıştır. Çalışma 1'deki XALKORİ kolundaki hastaların çoğunluğu (> %50) görsel rahatsızlıklar bildirmiş olup bu görsel rahatsızlıklar her haftanın 4-7 günü sıklığında ortaya çıkmış olup 1 dakikaya kadar sürmüştür ve bir hasta anketinde belirlendiği üzere günlük aktivitelere hafif etkide bulunmuş ya da hiç etkisi olmamıştır (maksimum 10'luk skorda 0 ila 3 arası skorlar). Sinir sistemi etkileri 4.8 bölümünde tanımlandığı gibi tedavi sırasında ortaya çıkan tüm nedenlerden kaynaklanan nöropati, randomize Faz 3 Çalışma 1 de 33 (%19) hastada, Çalışma A da 36 (%24) hastada ve Çalışma B de 178 (%19) hastada oluşmuştur. Disguzi de bu çalışmalarda çok yaygın şekilde bildirilmiş ve ağırlıklı olarak Grade 1 şiddette olmuştur. Renal kistler Tedavi sırasında ortaya çıkan tüm nedenlerden kaynaklanan kompleks renal kistler, randomize Faz 3 Çalışma 1 de 7 hastada (%4), Çalışma A ve Çalışma B de ise sırasıyla 1 (<%1) ve 12 (%1) hastada görülmüştür. Bazı hastalarda böbrek dışına lokal kistik yayılım gözlenmiştir. Renal kist geliştiren hastaların görüntüleme ile izlenmesi ve idrar analizi değerlendirilmelidir. 13

14 Nötropeni ve Lökopeni Randomize Faz 3 alışma 1, Çalışma A ve B de XALKORİ ile tedavi gören hastaların sırasıyla %13, %6 ve %11 inde Grade 3 veya 4 nötropeni gözlenmiştir. Herhangi bir Grade de nötropeni gelişmesi için geçen medyan süre sırasıyla; 43, 197 ve 47 gündür. Grade 3 veya 4 şiddetinde nötropeni gelişmesi için geçen medyan süre ise sırasıyla; 165, 197 ve 64 gündür. Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve B de, doz azaltılmasına yol açan nötropeni, krizotinib ile tedavi gören hastaların sırasıyla %2, %1 ve %3 ünde görülmüştür. Çalışma B deki hastaların %1 inden azında nötropeni sonucu tedavi kalıcı olarak sonlandırılmış olup, randomize Faz 3 Çalışma 1 de ve Çalışma A da nötropeni sonucu tedavisi kalıcı olarak sonlandırılan hiç hasta yoktur. Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %1 inden azında febril nötropeni gelişmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1 ve Çalışma B de hastaların %2 sinde. Çalışma A da ise hastaların %1 inden azında Grade 3 veya Grade 4 lökopeni gelişmiştir. Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve Çalışma B de herhangi bir Grade de lökopeni gelişmesi için geçen medyan süre sırasıyla; 64, 75 ve 43 gündür. Grade 3 ve Grade 4 lökopeni gelişmesi için geçen medyan süre ise sırasıyla; 373, 299 ve 75 gündür. Randomize Faz 3 Çalışma 1 ve Çalışma B de, hastalarından %1 inden azında lökopeni nedeni ile doz azaltılmıştır. Çalışma A da ise hastaların hiçbirinde lökopeni sonucu doz azaltılması yapılmamıştır. Randomize Faz 3 Çalışma 1, Çalışma A ve Çalışma B deki hastaların hiçbirinde lökopeni nedeni ile tedavi kalıcı olarak sonlandırılmamıştır. Randomize Faz 3 Çalışma 1 de Grade 3 ve Grade 4 şiddetine dönüşen lökosit ve nötrofil azalması sırasıyla %5 ve %13 sıklığında gözlenmiştir. Çalışma A da Grade 3 ve Grade 4 şiddetine dönüşen lökosit ve nötrofil azalması sırasıyla <%3 ve %8 sıklığındadır. Çalışma B de Grade 3 ve Grade 4 de dönüşen lökosit ve nötrofil düşüşü sıklıkları sırasıyla <%3 ve %8 dir. Diferansiyel beyaz kan hücresi sayımlarını içeren tam kan sayımları aylık olarak ve klinik açıdan gerekli olduğunda izlenmeli, Grade 3 veya 4 anormallikler gözlenmesi veya ateş ya da enfeksiyon oluşması durumunda tekrar testleri daha sık yapılmalıdır. Hematolojik laboratuar anormallikleri gelişen hastalar için Bölüm 4.2 ye bakınız. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: ; faks: ) 4.9 Doz aşımı ve tedavisi XALKORİ doz aşımı ile ilgili bilinen vaka bulunmamaktadır. XALKORİ doz aşımının tedavisi, genel destekleyici tedbirlerden oluşmalıdır. XALKORİ için antidot bulunmamaktadır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapotik grup Antineoplastik İlaçlar, Protein kinaz inhibitörleri. ATC kodu: L01XE16 14

15 Etki mekanizması: Krizotinib; ALK reseptör tirozin kinazın (RTK) ve bunun onkojenik varyantlarının (örn. ALK füzyon olayları ve seçilmiş ALK mutasyonlarının) selektif küçük-molekül inhibitörüdür. Aynı zamanda Hepatosit Büyüme Faktörü Reseptörü (HGFR, c-met) ve Recepteur d Origine Nantais (RON) inhibisyonu da yapar. Krizotinib, biyokimyasal tayinlerde ALK ve c-met kinaz aktivitesini ve hücre temelli tayinlerde ALK ve c-met fosforilizasyonunu ve module edilmiş kinaz bağımlı fenotiplerini konsantrasyona bağımlı olarak inhibe etmiştir. Krizotinib potent ve seçici bir büyüme inhibisyon aktivitesi göstermiş ve ALK füzyon olaylarını veya ALK-Met gen loküsünü gösteren tümör hücresi dizisindeki programlanmış hücre ölümünü indüklemiştir. Krizotinib ALK füzyon proteinlerini eksprese eden ksenograftları olan farelerde işaretli sitoredüktif antitümör aktiviteninde dahil olduğu antitümör aktivite sergilemiştir. Krizotinibin in vivo ortamda tümörlerdeki anti tümör aktivitesi doz bağımlı olup ALK füzyon proteinlerinin (EML4-ALK ve NPM-ALK dahil) fosforilizasyonunun farmakodinamik inhibisyonu ile ilişkilidir. Klinik Çalışmalar Randomize Faz 3 Çalışması 1 Beyin metastazı bulunan veya bulunmayan, ilerlemiş, ALK-pozitif KHDAK nın tedavisinde tek ajan krizotinib kullanımı çok merkezli, çok uluslu, randomize, açık etiketli Faz 3 çalışmasında (Çalışma 1) incelenmiştir. Bu çalışmanın birincil amacı, günde iki defa oral yolla uygulanan 250 mg krizotinibin ilerlemiş KHDAK için önceden yalnızca 1 platin bazlı kemoterapi almış, ilerlemiş, ALK-pozitif KHDAK hastalarında progesyonsuz sağ kalımın (PFS) uzatılmasında, her 21 günde intravenöz (IV) uygulanan ikinci basamak standart kemoterapiye (500 mg/m 2 pemetrekset veya 75 mg/m 2 dosetaksel) göre üstün olduğunu göstermek olmuştur. Birincil etkililik sonlanım noktası, bağımsız radyolojik inceleme (IRR) ile belirlenen hastalık progresyon olaylarını içeren PFS olmuştur. İkincil etkililik sonlanım noktası ise bağımsız radyoloji incelemesiyle belirlenen Objektif Yanıt Oranı nı (ORR), Yanıt süresini (DR), Genel Sağkalımı (OS), 6 ay ve 1 yıl OS olasılıklarını ve Hastaların Bildirdiği Sonuçları (PRO) içermiştir. Araştırmacı tarafından klinik faydanın devam ettiği düşünülüyorsa, araştırmacının takdirinde, IRR ile değerlendirilen RECIST kriterlerine göre tanımlanmış hastalık progresyonundan sonra hastalar tedaviye devam edebilmişlerdir. Kemoterapiye randomize edilmiş hastalar IRR ile doğrulanan RECIST kriterlerine göre tanımlanmış hastalık progresyonu takiben krizotinib almak üzere çapraz geçiş yapabilmiştir. Çalışma 1 için tam analiz popülasyonu, ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK olan 347 hastayı içermiştir. Yüz yetmiş üç (173) hasta, krizotinib koluna (172 hasta krizotinib almıştır) ve 174 hasta kemoterapi koluna (99 [%58] hasta pemetrekset ve 72 [%42] hasta dosetaksel almıştır) randomize edilmiştir. Randomizasyon, ECOG performans durumuna (0-1, 2), beyin metastazlarına (mevcut, mevcut değil) ve önceki EGFR tirozin kinaz inhibitör tedavisine (evet, hayır) göre katmanlandırılmıştır. Çalışma tedavisinin ortalama süresi krizotinib kolunda 31 hafta iken, buna karşılık kemoterapi kolunda 12 hafta olmuştur. Bu çalışmadaki hastaların temel demografik ve başlangıç özellikleri, krizotinib ve kemoterapi kolları arasında benzer bulunmuştur. Krizotinib, IRR ile değerlendirildiği üzere kemoterapiyle karşılaştırıldığında PFS yi anlamlı oranda uzatmıştır (Bkz. Tablo 4 ve Şekil 1). Krizotinibin PFS yararı, yaş, cinsiyet, ırk, sigara içme sınıfı, tanıdan itibaren geçen süre, ECOG performans durumu skoru, beyin metastazlarının ve önceki EGFR TKI terapisinin varlığı gibi başlangıç hasta karakteristiklerine ilişkin alt gruplar arasında da tutarlı bulunmuştur. Krizotinib, aynı zamanda IRR ile değerlendirilen ORR yi kemoterapiye kıyasla anlamlı düzeyde iyileştirmiştir. 15

16 Medyan DR, krizotinib kolunda 32.1 hafta (%95 GA: 26.4, 42.3) iken, kemoterapi kolunda 24.4 hafta (%95 GA: 15.0, 36.0) olarak bulunmuştur. Genel sağ kalım (OS) verileri, PFS analizi sırasında henüz olgun değildi. Çaprazlamanın potansiyel karışıklığa neden olucu etkilerine göre düzeltilmemiş, ön OS analizinde krizotinib ve kemoterapi arasında istatistiksel olarak herhangi bir farklılık bulunmadı. Kemoterapi kolundaki 174 hastanın 112 si (%64.4), bir sonraki basamakta krizotinib tedavisi aldı. Randomize Faz 3 Çalışması 1 den elde edilen etkililik verileri Tablo 3 te özetlenmektedir Tablo 3 Randomize Faz 3 Çalışma 1 deki ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK etkililik sonuçları (tam analiz popülasyonu) Yanıt Parametresi Krizotinib (N=173) Kemoterapi (N=174) Progresyonsuz Sağkalım (IRR ye dayalı) Olay görülen sayı, n (%) 100 (%58) 127 (%73) Olay türü, n (%) Progresif Hastalık 84 (%49) 119 (%68) Objektif progresyonsuz ölüm 16 (%9) 8 (%5) Medyan PFS (ay) (%95 GA) 7.7 (6.0, 8.8) 3.0 a (2.6, 4.3) HR (%95 GA) b 0.49 (0.37, 0.64) p-değeri c < HR = Risk Oranı; GA = güven aralığı; NR= ulaşılmadı a. Medyan PFS, pemetrekset ile 4.2 ay (%95 GA: 2.8, 5.7) (pemetrekset ile karşılaştırıldığında XALKORİ için HR=0.59; p=0.0004) ve dosetaksel ile 2.6 aydı (%95 GA:1.6, 4.0) (Dosetaksel ile karşılaştırıldığında XALKORİ için HR=0.30; p<0.0001). b. Cox oransal risk katmanlı analize dayanarak. Krizotinib, hastaların bildirdiği göğüs ağrısı, dispne veya öksürük semptomlarında kötüleşmeye kadar geçen süreyi anlamlı düzeyde uzatarak (medyan 5.6 aya karşılık 1.4 ay) semptom yarar sağlamıştır (risk oranı 0.54; %95 GA: 0.40, 0.71; Hochberg düzeltilmiş log sırası p < ). Krizotinib, genel global yaşam kalitesinde yararlar sağlamıştır; başlangıçtan itibaren krizotinib kolunda gözlenen iyileşme, kemoterapi kolunda gözlenen iyileşmelere kıyasla anlamlı olarak daha fazladır (siklus 2-20; p<0.05). ALK-Pozitif İlerlemiş KHDAK da Tek-Kollu Çalışmalar ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK tedavisinde tek ajan olarak XALKORİ kullanımı, 2 çok merkezli, çok uluslu, tek kollu çalışmada araştırılmıştır (Çalışma A ve B). Söz konusu çalışmalara kaydedilen hastalardan, aşağıda tarif edilen hastalar, lokal ilerlemiş veya metastatik hastalıkları için önceden sistemik terapi almıştır. Her iki çalışmada birincil etkililik sonlanım noktası, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri ne (RECIST) göre Objektif Yanıt Oranı (ORR) olmuştur. Her iki çalışmadaki ikincil etkililik sonlanım noktaları ise, Tümör Yanıtına Kadar Geçen Süre (TTR), DR, PFS ve OS olmuştur. Hastalar oral yolla günde iki defa 250 mg krizotinib almıştır. Çalışma A da, ilerlemiş KHDAK hastaları, çalışmaya katılmadan önce, ALK-pozitif olması gerekmektedir. ALK-pozitif KHDAK, birkaç lokal klinik araştırma testi ile belirlenmiştir. 16

17 Veri kesim tarihine kadar 125 i daha önceden tedavi almış ALK-pozitif KHDAK 149 hasta Çalışma A ya katılmıştır. Dermografik özellikleri: %50 kadın; yaş ortalaması 51, bazal ECOG performans durumu 0 (%32) veya 1 (%55); %61 Beyaz ve %30 Asyalı, %1 inden az şu anda sigara içen, %27 geçmişte sigara içmiş ve %72 hiç sigara içmemiş. Hastalık özellikleri ise, hastaların %94 ünde metastatik hastalık ve kanserlerin %98'i adenokarsinom histolojisinde sınıflandırılmıştır. Tedavinin ortalama süresi 42 haftadır. Çalışma B de, ileri KHDAK hastalarının, çalışmaya katılmadan önce, ALK-pozitif olması gerekmektedir. Birçok hasta için, ALK-pozitif KHDAK, Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit metodu ile belirlenmiştir. Veri kesim tarihine kadar 934 ALK-pozitif KHDAK hasta Çalışma B de krizotinib ile tedavi görmüştür. Dermografik özellikleri: %57 kadın; yaş ortalaması 52, bazal ECOG performans durumu 0/1 (%82) veya 2/3 (%18); %52 Beyaz ve %44 Asyalı, %4 ü şu anda sigara içen, %30 geçmişte sigara içmiş ve % 66 hiç sigara içmemiş. Hastalık özellikleri ise, hastaların %92 sinde metastatik hastalık ve kanserlerin %94'ü adenokarsinom histolojisinde sınıflandırılmıştır. Tedavinin ortalama süresi 23 haftadır. Hastalar, araştırmacıların takdirinde, risk/yarar değerlendirmesi de tedavinin devamını desteklediği takdirde, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine göre (RECIST) progesyondan sonra tedaviye devam edebilmişlerdir. 106 hastanın 77 si (%73), objektif hastalık progesyonundan sonra en az 3 hafta daha krizotinib tedavisine devam etmiştir. Çalışma B deki daha önceden tedavi görmüş ALK-pozitif KHDAK 765 hasta (%82), cevap için değerlendirilebilir ve Faz 3 Çalışma 1 de kullanılan aynı FISH testi ile tespit edilmiştir. %48 Objektif Yanıt Oranına (ORR) karşılık gelen 8 tam yanıt ve 357 kısmi yanıt elde edilmiştir. Medyan yanıt süresi 47.3 haftadır. Objektif tümör yanıtlarının % 83 ü tedavinin ilk 12 haftasında elde edilmiştir. Çalışma A ve B deki ana etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Etkililik parametresi Objektif Yanıt Oranı a [% (%95 GA)] Progesyonsuz Sağkalım b [medyan (%95 GA)] ay Çalışma A (N=125) Çalışma B (N=765) 60 (51, 69) 48 (44,51) 9.2 (7.3,12.7) 7.8 (6.9,9.5) c GA: Güven Aralığı a. Çalışma A da 4 hasta, Çalışma B de 42 hasta yanıt için değerlendirilebilir değildir. b. Kaplan-Meier metodu kullanılarak tahmin edilmiştir. c. Çalışma B den gelen PFS ve OS verileri, FISH metodu ile belirlenmiş 807 hastanın güvenlilik analiz popülasyonunu içermektedir. Beyin metastazı bulunan hastalar Randomize Faz 3 Çalışma 1 de, önceden tedavi görmüş veya görmemiş asemptomatik beyin metastazlı hastaların 52 si krizotinib ile tedavi görmüş, 57 si ise kemoterapi ile tedavi görmüştür. 12 haftadaki Hastalık Kontrol Oranı (DCR), teyit edilmiş CR, teyit edilmiş PR ve teyit edilmiş stabil hastalığının (SD) olarak saptanan 12 haftadaki en iyi genel cevap olarak tanımlanmıştır.12. haftadaki intrakraniyal (IC) hastalık kontrol oranı (DCR), krizotinib ve kemoterapi ile tedavi gören hastalar için sırasıyla %65 ve %46 olmuştur. 17

18 5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler XALKORİ (krizotinib), reseptör tirozin kinazlarının oral bir inhibitörüdür. Krizotinib, pka değeri 9.4 (piperidinyum katyonu) ve 5.6 (piridinyum katyonu) olan beyaz ila açık sarı tozdur. Krizotinibin sulu vasattaki çözünürlüğü, ph 1.6 ila ph 8.2 aralığında >10 mg/ml den <0.1 mg/ml ye azalır. ph 7.4 te dağılma katsayısının logaritması (oktanol/su) 1.65 tir. Emilim: Aç karna oral yolla tek doz uygulamayı takiben krizotinib pik konsantrasyonuna medyan 4 ila 6 saatte ulaşacak şekilde absorbe edilir. Günde iki kez 250 mg krizotinibin ardından kararlı durum 15 gün içinde elde edilmiş ve medyan birikme oranı 4.8 olmak üzere stabil kalmıştır. Kararlı durum sistemik maruziyetinin (C min ve EAA) günde iki kez mg doz aralığında, dozla orantısaldan daha fazla arttığı görülmüştür. Krizotinibin ortalama mutlak biyoyararlanımı, tek 250 mg oral dozun uygulanmasından sonra %43 (aralık: %32 ila %66) olmuştur. Sağlıklı gönüllülere 250 mg tek doz verildiğinde yüksek yağlı bir öğün, EAA inf ve C maks değerlerini yaklaşık %14 azaltmıştır. XALKORİ yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden bağımsız olarak uygulanabilir. Dağılım: 50 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra krizotinibin geometrik ortalama dağılım hacmi (V SS ) 1772 L olmuş, bu durum plazmadan dokulara yaygın dağılım olduğunu göstermiştir. Krizotinib, in vitro şartlarda insan plazma proteinlerine %91 oranında bağlanır ve bu bağlanma ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. In vitro çalışmalar, krizotinibin P- glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir. Kan-plazma konsantrasyonu oranı yaklaşık 1 dir. Biyotransformasyon: In vitro çalışmalar, krizotinibin ağırlıklı olarak CYP3A4/5 tarafından metabolize edildiğini göstermiştir. İnsanlarda birincil metabolik yolaklar piperidin halkasının krizotinib laktama oksidasyonu ve O-dealkilasyon ile ardından O-dealkillenmiş metabolitlerin Faz 2 konjugasyonu olmuştur. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin CYP2B6 ve CYP3A nın zamana bağımlı bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. In vitro çalışmalar; CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 substratları olan ilaçların metabolizmalarının krizotinib tarafından inhibe edilmesi ve bunun sonucunda klinik ilaç-ilaç etkileşimlerinin ortaya çıkmasının olası olmadığını göstermiştir. In vitro çalışmalar, krizotinibin zayıf bir UGT1A1 ve UGT2B7 inhibitörü olduğunu (bkz. Bölüm 4.5), ancak UGT1A4, UGT1A6 veya UGT1A9 substratları olan ilaçların metabolizmalarının krizotinib tarafından inhibe edilmesi ve bunun sonucunda klinik ilaç-ilaç etkileşimlerinin ortaya çıkmasının olası olmadığını göstermiştir. İnsan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalar, CYP1A2 substratları olan ilaçların metabolizmalarının krizotinib tarafından indüklenmesi sonucu klinik ilaç-ilaç etkileşimleri oluşmasının olası olmadığını göstermiştir. 18

19 Eliminasyon: Tekli doz krizotinibin ardından, hastalarda krizotinibin ortalama görünen plazma terminal yarılanma ömrü 42 saat olmuştur. Radyolojik işaretlenmiş 250 mg krizotinibin sağlıklı olgulara tek doz uygulanmasından sonra, uygulanan dozun %63 ü dışkıda ve %22 si idrarda belirlenmiştir. Değişikliğe uğramamış krizotinib, dışkıda ve idrarda uygulanan dozun sırasıyla yaklaşık %53 ünü ve %2.3 ünü oluşturmuştur. Doğrusallık/doğrusal olmayan durumu: Krizotinibin ortalama görünen klirensi (CL/F), 250 mg tek oral doza (100 L/saat) kıyasla günde iki kez 250 mg oral dozdan (60 L/saat) sonra kararlı durumda daha düşük bulunmuştur, bu durum büyük olasılıkla çoklu doz uygulamasından sonra krizotinib tarafından CYP3A nın otoinhibisyonundan kaynaklanmıştır. Hastalardaki karakteristik özellikler: Karaciğer Yetmezliği: Krizotinib yaygın olarak karaciğerde metabolize edildiğinden, karaciğer yetmezliğinin plazma krizotinib konsantrasyonlarını arttırma olasılığı yüksektir. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda XALKORİ incelenmemiştir. AST veya ALT düzeyleri 2.5 x NÜS (normalin en üst sınırı) olan ya da altta yatan malignite nedeniyle > 5 x NÜS olan veya total bilirubin > 1.5 x NÜS olan hastalar klinik araştırmalara dahil edilmemiştir. Bu çalışmaların verileri kullanılarak elde edilen popülasyon farmakokinetik analizi, total bilirubin veya AST seviyeleri eşik değerinin krizotinibin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Böbrek Yetmezliği: Hafif (60 CLcr < 90 ml/dakika) ve orta (30 CLcr < 60 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar tek kollu A ve B çalışmalarına dahil edilmiştir. CLcr eşik değeri ile ölçülen böbrek fonksiyonlarının, krizotinib kararlı durum plato konsantrasyonuna (C plato kd )etkisi değerlendirilmiştir. Çalışma A da, hafif (N=35) ve orta (N=8) böbrek yetmezliği hastalarının, C plato kd düzenlenmiş geometrik ortalaması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre sırasıyla %5.1 ve %11 yüksek çıkmıştır. Çalışma B de ise hafif (N=191) ve orta (N=65) böbrek yetmezliği hastalarının, C plato kd düzenlenmiş geometik ortalaması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre sırasıyla %9.1 ve %15 yüksektir. Ayrıca bu çalışmaların verileri kullanılarak elde edilen popülasyon farmakokinetik analizi, CLcr değerinin krizotinibin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Krizotinib maruziyetindeki düşük seviyedeki maruziyet artışı nedeni ile (%5-15), hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için herhangi bir ayarlama önerilmemektedir. 250 mg tek doz krizotinib alımını takiben, peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen ileri seviye böbrek yetmezliği hastalarında ileri seviye böbrek yetmezliği (CLcr < 30 ml/dakika) olan hastalarda normal hastalara kıyasla, krizotinibin EAA ve C maks değeri sırasıyla %79 ve %34 artmıştır. Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen ileri seviye böbrek yetmezliği hastalarında krizotinibin dozunun ayarlanması önerilmektedir. Yaş: Çalışma A ve B bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, yaşın, krizotinibin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. 19

20 Vücut ağırlığı ve cinsiyet: Çalışma A ve B bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı veya cinsiyetin krizotinibin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. Etnik Köken: Çalışma A ve B den elde edilen popülasyon farmakokinetik analiz verilerine göre, Asyalı hastalarda (n= 523) kararlı durum krizotinib C maks ve EAA, Asyalı olmayan hastalara (n=691) kıyasla %23-37 daha yüksek olmuştur. Asyalı hastalarda, Asyalı olmayanlara göre, renal kist ve Grade 3 / 4 nötropeni dahil advers etkiler daha sık raporlanmıştır. Geriyatrik popülasyon: Bu grup hastalar için sınırlı bilgi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). Çalışma A ve B bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, yaşın, krizotinibin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Kardiyak Elektrofizyoloji: Krizotinibin QT aralığı uzama potansiyeli, günde iki kez 250 mg XALKORİ alan tüm hastalarda değerlendirilmiştir. Krizotinibin QT aralıkları üzerindeki etkisini değerlendirmek için tek dozun ardından ve kararlı durumda, üç kez yapılan seri EKG ler elde edilmiştir. EKG nin otomatik makine ölçümlü değerlendirmesine göre; 1196 hastanın on altısında (%1) 500 msn ya da daha uzun QTcF (Fridericia yöntemine göre düzeltilmiş QT) belirlenmiş ve 1165 hastanın 51'inde (%4.4) QTcF'sinden başlangıca göre 60 msn veya daha yüksek artış oluşmuştur. QTcF santral eğilim analizi, iki taraflı %90 GA için en yüksek üst sıçramanın, protokol önceden belirlenmiş zaman noktası için < 15 msn olduğunu göstermiştir. Farmakokinetik/farmakodinamik analiz, QTcF de konsantrasyona bağımlı artış olduğunu öne sürmüştür. Kalp hızındaki azalma, krizonibin artan plazma konsantrasyonu ile ilişkili bulunmuştur. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Sıçan ve köpeklerde 3 aya kadar yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, etkilenen birincil hedef organlar, gastrointestinal (kusma, dışkı değişiklikleri, konjesyon), hematopoietik (kemik iliği hiposellüleritesi), kardiyovasküler (iyon kanal blokörlerinin karışması, kalp atımı ve kan basıncında düşüş, LVEDP, QRS and PR zamanlarında uzama, miyokardiyal iletkenlikte azalma), üreme (testiküler pakiten spermatosit dejenerasyonu, over foliküllerinin tek hücreli nekrozu) sistemleri ile ilgili olmuştur. Bu belirtiler için advers etki görülmeme eşiği subterapötiktir veya insanlarda önerilen dozdaki EAA nın 2.6 katıdır. Diğer yan etkiler karaciğer (karaciğer transaminazlarının yükselmesi), retinal fonksiyonlar üzerine etkiler ve korele toksisiteler olmaksızın çoğul organ fosfolipidozisi olasılığını içermektedir. Krizotinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde in vitro mutajenik bulunmamıştır. Krizotinib, Çin hamsteri over kültürlerinde yapılan bir in vitro mikronükleus tayininde, bir in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon tayininde ve in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus tayinlerinde genotoksik bulunmuştur. Sitotoksik konsantrasyonlarda, insan lenfositlerinde yapısal kromozomal anomalilerinde ufak bir artış gözlenmiştir. Genotoksiste için advers etki görülmeme sınırı insanlarda önerilen dozdaki EAA nın yaklaşık 1.8 katıdır. Krizotinib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere, hayvanlarda krizotinible spesifik çalışma yapılmamıştır; bununla birlikte, sıçanlarda yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarının 20