Dr Beyza Ener Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 2016 İstanbul

Transkript

1 Dr Beyza Ener Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 016 İstanbul

2 İnvazif Fungal Enfeksiyonlar Candida türleri Aspergillus türleri Pneumocystis jirovecii Cryptococcus neoformans Candida dışı maya mantarları Aspergillus dışı küf mantarları Trichosporon türleri Malassezia türleri Geotrichum candidum Magnusiomyces capitatus Saprochaete clavata Mucorales takımı Fusarium türleri Pseudallesheria/Scedosporium

3 Sistemik Etkili Antifungal Ajanlar Poliyen grubu Hücre zarı stabilitesinin bozulması Alilaminler Skualen epoksidaz Azol grubu 1 α demetilaz Ekinokandinler Β 1,3 glukan sentaz Primidin analogları RNA ve DNA inhibisyon

4 Antifungal Tedavi Başarısızlığı Pek çok nedenleri var Antifungal Direnç Intrensek (primer) direnç Kazanılmış (sekonder) direnç Mikrobiyolojik direnç Klinik direnç Primer Antifungal Direnç Amfotericin B Aspergillus terreus Pseudoallescheria boydii, Scedosporium apiospermum, S. prolificans Trichosporon asahii, T. mucoides Candida lusitaniae, C. krusei, C. glabrata? Flukonazol Çoğu küf mantarları C. krusei C. inscospicua C. novegenesis Vorikonazole Mucorales takımı Ekinokandinler Aspergillus dışı çoğu küf mantarları Candida dışı çoğu mayalar

5 Antifungal Direncin Fiziksel Tek Ölçümü In Vitro Duyarlılık Testleri Referans yöntemler CLSI yöntemleri CLSI M7 A3 CLSI M38 A CLSI M A CLSI M51 A Suplementler (M7 S; M S3; M51 S1) EUCAST yöntemleri EUCAST E. Dis 7. EUCAST E. Dis suseptibility testing afst/rational documents for antifungals Alman referans yöntemi DIN Onaylı ve valide ticari sistemler Sensititre Yeast One (TREK Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, OH) Agar Gradiyent Yöntemi Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden) Etest (biomerieux, Inc., Marcy l Etoile, France) Liofilchem MIC Test Strips (Via Scozia, Zona Industriale Italy) Vitek (biomerieux, Inc., Marcy l Etoile, France)

6 Candida Türleri Candida türleri Yöntem C. albicans CLSI EUCAST C. glabrata CLSI EUCAST C. krusei CLSI EUCAST C. parapsilosis CLSI EUCAST C. tropicalis CLSI EUCAST Epidemiyolojik Eşik Değer ( ECOFF µg/ml) Klinik Sınır Değer (CBP µg/ml) Fluk Anid Miko Fluk Anid Miko S >R S >R S >R 0,5 0,1 0,03 0,5 0,5 0,5 0, ,03 0,5 0,06 0,1 0,06 0,1 0,06 0,015 0,03 0,03 0,1 0,5 0,1 0,06 * 3 3 0,03 0,15 0,06 0,5 0,06 * 0,5 0,06 0,03 0,5 0,06 0,5 0,06 0,5 0,06 0,016 0,06 0,03 0,5 İE * 0,5 İE 0,016 0,1 0,03 0,5 İE 0,5 İE

7 Aspergillus Türleri Aspergillus türleri Yöntem A. fumigatus CLSI EUCAST A. flavus CLSI EUCAST A. terreus CLSI EUCAST A. niger CLSI EUCAST Epidemiyolojik Eşik Değer ( ECOFF µg/ml) Klinik Sınır Değer (CBP µg/ml) AmB Itr Vor Pos AmB Itr Vor Pos S >R S >R S >R S >R ,5 0, ,5 0, ,1 0,5 0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,1 0,5 0,5 0,5 1

8 Invazif Fungal Enfeksiyonlar ve Direnç Epidemiyolojisi 1 Sentinal sürveyans Popülasyona dayalı sürveyans C. albicans: Flu ve Eki C. glabrata: Flu ve Eki C. albicans = Flu ve Eki %1 Cleveland AA et al. Clin Infect Dis (01) 55: C. glabrata ikinci sırada yer alan tür (%18 5) Flu R= %9 %1 (ABD) Eki R= %,9 %1,3 (ABD) Eki R= %1 % (Avrupa) Pfaller MA et al. JCM 003; 1: Pfaller MA et al. JCM 009; 7: Alexander BD et al. CID 013; 56:17 3. Arendrup MC et al. Curr Opin Infect Dis 01; 7:8 9.

9 Çalışma Dönemi Merkez CA CP CT CG CK 1998 Kayseri (Koç ve ark) 51, ,1 5 3, Ankara (Saraçlı ve ark) , Ankara (Bengisu ve ark) 8,,,3,6 6, Ankara (Tekeli ve ark) Ankara (Alp 015) 58,3 15, 13, 6, İzmir (Hilmioğlu ve ark) 31,8-36, İzmir (Yapar 006) 57,7 1,3 0, 3, Ege (Yapar 011) 5,8 1,5,1, Bursa (Gürcüoğlu 008) 5, , Bursa (Kazak 01) 3,8 6,5 8, 5,5 5, İstanbul (Bakır ve ark) 37, 3, 1, 5 0,7

10 Invazif Fungal Enefeksiyonlar ve Direnç Epidemiyolojisi Sentinal sürveyans Popülasyona dayalı sürveyans A fumigatus azol direnci İtr, Vor, Pos Coğrafi değişimler İngiltere = %6 %7 Hollanda = %8 ABD = %0,6 Vermeulen E et al. Curr Opin Infect Dis (013) 6: A. fumigatus: Azol direnci

11 Invazif Fungal Enefeksiyonlar ve Direnç Epidemiyolojisi 3 Sentinal sürveyans Popülasyona dayalı sürveyans C. neoformans: Flu direnci (MİK 16 µg/ml) Epidemiyolojik çalışmalar AIDS hastalarında direnç = %8 Günümüzde = %1 Highly active anti retroviral therapy (HAART) Aller AI et al. Antimicrob Agents Chemother 000; :15 8. Pfaller MA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 011; 71:5 9.

12 Direnç Mekanizmaları 1 Etkili ilaç kons İlaç hedefinin değişmesi 3 Metabolik bypass Sanglard D. Front. Med. 3:11. doi: /fmed

13 1a Dışa Atım Transport Proteinleri Kodlayan Genler ATP binding cassette (ABC) : Transport proteinleri CDR1, CDR, gibi proteinleri CaCDR1, CaCDR (C. albicans azol direnci) CgCDR1, CgCDR, CgSNQ (C. glabrata azol direnci) AFR1 (C. neoformans flukonazol direnci) Major facilitator superfamily (MFS): Transport proteinleri MDR1, gibi proteinler CaMDR1 (C. albicans azol direnci) CdMDR1 (C. dubliniensis azol direnci) A. fumigatus daki azol direncinde transporter proteinlerinin aşırı ekspresyonu ile ilgili veriler henüz çok az

14 1b Hedef Enzimiz Aşırı Ekspresyonu C. albicans = erg11 UPC A. fumigatus = cyp51a Promoter bölgede 3 ve 6 bazlık tekrarlar

15 1c İlacın Bloke Edilmesi İlacı bloke etmek Hücre dışında Biyofilm oluşumu (C. albicans ve A. fumigatus da gösterilmiştir) Azol grubu ilaçlar Hücre içinde

16 1d Yetersiz İlaç Metabolizması 5 Florositozin C. albicans C. glabrata

17 Hedef Enzim Değişimi Azol grubu ilaçlar 1α demetilaz Candida türleri Erg11

18 Hedef Enzim Değişimi Azol grubu ilaçlar 1α demetilaz Aspergillus türleri Cyp 51A

19 Hedef Enzim Değişimi Ekinokandin grubu ilaçlar β 1,3 glucan synthase Candida türleri FKS1 genleri HS1: HS: Ca, Ct, Ck, Cl FKS genleri HS1: Cg C. parapsilosis tür kompleksi: FKS genlerinde doğal polimorfizim MİK değerleri yüksek

20 3 Metabolik Bypass (AmB) Hücre zarında ergestrol miktarının azalması ve diğer sterollerin birikmesi AmB ye direnç geliştiren suşların virülansı düşük Benjamin Matteson Vincent etal. PLOS BIOLOGY 013

21 Direnç Mekanizmaları 1. Etkili ilaç konsantrasyonunun azalması Dışa atım protein genlerinin aşırı çalışması Hedef enzim genlerinin aşırı çalışması İlacın zapt edilmesi İlaç metabolizmasının bozulması İlaç hedef geninin değişimi Azol ve Ekinokandinler 5 FC AZOLLER Metabolik bypass AmB

22 Antifungal Dirençte Çevre Mantarlar esas olarak fitopatojendir Ürünün %10 30 kadarının mantar enfeksiyonu nedeniyle kaybedilmesi sıktır Özellikle nemli ve ılık/sıcak mevsimlerde etkileri çok artar Tarım / Bahçecilik /Çiçekçilik sektöründe antifungal çok kullanılır

23 Stensvold CR, et al. Curr Fungal Infect Rep 01; 6:178-91

24 Ziraat Azol İlk azol 1973 Triademefon İmazalil 1980 den sonra kullanımı hızla artmış Propikonazol Bromukonazol Epoksikonazol Difenokonazole Tebukonazole

25 A. fumigatus Azol Direnci TR3/L98H TR6/Y11F/T89A G5A M0I Özmerdiven E et al. JIC 015

26

27 Çok İlaca Direnç Mantarlar için sık değildir Dışa atım transport proteinlerinden ABC grubuna ait CDR1 genlerindeki mutasyon çoklu azol direnci Hedef gen mutasyonlarından FKS1 ve FKS mutasyonu çoklu ekinokandin direnci Çevre kaynaklı A. fumigatus azol direnci de çoklu azol direnci şeklinde Azol ve amfoterisin B Azol ve ekinokandin

28 Direncin Klinik Yansıması Antifungal direnç klinik yanıtsızlığın sadece bir nedeni Olgu sunumları Olgu serileri

29 Sonuç Ne yapalım? C. albicans: Flukonazol ve Ekinokandin C. glabrata: Flukonazol ve Ekinokandin A. fumigatus: Azol C. neoformans: Flukonazol Epidemiyolojik sürveyans yapalım Kan kültürlerinde üreyen Candida türlerinin duyarlılığına bakalım (Referans yöntem!!!!) A. fumigatus için azol direnç taraması yapalım Çok merkezli prospektif çalışmalar planlayalım