TUBULOINTERSTISYEL NEFRITLER Prof Dr Murat Tuncer
TUBULOİNTERSTİSYEL NEFRİT (TIN) Renal tübüter hastalıklar, Tübülointerstisiyel hastalık veya İnterstisiyel nefropati olarak da adlandırılırlar.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Böbrekte fonksiyon yapan en küçük ünite nefrondur. Nefronda: 1- Renal Korpüskül (Bowman kapsülü ve glomerüler kapiller yumak) 2- Proksimal tüb (Düz ve kıvrıntılı kısım) 3- Henle Kulpu 4- Distal tüp (Düz kısım, makula densa ve kıvrıntılı kısım) 5- Toplayıcı Kanallar mevcuttur. Her bir insan böbreği yaklaşık bir milyonun üzerinde (1.200.000) nefron içerir. Bunların %85'i kortikal %15'i ise juxtaglomerülerdir
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Glomerüler Filtrasyon: Glomerüllerin görevi ultrafiltrasyondur. Glomerüller kanın şekilli elemanlarının ve büyük moleküllü maddelerin geçişine izin vermez, suyun, elektrolitlerin, küçük molekül ağırlıklı organik maddelerin (glikoz, aminoasit gibi) geçişine izin verir. Bowman aralığında biriken bu materyale ultrafiltrat denir. Ultrafiltratın yapısı, protein hariç olmak üzere kan plazmasıyla eşdeğerdir. Ultrafiltrasyon işlevi 70 ml/dk/m2, 100 Litre/gün/m2 veya 70-120 ml/dakika olarak gerçekleşir. Günde yaklaşık 180 litre ultrafiltrat oluşur. Glomerüler fıltrasyon hızı (GFR), glomerüler fonksiyonunun göstergesidir. Böbreklerden oluşan yaklaşık 180 litre ultrafiltratın %99 geri emilir. Günlük 700-2000, 2200 ml, ortalama 1,5 litre idrar dışarı atılır.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Madde Su (Litre) Günlük Filtrasyon 180 Atılan miktar %Reabsorb siyon 0.7-2.2 ( 1.5 ) 98-99 Sodyum (meq) 25.000 50-200 99+ Klor (meq) 19.500 50-200 99+ Bikarbonat (meq) 4.500 0 100 Potasyum (meq) 720 40-120 80-95 Glikoz (gr) 180 0 100 Üre (gr) 56 28 50 Aminoasit (gr) 65 2 98
Renal tübüler hastalıklarda yapısal ve fonksiyonel değişiklikler glomerüllerden ziyade tübüler interstisyumdadır. Akut ve kronik form olmak üzere ayrılır. Akut ve kronik natür infiltre eden hücrelere, ödem ve fibrozis varlığına göre ayrılır. Tübüler etkilenim genellikle vardır. Glomerüler tutulum genellikle yoktur veya minimal olabilir. Glomerüler tutulum varsa genelde olaya daha sonra katılır. Glomerüllerde oluşan değişiklik glomerülosklerozdur. Glomerüloskleroz, glomerüler filtrasyonda azalma, proteinüri ve hipertansiyonla kendini gösterir.
ABY nedenlerinin % 10-25'ini KBY nedenlerinin % 20-40'ını renal tübüler hastalıklar oluşturmaktadır. Renal tübüler hastalıkların önemli bir kısmının önlenebilir veya tedavi edilebilir olması bu hastalıkların tanı ve tedavisinin önemini artırmaktadır.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI TÜBÜLOİNTERSİYEL sistemin hasarına sebep olan nedenler arasında - Farmakolojik - Toksik - İnfeksiyöz - Immunolojik - Herediter sebepler mevcuttur. TübülointerstisyeI nefropatiler: 1-Akut tübülointerstisyel nefropatiler 2-Kronik tübülointerstisyel nefropatiler olmak üzere 2 gruba ayrılır.
AKUT TÜBÜLOİNTERSİYEL NEFROPATİ (ATİN) 1- Bakteriyel infeksiyonlar 2- İlaçlarla oluşmuş ATİN olmak üzere 2 gruba ayrılır. HİSTOPATOLOJİ: İnterstisyumda polimorf nükleuslu hücre infiltrasyonu, interstisyel ödem, tüb epitellerinde hücre nekrozu bulunur.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Tubulointerstisyel nefrit (TİN) tubuler inflamasyonunun genelllikle eşlik ettiği renal interstisyumun inflamatuar hastalığıdır. Nadir olarak interstisyel inflamasyon tubuler infiltrasyondan sonra gelişebilmektedir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patogenez Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır İlaçla ilgili olanlarda ilacın dozuyla ilişkili olmaması hipersensitiviteyi düşündürmektedir Metisilinle ilişkili olanlarda immünolojik mekanizmalar düşünülmüş ve anti-tübül bazal membran antikor saptanmıştır. Enfeksiyonun direkt invazyonla mı yoksa diğer mekanizmalarla mı TIN yaptığı açık değildir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patogenez-II SLE, MPGN de immün depozitler, GoodPasture sendrom ve membranöz GN de anti bazal membran antikorlar inflamasyonu başlatabilir. Sarkoidoz ve transplant rejeksiyonunda hücresel mekanizmalar önemli olabilir.
Akut TIN Etyoloji-I İlaçlar Penisilinler Sefalosporinler Sülfonamidler Co-trimaksazol Rifampisin Fenitoin Tiazid, furosemid Allopürinol Simetidin Amfoterisin-B NSAİ ilaçlar Enfeksiyonlar (Bakteri ve virüsler) (Streptokoklar, pyelonefrit, toksoplazma, difteri, brusella, leptospira, EMN, CMV ) Hastalık ilişkili (Sarkoidoz, GN ler, Transplant rejeksiyonu) İdiopatik
Hospitalize edilen hastalarda en sık TIN nedeni İLAÇLARDIR. Genel olarak pyelonefrit ve ilaca bağlı TİN dışındaki tipler nadir görülmektedir.
TIN Etyoloji Akut TİN etiyolojisinde: İdiyopatik Enfeksiyon (direkt etki ve aktif etki) ve immünolojik kökenli (ilaç hipersensitivitesi, glomerulonefritler ve rejeksiyon) nedenler sorumlu tutulurken, Kronik TİN etiyolojisinde: idyopatik, toksik (ilaç-analjezik), Enfeksiyon (kronik, yineleyen enfeksiyon, reaktif) Metabolik, İmmunolojik, Herediter, Radyasyona bağlı ve Ürolojik (obstrüksiyon, reflü) nedenler sorumlu olabilmektedir.
Tubulointerstisyel nefritte oluşan immünolojik hasarlanmada humoral yanıttan daha çok hücresel immun yanıt suçlanmaktadır. Üç basamakta özetlenen immun yanıtın ilk basamağı olan afferent faz da antijen ekspresyonu (3M-1: gösterilebilen tek hedef antijen) tanınması ve konakçı yanıtı oluşmaktadır. İkinci basamak olan regulatuar fazda konakçı yanıtının modülasyonu, uyarılan T lenfosit proliferasyonu ve antigene spesifik effektör hücre stimülasyon ile diferansiyasyonu yer almaktadır. Son faz olan efferent fazda da antikor, immün depolanma veya sitotoksik T hücreler aracılığı ile tubulointerstisyel hasar oluşmaktadır.
TANI KRİTERLERİ Akut TIN KLİNİK-II TIN Tanı Esasları Ateş (%70-100), Döküntü (%30-50), Anemi, halsizlik Artralji (%15-20), Kilo kaybı Sedimentasyon yüksekliği Eozinofili, İdrar analizinde Eozinofilüri Mikroskopik hematüri Steril piyüri
Hastalığın kendine özgü bulguları olimaması nedeni ile klinik tanı zordur. Akut glomerulonefrit (AGN): akut tubuler nekroz (ATN): vasküliti içerir. Makroskopik hematüri, ödem, hipertansiyon ve idrarda eritrosit silendirlerinin olmaması akut glomerulonefritten ayırmada yardımcıdır. İlaç nedenli TİN'e sıklıkla ATN de eşlik etmektedir; ateş, artralji ve döküntü olmadığında karışabilirse de yüksek IgE düzeyleri, eozinofli yada hiperkloremik metabolik asidoz, akut TİN'in ATN, vaskülit ve AGN'den ayrılmasını sağlamaktadır. Akut TİN'de bazı olgularda idrar/plazma osmolalitesi oranının yüksek olabilmesi de ayırıcı tanıda ATN'den uzaklaşmaya yardımcı olur. Gallium sitrat sintigrafisinde tutuluşun, böbreğin diğer inflamutuar hastalıklarında olduğu gibi belirgin artması, akut TİN'i artış saptanmayan ATN'den ayırmada çok yararlı olmaktadır. Ancak doğru tanı, nedeni net şekilde bilinemeyen her akut böbrek yetmezliğinde (ABY) böbrek biyopsisi yapılarak konabilmektedir.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Bakteriyel Üriner Sistem İnfeksiyonu (ÜSİ) Başlıca kadınlarda görülür. Kadınların yaklaşık %10-20'sinde hayatları boyunca en az bir kez ÜSİ gelişir. Kadınlarda hamilelik esnasında, erkeklerde anatomik veya fonksiyonel anormallikler olanlarda gelişir. Mesane idrarı normalde sterildir. Burada bakterilerin üremesi; sürekli idrar akımı, üroepitelyal yüzeyin bakterilere karşı rezistansı ve idrarın kimyasal yapısından dolayı önlenir. Ancak üretra orifısinden bilhassa Escherichia Koli'nin girmesi ile infeksiyon oluşabilir. - Disüri - Suprapubik ağrı - Sürekli idrar hissi - Sık sık idrara çıkma semptomları mevcuttur. Teşhis idrarda lökosit, eritrosit ve bakteri bulunması ile konulur.
AKUT PİYELONEFRİT Böğür ağrısı ve kosta-vertebral hassasiyet Ateş 38 C ve daha yüksek Bulantı-kusma Klinik olarak orta dereceden, hayatı tehdit eden bir kliniğe bile yol açabilir. Piyuri, bakteriuri İdrarda 1 Gr/gün civarında proteinüri Sedimantasyon yüksekliği C reaktif protein değerinde yükselme Sık sık idrara çıkma İdrar yaparken yanma, sancı
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI İlaçla oluşmuş ATİN Çoğunlukla Beta lactam antibiyotikleri, özellikle penisilin ve derivesi olan methisilline karşı gelişir. Bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur. - Ateş - Döküntü - Artralji - Bilateral böğür ağrısı - Lenfadenopati oluşabilir. - Gecikmiş tip immün reaksiyonla oluşur ( Tip IV ). İlacın alınmasından sonra 10-20 gün arasında semptomlar ortaya çıkar. İdrarın konsantrasyon yeteneği azalır. Böbrekler sodyumu tutamaz, ayrıca idrarın asidifikasyon işlemi ve potasyum sekresyonu bozulabilir. Proteinüri günde 2 gr dan azdır. Ancak bazan nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar nefrotik proteinüriye sebeb olur. Ayrıca idrarda lökosit ve eritrosit bulunur. Eozinofilüri oluşur. Eozinofilürin tesbiti ile ilaca bağlı AKUT TÜBÜLOİNTERSİYEL NEFROPATİ teşhisi kesinleşir.
TIN Tedavi TEDAVİ Akut ve kronik TİN'de tedavi sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması ile başlar. ABY %20-50 hastada bildirilmekte ve TİN'li olguların yaklaşık %35'ine diyaliz gerekmektedir. Neden olabilecek ilaç veya ilaçlar hızla kesilip kullanmak gerekli ise yerine çapraz etkileşme yaratmayacak olanlar konulmalı; Enfeksiyona bağlı TİN'de ise uygun tedavi başlanıp üriner enfeksiyon yineleme riski taşıyanlarda uzun sürekli antibiyotik profilaksisi başlanmalıdır. Kontrollu prospektif çalışmalar ile yararı henüz gösterilmemiş de olsa oligürik ABY ve düzelme göstermeyen böbrek yetersizliği gelişen hastalarda steroid ve/veya sitotoksik ilaçların kullanımı önerilmektedir. Tedavi protokolü olarak parenteral metilprednizolon 0.5-1 gr/gün dür.
TIN Prognoz Akut TİN'de, özellikle çocuklarda, erken tanı ve tedavi ile prognoz genellikle iyidir. Olguların çoğunda tam iyileşme görülmekle birlikte SDBY'ne ilerleyenler de olmaktadır. Renal fonksiyonların normale dönmesi birkaç haftadan birkaç aya kadar zaman alabilmektedir. Ancak kronik TİN nedeniyle SDBY'e gidiş olguların çok azında görülmektedir. SDBY'ne ilerleyen hastaların arasında TİN'in payı %25 düzeyine ulaşan oranlarda bildirilmekteyse de, genel olarak erken tanı ve tedavi ile olguların tam iyileşme şansının arttığı kabul edilmektedir.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Kronik TÜBÜLOİNTERSİYEL nefropati Morfolojik olarak kronik TÜBÜLOİNTERSİYEL nefropatilerde interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonu mevcuttur. Tüb anormallikleri: - Tübüler atrofi - Tüb lümeni dilatasyonu - Tüb bazal membranı kalınlaşması sonuçta - İnterstisyel fibrozis gelişir, böbrek küçülür.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Böbreklerin idrarı dilüe ve konsantre etme yetenekleri bozulmuştur. Dilüsyon fonksiyonlarının tesbiti için hastaya 20 cc /Kg su içirilir. Hastaya verilen suyun 3 saat sonra yaklaşık % 50 sinin atılması ve idrarının ozmolaritesinin de 100 mosm / Kg ın altına düşmesi gerekir. Eğer bu işlem oluşmazsa dilüsyon fonksiyonunun bozuk olduğu düşünülür. Tübüler testlerden idrarın konsantrasyon testi için hasta 18 saat susuz bırakılır, daha sonra alınan idrar örneklerinde, İdrar yoğunluğunun 1015 in ozmolaritesinin de 600 mosm / Kg ın üzerine üzerine çıkması, konsantrasyon işleminin normal olduğunun göstergeleridir. Eğer bunlar oluşmuyorsa konsantrasyon işlemlerinde patolojinin olduğu göz önüne alınmalıdır.
Kronik tübülointerstisyel nefritin nedenleri İlaçlar :Analjezikler, Nonsteroid anti-inflamatuvarlar Cisplatinum, nitrozurea, Siklosporin, FK-506 lityum Çevresel ajanlar: Kurşun, kadmiyum İmmünolojik hastalıklar: Sistemik lupus, allogreft rejeksiyonu, sjögren Sendromu, kryoglobulinemi, IgA nefropatisi Metabolik hastalıklar: Ürik asit nefropatisi, oksalat nefropatisi, sistinosis Hiperkalsemi uzun süren hipokalemi
Kronik tübülointerstisyel nefritin nedenleri Obstrüktif üropati: Veziko - Ureteral Reflü, mekanik obstrüksiyonlar Hemopoetik veya : Orak hücreli anemi, multiple myeloma, lenfoproliferatif Malign hastalıklar Plazma hücre diskrazileri, hafif zincir hastalığı İnfeksiyonlar : Bakterial, viral, fungal, mukobakteriyal Vasküler hastalıklar : Radyasyon, hipertansiyon, ateroembolik Herediter Hastalıklar : Herediter nefrit (Alport Sendromu), Medüller kistik Hastalık, medüller sünger böbrek, polikistik hastalık Endemik hastalıklar : Balkan nefropatisi İdiopatik
Renal Tübüler Asidoz Hiperkloremi, metabolik asidoz ve bozulmuş idrar asidifikasyonu ile karakterize bir klinik sendromdur. Hipokalemi ile birlikte olan Distal RTA (Tip 1) Proksimal RTA (Tip 2) Aldosteron eksiliği veya aldosterona resistans (Tip 4)
Tip 1 Renal Tübüler Asidoz Tip 1 RTA da idrar asidifikasyonu bozulmuştur. H+ tüp lümenine atılamaz, idrar alkaliye kayar. H+ tüp hücrelerinde birikir, tüm vücuda yayılarak asidoz gelişir. Hipopotaseminin şiddeti elektronötraliteyi temin etmek için Na+ absorbe edildikçe artar. Kalsiyum böbreklerden ve barsaklardan emilemez. Alkali idrarda kalsiyum çöker. Bu çökme ya nefrokalsinosis veya böbrek taşı şeklindedir. Böbrek enfeksiyonuna zemin hazırlar. Kusma Poliüri Dehidratasyon Halsizlik, yorgunluk, bitkinlik Solunum güçlüğü, yürüme bozukluğu
RENAL TÜBÜLER ASİDOZ ( Tip 1) İ.V.P de nefrolitiazis, nefrokalsinosiz US de küçük böbrek Kemik filminde osteomalasi, psödofraktürler tesbit edilir. Teşhiste amonyum klorür testi yapılır.
RENAL TÜBÜLER ASİDOZ (Tip 2) Proksimal tübten % 85-90 oranında reabsorpsiyonu gereken bikarbonat bu oranda absorbe edilemez ve idrarla bol miktarda bikarbonat atılır. Bikarbonat kaybı NaHC03 şeklindedir. Sodyum kaybı volüm azalmasına sebep olurken aldosteron salgınımı artar. Potasyum kaybı gelişir. Asidoz ileri düzeyde değildir. Kalsiyum kaybı,hafiftir, nefrokalsinozis ve böbrek taşı nadiren görülür. Teşhiste bikarbonat titrasyon testi yapılır.
RENAL TÜBÜLER ASİDOZ ( Tip 4 ) Tip-4 RTA Aldosteron eksikliğine veya aldosterona tübüler rezistans sonucu gelişir. Aldosteron sodyum reabsorbsiyonuna, hidrojen ve potasyum sekresyonuna yol açar. Aldosteron eksikliğinde H+ ve K+ birikir. Asidoz ve hiperpotasemi ortaya çıkar.
ANALJEZİK NEFROPATİ Analjezik nefropati kronik tübülointerstisyel nefritis, renal papiller nekroz ve böbrek yetmezliğine sinsi bir progresyonla karekterizedir. Bazen üroepiteliumun transisyonel hücreli karsinomaları da bu bulgulara eşlik edebilir.
ANALJEZİK NEFROPATİ Analjezik nefropati için suçlanan ilaçlar: Aspirin Fenasetin ve bunun metaboliti asetaminofen Salisilatlar Kafein ve Kodeindir. Bu ilaçların kombine bir şekilde kulanılması renal patoloji riskinide ARTIRMAKTADIR.
ANALJEZİK NEFROPATİ Kadınlarda erkeklere göre 5-7 kez daha fazla görülür. Kadınlarda 30-70 yaş arasında görülür. Baş, sırt, karın bölgesinde huzursuzluk ve nonspesifik eklem ağrıları sonucu alınan ilaçların psikolojik bir bağımlılık oluşturması söz konusudur.
ANALJEZİK NEFROPATİ Ortalama 1 kg ilaç alanda tübüler patolojiler ortaya çıkmaya başlar. Toplam doz 2-3 kg ulaştıktan sonra glomerüler hasar belirginleşir(10005000 tab). İlk belirti nokturi, polinuri, steril piyuri veya hipertansiyon olabilir.
ANALJEZİK NEFROPATİ Ülsere benzer semptomlar ve ülser hikayesi, aspirin veya nonstreoid antiininflamatuvar ilaç kullananlarda ortaya çıkar. Anemi, kr.böbrek yetmezliği veya peptik ülserden kaynaklanan kan kaybına bağlıdır. Bilateral obstüksiyon sonucu (papiller nekroza bağlı) kolik renal ve akut böbrek yetmezliği gelişebilir.
ANALJEZİK NEFROPATİ Histopatolojide en erken bulgu vasa rekta kapillerlerinde kalınlaşmadır. Bu bulgular renal pelvis ve üreter damarlarında da görülür. Endotelyal hasarı çağrıştırır. Yer yer tübüler nekroz, daha sonra papiller nekroz gelişir. Fokal ve segmental sklerozla birlikte sekonder kortikal hasar ve interstisyel fibrosis gelişir. Bazan üroepiteliyumun transitional hücreli korsinomu gelişebilir.
ANALJEZİK NEFROPATİ Fenasetin, asetaminofene metabolize olurken özellikle anti-diürezde lipid peroksidasyonu ile ortaya çıkan ara maddeler, papillada birikerek hücre hasarına sebep olur. Kombine ilaçlarda aspirin mevcutsa, hexos- monofosfat şantını inhibe ederek hücre içi glutation dağılımını azaltır, oksidatif hasarlanma oluşur. Yine aspirin ve nonsteroid anti-inflamatuvarlar siklooksijenazı inhibe ederek vazodilatasyonu azaltır.
ANALJEZİK NEFROPATİ İ V P nin papilla nekrozunu teşhisteki değeri kısıtlıdır. (radyokontrast toksisitesi ve bozulmuş böbrek fonsiyonu mevcudiyetinde görüntünün yetersiz olması) CT ( Computurised tomography ) de en önemli bulgu papiller kalsifikasyondur. Sorumlu ilacın kesilmesi çok önemlidir, vucuda alınan toplam doz 1 kg a ulaşılmamışken böbreklerdeki patoloji tamamen düzelir. Böbrek yetmezliği gelişmişse progresyon bir hayli azalır.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI Glomerüler ve tübüler Proteinürinin birbirinden ayırt edilmesi : * Molekül ağırlığı 40.000 ve 50.000 Da dan yukarı ise ( Albumin,Transferrin, IgG ) glomerüler hasarın ön planda düşünülmelidir. * Düşük moleküler ağırlıklı proteinlerin tesbitinde ( β2 Microglobulin, Retinol bağlayan globulin, Sistatin C, Lizozim, Amilaz Ribonükleaz gibi ) tübüler bir patoloji olarak yorumlanmalıdır.
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI
TÜBÜLOİNTERSİYEL HASTALIKLARI