Ağızda Dağılan Tabletler I: Hazırlama Teknolojileri

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi Cilt 30 / Sayı 2 / Temmuz 2010 / ss. 205-230 Ağızda Dağılan Tabletler I: Hazırlama Teknolojileri Received : 18.08.2010 Revised : 28.09.2010 Accepted : 07.10.2010 Senem Sevtap Ölmez*, İmran Vural*, Selma Şahin*, Aygün Ertuğrul**, Yılmaz Çapan* GİRİŞ Ağız yolu ile ilaç uygulanması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar. Bir hastalığın tedavisi amacı ile hasta için günde bir veya birkaç kez bir bardak su ile alınabilecek bir tablet en kolay ve en fazla kabul gören ilaç uygulamasıdır 1. Ağızda dağılan tabletler (orally disintegrating tablets), hızlı dağılan (rapidly disintegrating, fast disintegrating), hızlı disperse olan ( fast dispersing), hızlı çözünen (rapid dissolving, fast dissolve/dissolving), hızlı eriyen (rapid melting, fast melting), ve/veya orodispers (orodisperse) tablet olarak da bilinmektedir 2-8. Avrupa Farmakopesi orodispers tablet terimini ağza yerleştirilen ve ağızda yutmadan önce hızlı bir şekilde disperse olan kaplı olmayan tablet olarak tanımlamakta ve dağılma testinde 3 dakikadan az sürede dağılması gerektiğini bildirmektedir 9. Amerika Besin ve İlaç Yönetmeliği (United States Food and Drug Administration, FDA) tarafından onaylanan hızlı dağılan tabletler, ağızda dağılan tabletler (orally disintegrating tablets) olarak sınıflandırılmış ve dilin üzerine yerleştirildiğinde -genellikle saniyeler içinde- hızla dağılan, tıbbi madde içeren katı dozaj şekli olarak tanımlanmıştır 10. Ağızda dağılan tabletler, konvansiyonel dilaltı tabletler, pastil ve bukal tabletlerden bu dozaj * Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Ankara / Türkiye ** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Ankara / Türkiye 0 Corresponding author: e-mail: imran@hacettepe.edu.tr Tel: +90 312 3051241

206 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ şekillerinin ağızda çözünmeleri için bir dakikadan daha fazla süreye ihtiyaç duymaları nedeniyle farklılık gösterir 11. Ağızda dağılan tabletler ağızda kısa sürede tükürükte dağılır/çözünür ya da disperse olur 12. Dağılmış/çözünmüş/disperse olmuş ilacı içeren tükürük daha sonra normal yolla yutulur 12. Üstünlükleri Ağızda dağılan tablet (ADT) formülasyonları konvansiyonel tablet dozaj şekillerinin üstünlüklerine sahip olmanın yanı sıra sıvı dozaj şekilleri gibi yutulmaları kolaydır ve de oral sıvı dozaj şekillerine göre dozlamanın daha doğru yapılabilmesi üstünlüğüne sahiptir 2. Katı dozaj şekli olduğu için diğer dozaj şekillerine kıyasla daha iyi stabiliteye, daha kolay üretim işlemine, küçük paket boyutuna ve hastalar tarafından kullanım kolaylığına sahiptir 2, 12-14. Bu dozaj şekillerinin diğer alışılagelmiş (konvansiyonel) tablet veya kapsüllere kıyasla üstünlükleri arasında hoş tada (palatability) sahip olmaları yer almaktadır. Hasta uyuncunu artırmak için geliştirilen dozaj şekillerinden efervesan tabletlerin ve kuru toz süspansiyonların uygulamadan önce hazırlanması gerekliliği vardır, sakız veya çiğneme tabletleri ise yaşlı hastaların genellikle büyük parçaları çiğneyememeleri nedeniyle dezavantaja sahiptir ve ağızda daha uzun süre kaldıklarından acı tat bırakan ilaçlar için bazen hoş olmayan tat sunabilmektedirler 8. Ağızda hızla dağılan tabletler tükürükle temas ettiğinde hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi ya da bütün tabletin yutulması için su içilmesi gerekmez. Yaşlı, felçli, yatalak hasta gibi yutamayan hastalar ve pediyatrik, geriyatrik ve psikiyatrik hastalar gibi yutmayı reddeden hastalara ağızda dağılan tabletlerin uygulanması ile rahatlık ve hasta uyuncunda artma gibi üstünlükler elde edilebilir 5, 7. Çoğu hasta tablet ve sert jelatin kapsülleri yutmayı zor bulmakta ve bunun sonucu olarak ilaçlarını tarif edildiği şekilde almamaktadırlar. Tümör, nöromuskuler hastalıklar, metabolik hastalıklar, enfeksiyöz hastalıklar, iatrojenik nedenler, anatomik bozukluklar, otoimmün hastalıklar ve stres/anksiyete gibi nedenlerle görülebilen yutma zorluğunun (disfaji) bütün yaş gruplarında yaygın olarak görüldüğü, genel popülasyonun % 35 inin etkilendiği bildirilmiştir 15.

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 207 Psikiyatride tedaviye uyunç göstermeme ve özellikle şizofreni hastalarının konvansiyonel tableti dilaltında gizleyerek ilacı yutmamaları sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Ağızda hızla dağılan tablet teknolojisi ile psikiyatride hastanın rahatının ve yaşam kalitesinin artacağı açıktır 16. Tedaviye uyunç göstermeme ve etkin olmayan tedavi ile sonuçlanan bu problemden popülasyonun % 50 sinin etkilendiğinin tahmin edildiği bildirilmiştir 8, 12. Ağızda dağılan tabletler özellikle çocuklar ve yaşlılar ve de ilacını herhangi bir zamanda rahatça almak isteyen hastalar tarafından tercih edilmektedir. Tabletlerin hızlı dağılması, çabuk çözünme ve çabuk absorpsiyona ve ilacın hızlı tesir etmesine neden olabilir 17. Bazı ağızda dağılan tablet formülasyonlarının geliştirilmesinde asıl amacın konvansiyonel tabletlere göre biyoyararlanımı artırmak olduğu belirtilmektedir 18. Oral kavitede iken tükürük içerisinde disperse olduğu için çabuk çözünen etkin maddeleri içeren bazı formülasyonların mide-öncesi (ağız, yutak, yemek borusu) absorpsiyona uğrayabileceği bildirilmiştir. Bukal, yutağa ve mideye ait bölgeler çoğu formülasyon için absorpsiyon bölgeleridir 12. Mide-öncesi absorpsiyona uğrayan ilaçların ağızda dağılan tabletler olarak formülasyonu hazırlandığında artan biyoyararlanım gösterebildiği bildirilmiştir 19. Mide-öncesi absorpsiyon karaciğer ilk geçiş etkisini de önler ve hepatik metabolizmaya uğrayan ilaçlar için önemli bir üstünlük sağlar. Parkinson hastalığında kullanılmak üzere geliştirilen Selegilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonları ile yapılan çalışmalarda bu tabletlerin ağızda saniyeler içinde çözündüğü, transbukal absorpsiyon yolu ile direkt olarak sistemik dolaşıma geçtiği, böylelikle metabolizasyondan korunduğu ve konvansiyonel tabletine göre biyoyararlanımının arttığı bildirilmiştir 20. Ağızda dağılan tablet formülasyonları endüstriyel alanda aynı zamanda ürün farklılığı, patent süresini uzatma gibi avantajlar sunar 6. Kısıtlamaları Ağızda dağılan tabletler sıcaklık ve neme karşı hassastırlar 2. Antibiyotik gibi yüksek dozlu etkin maddelerin ağızda dağılan tabletinin hazırlanması zordur 21. Antikolinerjik ilaç kullanmakta olan hastalar veya azalmış tükürük üretimi nedeniyle ağız kuruluğu olan hastalar da ADT kullanımı için uygun olmayabilir 21.

208 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ Formülasyon Geliştirilmesinde Dikkat Edilmesi Gereken Parametreler Ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirilmesinde dikkat edilmesi gereken parametreler şöyledir 4, 7 : Tabletin ağızda kısa sürede dağılması/çözünmesi/disperse olması gerekir Tablet büyüklüğünü arttırmadan kaçınmak gerekir Yeterli mekanik dayanıklılığa sahip olmalıdır Ağızda en az veya hiç kalıntı bırakmamalıdır Nem, sıcaklık gibi çevre şartlarından etkilenmemelidir Dokunma ve taşıma mekaniklerine dayanacak özel paketleme gerekir Ağızda güzel bir tat bırakmalıdır Tat maskeleme teknolojisi ile geçimli olmalıdır Etkin madde özelliklerinden etkilenmemelidir Etkin maddenin ağızda çözünmesi ve mide-öncesi absorpsiyonu için tasarlanan ADT lerde etkin maddenin sahip olması gereken ideal özellikleri şunlardır 11 : Acı tadı olmamalı Dozu 20 mg ın altında olmalı Düşük-orta molekül ağırlığına sahip olmalı Su ve tükürükte çözünürlüğü iyi olmalı Oral kavite ph sında kısmi non-iyonize olmalı Mide-barsak sisteminin üst kısımlarındaki epitel içine difüze ve partisyon yeteneği olmalı (log P > 1 veya tercihen > 2) Oral mukozal dokulara permeasyon yeteneği olmalı Ağızda dağılan tabletlerin formülasyonunda dikkat edilmesi gereken anahtar parametreler tadı ve ağızda dağılma zamanı olup bunların ikisi de direkt veya indirekt olarak oral kaviteyle ilişkilidir 4. Oral kavitedeki mukoza yaklaşık 100 cm 2 yüzey alanı sunmaktadır. Tükürük ağızda dağılan tabletlerin dağılmasında önemli rol oynar.

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 209 Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarının Üretim Teknolojileri Genel olarak, dondurarak kurutma (liyofilizasyon), şekillendirme (moulding) ve direkt basım teknolojileri, ağızda dağılan tabletlerin hazırlanmasında yaygın olarak kullanılmaktadır 6,8. Süblimasyon, püskürterek kurutma, kristal lif, faz geçişi, üç boyutlu baskılama, kütle ekstrüzyon ADT hazırlama yöntemleri arasındadır 22-23. Liyofilizasyon ve şekillendirme teknikleriyle hazırlanan tabletlerin 30 saniye içinde dağıldığı fakat fiziksel dayanıklılıklarının düşük olduğu bildirilmiştir. Diğer taraftan direkt basım ile hazırlanan tabletlerin ufalanma aşınmaya karşı daha dayanıklı olduğu fakat ağızda dağılma zamanlarının daha uzun olduğu belirtilmiştir 8. 1. Dondurarak Kurutma (Liyofilizasyon) Liyofilizasyon dondurma işleminden sonra suyun üründen süblimasyonla düşük basınçta buhar halinde uzaklaştırılması işlemidir 24. Liyofilize formların diğer katı dozaj şekillerine göre daha hızlı çözünme gösterdikleri bildirilmiştir 8. Liyofilizasyon preparatın çok fazla spesifik yüzey alanı ile oldukça poröz, hızla çözünen ve düzelmiş absorpsiyon ve biyoyararlanım gösteren yapıya sahip olmasını sağlar. Bu yöntemde etkin madde bir taşıyıcı/polimerin sulu çözeltisinde çözülür veya disperse edilir 25-26. Blister ceplerine doldurulduktan sonra sıvı azot altında dondurulur 25. Dondurarak kurutulduktan sonra blister kapatılır. Liyofilizasyonun kısıtlamaları arasında işlemin süre alması, her bir seride kısıtlı miktarda üretim yapılabilmesi, ekipman ve işlemin maliyetinin yüksek olması yer almaktadır 8. Diğer en önemli dezavantajları, final dozaj şeklinin standart blister paketlerde fiziksel dayanıklılığının olmaması ve yeterli miktarda etkin maddenin kısıtlı olarak konulabilmesidir 8. Zydis teknolojisi, liyofilizasyon tekniğinin kullanıldığı patent almış ADT hazırlama teknolojilerinden birisidir. Hazırlanan tablet dil üzerine yerleştirildiğinde saniyeler içerisinde tükürükte çözünür/disperse olur 12. Genellikle jelatin içeren bir matriksteki ilacın liyofilizasyonu ile hazırlanır. Oluşan ürün oldukça kırılgan ve düşük ağırlıktadır ve özel ambalajlama gerektirir. Zydis formülasyonu neme hassastır ve % 65 in üzerindeki nemde degrade olabilir.

210 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ Zydis teknololojisi ile formülasyonu hazırlanacak etkin maddenin sahip olması gereken özellikler şunlardır 12 : Suda çözünmeyen etkin maddenin dozu 400 mg ın altında olmalıdır. Bu poröz yapının sağlanması, ürünün ağızda çabuk çözünür olması ve ilaç ağızda çözündüğünde etkin maddenin hissedilmemesi için gereklidir. Suda çözünür etkin maddeler için doz en fazla 60 mg ile sınırlıdır. Üretim işlemi sırasında sedimentasyonu önlemek için etkin maddenin partikül büyüklüğü 50 µm nin altında olmalıdır. Etkin madde 24 saat boyunca oda sıcaklığında kimyasal olarak stabil olmalıdır. Etkin maddenin tadı kabul edilebilir olmalıdır. Bu teknolojide kullanılan yardımcı maddeler 12, 19 : Jelatin, dekstran veya aljinatlar gibi polimerler işlem sırasında dayanıklılık ve esneklik veren camsı amorf yapı için gereklidir. Mannitol veya sorbitol gibi sakkaridler kristallik, sertlik ve zariflik verir. Poröz yapının oluşması ve dozaj şeklinin ağızda 2-3 saniye içinde dağılmasının sağlanması için üretim işleminde su kullanılır. Üretim işlemi sırasında mikrobiyal gelişimi önlemek için bakteriyostatik konsantrasyonlarda para-benzoik asitler gibi koruyucular kullanılır. Zydis formülasyonu liyofilize olduğunda koruyucunun fonksiyonu yoktur çünkü, dondurarak kurutulmuş üründe mikrobiyal gelişime izin verecek su içeriği çok düşüktür. Süspande veya floküle edici ajanlar veya her ikisi disperse olan etkin madde partiküllerinin çökmesini engellemek için kullanılır. Sitrik asit ve sodyum hidroksit gibi ph ayarlayan yardımcı maddeler etkin maddenin kimyasal stabilitesini optimize etmek, suda çözünmeyen bileşenlerin çözünürlüğünü minimize etmek veya pregastrik membranlardan kan dolaşımına absorbe olan ilaçların iyonizasyon derecesini optimize etmek için kullanılır. Sodyum lauril sülfat gibi permeasyon arttırıcılar pregastrik dokulardan absorbe olan ilaçların transmukozal taşınmasını optimize etmek için; glisin gibi çökmeyi önleyiciler Zydis biriminin dondurarak kurutma ve uzun süreli saklama sırasında büzüşmesinin önlenmesinde kullanılır. Koku ve tat verici maddeler tadı optimize etmek için kullanılır. Çeşitli selülozlar gibi mikroenkapsülasyon polimerleri veya iyon değiştirici reçineler etkin maddenin acı tadını maskelemek için kullanılabilir.

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 211 Dondurarak kurutma teknolojisi ile hazırlanan diğer bir patent almış teknoloji olan Lyoc teknolojisinde yağ/su emülsiyonu hazırlanır ve direkt olarak blister boşluğuna yerleştirilir ve ardından dondurarak kurutulur 7, 27. Oluşan ürün hızlı dağılır fakat mekanik dayanıklılığı zayıftır. Dondurarak kurutma sırasındaki nonhomojenite inert doldurucu ekleyerek viskozitenin ve dolayısıyla yoğunluğun arttırılmasıyla önlenir. Yüksek miktarda doldurucu konulursa porözite azalacağından dağılma da azalır. Quick solv teknolojisinde, etkin maddeyi içeren matriks bileşenleri suda çözülür ve çözelti veya dispersiyon dondurulur 7, 28. Daha sonra solvan ekstraksiyon yöntemi ile su uzaklaştırılarak matriksin kurutulması sağlanır. Böylece tekdüze porözitede, eşit büyüklükte ürün elde edilir. Oluşan final dozaj şekli çok hızlı dağılır fakat düşük ilaç miktarı ile limitlidir ve sadece ekstraksiyon çözücüsünde çözünmeyen etkin maddeler ile hazırlanabilir. Nanokristal teknolojisi, etkin maddenin ve suda çözünür yardımcı maddelerin blister ceplerine doldurulan koloidal dispersiyonlarının liyofilizasyonunu içerir 7. Bu yöntem, granülasyon, karıştırma ve tablet haline getirme gibi üretim basamağı içermediğinden yüksek oranda potent olan ve tehlikeli ilaçlar için avantajlıdır. Üretim kayıpları ihmal edilebilir, bu işlem az miktarda ilaçlar için yararlıdır. Nanokristal ADT teknolojisi ile hızlı dağılan tablet matriksinde nanopartiküllerin (< 2 µ) oral uygulanması farmakokinetik açıdan yarar sağlar 29. Liyofilizasyonla ADT hazırlanmasında formülasyon ve işlem parametrelerinin etkisinin incelenmesinin amaçlandığı bir çalışmada süspande madde varlığının liyofilize tabletin yapısına etkisini görmek için model ilaç olarak suda çözünürlüğü düşük olan hidroklorotiyazid kullanıldığı bildirilmiştir 30. Çalışmada, dondurarak kurutulunca amorf poröz yapı oluştuğu ve suda saniyeler içinde çözündüğünden seyrelticidoldurucu olarak az hidrolize edilmiş nişasta ürünü olan maltodekstrin çözeltisi ve bağlayıcı olarak jelatin, ksantan zamkı, hidroksietil selüloz kullanılarak liyofilize ADTlerin hazırlandığı belirtilmiştir. 2. Şekillendirme (Moulding) Şekillendirilmiş tabletler genellikle ıslak bir kütle oluşturmak için öncelikle çözücü (genellikle etanol veya su) ile nemlendirilmiş toz karışımının şekillendirilmiş tabakaların içinde konvansiyonel tabletlerden

212 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ daha düşük basım kuvveti ile basılması yoluyla çözünür maddelerden hazırlanır (compression moulding) 8, 25. Çözücü daha sonra doğal kurutma (air-drying) ile uzaklaştırılır. Sertliği arttırmak ve tablet kenarlarındaki erozyonu azaltmak için glukoz, sükroz, akasya, povidon gibi bağlayıcılar çözücü karışımına genellikle eklenir. Kullanılan eksipiyanların suda çözünür olması, tablet hazırlama sırasında degrade olmaması gerekir. Etkin madde şekerle kimyasal olarak etkileşiyorsa çöktürülmüş kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kaolin, bentonit kullanılır. Kullanılan alkol (% 50-80) sıvının uçmasını kolaylaştırır, su ise şekerleri çözerek bağlayıcı görevi görmelerini sağlar. Son zamanlarda şekillendirilmiş formlar etkin maddenin çözündüğü veya disperse olduğu eritilmiş matriksten (heat moulding) veya standart basınçta etkin madde çözeltisi veya süspansiyonundan çözücünün buharlaştırılmasıyla (no-vacuum lyophilization) direkt olarak da hazırlanmaktadır 8. Şekillendirme yoluyla hazırlanan tabletler katı dispersiyonlardır 8. Etkin madde matrikste disperse olmuş partiküller veya mikropartiküller şeklinde bulunabilir. Etkin madde, erimiş taşıyıcıda katı çözelti oluşturmak için tamamen çözünmüş halde veya kısmen çözünmüş (kalan partiküller çözünmemiş ve matrikste disperse olmuş halde bulunuyorken) olabilir 8. Tabletin özellikleri (dağılma zamanı, çözünme hızı vb) çözelti veya dispersiyon olmasına dayanır. Suda çözünür maddeler (genellikle sakkaridler) içerdiği için tamamen ve hızlı çözünür. Şekillendirilmiş tabletler konvansiyonel tabletlerden daha az kompakt olduğundan oluşan poröz yapı dağılmayı ve çözünmeyi arttırır. Bununla beraber şekillendirilmiş tabletlerin mekanik dayanıklılığı düşüktür, bu durum kullanım sırasında erozyon ve kırılmaya neden olabilir 7-8, 31. Bu yöntemle iyi mekanik dayanıklılığa sahip ve aynı zamanda dağılması iyi olan ADTler konvansiyonel olmayan ekipman ve/ veya çok basamaklı işlem ile hazırlanmıştır. Bu konvansiyonel olmayan işlemler maliyeti de arttırmaktadır. Dondurarak kurutma ile karşılaştırıldığında endüstriyel boyutta daha kolay ve etkin bir şekilde hazırlanabilmekte fakat dağılma zamanları liyofilize formlar kadar iyi olamamaktadır. Bir çalışmada, hızla dağılan tablet hazırlamak amacıyla farklı partikül büyüklüğüne sahip laktoz ve bağlayıcı olarak distile su kullanılarak yaş basım (wet compression) metodu ile ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir 32. Bu yöntemde, elde edilen nemli kütlenin düşük basım

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 213 kuvvetinde basıldığı ve 60 C de kurutularak ADTlerin elde edildiği belirtilmiştir. Kurutma zamanı, basım kuvveti, laktozun partikül büyüklüğü ve nemli kütlenin nem içeriğinin tablet özellikleri üzerine etkisinin, laktoz partikülleri arasında köprü oluşumu ile tabletin oluşumu ve dağılma zamanı arasında ilişki olduğunu gösterdiği bildirilmiştir. WOWtab Teknolojisinde (WOW= without water) yüksek ve düşük şekil alabilir sakkaridler kullanılarak konvansiyonel granülasyon ve tablet haline getirme yöntemleri uygulanır 33. Buradaki şekil alabilir (mouldability) ifadesi bileşenin basılabilirlik ve çözünme kapasitesini ifade etmektedir. Düşük şekil alabilirlik sakkaridin basılabilirliğinin düşük, genel olarak çözünmesinin hızlı olduğunu, yüksek şekil alabilir sakkarid basılabilirliğinin çok iyi, çözünmesinin ise yavaş olduğunu ifade eder. Mannitol, laktoz, glukoz, sükroz, eritrol düşük şekil alabilir şekerler; maltoz, sorbitol, trehaloz, maltitol yüksek şekil alabilir şekerlerdir. Bu teknoloji, düşük şekil alabilir sakkaridlerin yüksek şekil alabilir sakkaridlerle bağlayıcı olarak granülasyonu ve nem uygulamasını takiben tablet haline getirilmesini kapsar. Elde edilen tabletlerin uygun sertlikte olduğu ve hızlı dağılma gösterdikleri bildirilmiştir. 3. Faz Geçiş İşlemiyle Düşük ve yüksek erime derecesine sahip şeker alkollerinin birleşimi ve üretim sırasında faz geçişi sağlanması ile ADT hazırlanabildiği bildirilmiştir 34. ADTler eritritol (erime derecesi: 122 C) ve ksilitol (erime derecesi: 93-95 C) içeren toz karışımının basılması ve 93 C de 15 dakika ısıtılması ile hazırlanmış olup, ısıtma işleminden sonra tabletlerin ortalama por büyüklüğünün ve sertliğinin arttığı bildirilmiştir. Yapılan diğer bir çalışmada, erime derecesi yüksek olan şeker alkolü olarak eritritol ve erime derecesi düşük olan şeker alkolü olarak trehaloz veya ksilitol kullanılarak ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir 35. ADTler direkt basım veya yaş granülasyon yapılarak tablet haline getirildikten sonra ısıtma sonucu faz geçişi ile hazırlanmıştır. Kullanılan şeker alkolünün ve hazırlama yönteminin tabletin dağılması ve sertliği üzerine etkili olduğu bildirilmiştir. Sugimoto ve diğ. 36-38 kristal geçiş yöntemiyle ağızda hızla dağılan ve yeterli sertliğe sahip tabletlerin elde edildiğini bildirmişlerdir. Yaptıkları bir çalışmada, mannitol ile dondurarak kurutulmuş sükroz çözeltisi (amorf sükroz) karışımı düşük basınçta tablet haline getirildikten sonra

214 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ tabletler 25 C de % 34 bağıl nemde 5 gün desikatörde bekletilerek ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir 36. Tabletlerin belirli koşulda bekletilmesi ile sükrozun kristal hale geçmesi sağlanmıştır. Kristal geçiş yönteminin suda çözünürlüğü düşük olan etkin maddelere kıyasla suda çözünürlüğü yüksek olan etkin maddeler için daha uygun olduğu bildirilmiştir 37. 4. Kristal Lif (Cotton-candy) Yöntemi Hızlı eritme ve döndürme ile polisakkarit veya sakkaritler iplik ( floss) denilen matriks oluşturur. Oluşan matriks, akış özellikleri ve basılabilirliğinin iyileştirilmesi için kısmen yeniden kristallendirilir. İpliksi matriks daha sonra öğütülür. Etkin madde ve eksipiyanlarla karıştırılır ve basılır. Bu işlemle hazırlanan tabletler yüksek oranda porözdürler ve tükürükle şekerlerin hızla çözünmesinden dolayı ağızda hoş bir tat bırakırlar 25. Flasdose, bu yöntem kullanılarak üretilen ağızda hızla dağılan tablettir 7-8, 39-40. Matriks, hızla eritme ve dönme gücünün simultane etkisiyle amorf iplik haline dönüşen sakkarid veya polisakkaridlerden oluşur. Flasdose tabletler hızlı dağılır, mekanik dayanıklılıkları iyidir ve yüksek doz etkin madde ile hazırlanabilir. Matriksin eritilmesinde yüksek sıcaklık uygulandığından ısıya hassas etkin maddeler için uygun bir yöntem değildir. 5. Süblimasyon Yoluyla Süblimasyon yöntemiyle ADT hazırlanmasında, hızla süblime olan inert katı maddeler (örneğin; üre, amonyum karbonat, amonyum bikarbonat, hekzametilen tetramin, kafur gibi) diğer tablet eksipiyanları ile karıştırılarak karışım tablet olarak basılır (Şekil 1) 21, 41. Süblime olan madde süblimasyon yolu ile uzaklaştırılarak poröz yapılı tablet elde edilir (Şekil 1). Suda çok çözünen maddeler içeren tabletlerin yavaş çözünmesi düşük porözitesine bağlıdır 6, 21. Bir çalışmada, mannitol kullanılarak hazırlanan ADT in porözitesinin düşük olmasından dolayı suyun penetrasyonunun zor olduğu, bu nedenle hızla çözünemediği, tabletin porözitesinin arttırılması için mannitol-kafur karışımının kullanıldığı belirtilmiştir 42. Tablet hazırlandıktan sonra kafurun, vakum altında 80 C de 30 dakikada süblime edildiği, yüksek poröziteye sahip (~ %30) hazırlanan bu tabletlerin 15 s. de ağızda tükürükte çözündüğü bildirilmiştir.

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 215 Şekil 1 Süblimasyon yöntemiyle ADT hazırlanması basamakları İndometazinin pediyatrik ADTnin hazırlandığı bir çalışmada, kafur, amonyum bikarbonat gibi süblime olan maddeler, polyplasdone XL gibi süperdağıtıcı ve bunların kombinasyonu ile formülasyonlar yaş granülasyon ile hazırlanıp basıldıktan sonra süblime edici maddelerin uzaklaştırılması için 50 C de 8 saat tutularak ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir 43. Amlodipin besilatın hızla çözünen tabletinin hazırlandığı bir çalışmada, patates nişastası, sodyum nişasta glikolat ve kafur farklı oranlarda kullanılarak süblimasyon yöntemi ile tabletler hazırlanmıştır. 8 saniye civarında kısa sürede dağılan, uygun sertlik ve friyabilitede ADTlerin elde edildiği bildirilmiştir 44. Nimesulid, kafur, krospovidon ve laktoz kullanılarak süblimasyon yöntemiyle ADT hazırlanan bir çalışmada yaş granülasyon ile granüller hazırlandıktan sonra kafur vakum ile uzaklaştırılarak ADT elde edildiği bildirilmiştir 45. 6. Püskürterek Kurutma Bu yöntemde eksipiyanları içeren sulu karışım püskürterek kurutularak yüksek oranda poröz yapı elde edilir. Bu poröz toz karışımına etkin

216 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ madde eklenerek tablet basılır. Jelatin destekleyici madde ve matriks olarak, mannitol seyreltici doldurucu olarak ve sodyum nişasta glikolat veya kroskarmeloz veya krospovidon süper dağıtıcı olarak kullanılabilir 25, 46. Mishra ve diğ. nin yaptıkları bir çalışmada 47 ADT hazırlanmasında püskürterek kurutma yöntemi kullanılmıştır. Bu çalışmada, mannitolün sudaki çözeltisi, %5 süper dağıtıcı (akdisol veya sodyum nişasta glikolat veya kollidon CL), aspartam %0.2, mikrokristalin selüloz %10 karıştırılarak elde edilen süspansiyonun püskürterek kurutulduğu bildirilmiştir. Suda çözünürlüğü yüksek etkin madde olarak metoklopramid HCl ve suda çözünürlüğü düşük etkin madde olarak valdekoxib ve %0.1 magnezyum stearat eklenerek tabletler hazırlanmıştır. Kollidon CL kullanılarak püskürterek kurutma ile hazırlanan formülasyonun, direkt basımla karşılaştırıldığında, akış özelliklerinin daha iyi ve dissolüsyonun arttığı bildirilmiştir. Püskürterek kurutma yönteminin hem suda çözünürlüğü düşük hem de suda çözünürlüğü yüksek etkin maddeler için ADT hazırlamada uygun bir yöntem olduğu belirtilmiştir 47. 7. Granülasyon Yöntemleri Eritme granülasyon (melt granulation) tekniği farmasötik tozların eriyebilen bağlayıcı ile granülasyonunun yapıldığı bir yöntemdir 25. Bu yöntemde diğer konvansiyonel granülasyon yöntemlerine kıyasla su veya organik çözücü gereksinimi yoktur. Kurutma basamağı içermediğinden yaş granülasyona göre daha kısa süre ve enerji gerektirir. Griseofulvin gibi suda çözünürlüğü az olan etkin maddelerin çözünme hızını arttırmak için faydalı bir teknik olduğu gösterilmiştir 48. Abdelbary ve diğ. nin bir çalışmasında, bağlayıcı olarak Superpolistat ın (PEG-6 stearat) (erime derecesi: 33-37 C, HLB: 9) emülsiyonu kullanılarak yaş granülasyon ve eritilmiş hali kullanılarak eritme granülasyon yöntemleri ile ADTler hazırlanmıştır 49. Çalışmada, kristal parasetamol model ilaç olarak, mannitol suda çözünür eksipiyan olarak ve kroskarmeloz sodyum dağıtıcı olarak kullanılmıştır. Superpolistat bağlayıcı özelliğinin yanı sıra tabletlerin fiziksel dayanıklılığını arttırmak ve ağızda eridiği ve kalıntı bırakmadan çözündüğü için tabletin dağılmasını kolaylaştırmak amacıyla kullanılmıştır. Abdelbary ve diğ. nin diğer bir çalışmasında, yaş granülasyon ve emülsiyon granülasyon yöntemleri ile ADT formülasyonları

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 217 hazırlanmıştır 50. Yaş granülasyonda etkin madde olarak kristal parasetamol ile D-mannitol karıştırılarak distile su ile, emülsiyon granülasyonda ise kristal parasetamol, D-mannitol ve Acdisol karıştırılarak Superpolistat ın % 12 lik emülsiyonu ile granülasyon yapılmıştır. İki yöntemde de dış faza Vivasol, aspartam ve magnezyum stearat konularak tabletler hazırlanmıştır. Emülsiyon granülasyon yönteminde dağılma zamanının daha fazla olduğu fakat 45 s i geçmediği, bununla beraber sertlik ve friyabilitenin daha iyi olduğu bildirilmiştir. 8. Kütle- Ekstrüzyon (Mass-Extrusion) Yöntemi Bu teknoloji, aktif karışımın suda çözünür polietilen glikol ve etanol karışımı ile yumuşatılması, bu yumuşak kütlenin şırınga veya extruder dan geçirilip silindirik şekil verilmesi ve tablet şekline getirmek için parçalara bölünmesini içerir 51-52. Bu işlem aynı zamanda acı tadı olan etkin maddelerin granüllerinin tat maskeleme için kaplanması amacıyla kullanılabilir. Yapılan bir çalışmada acı tadı olan Tizanidin HCl nin Eudragit E 100 ve % 10 etanol ile kütle ekstrüzyon yöntemiyle tadı maskelenmiş granülleri hazırlanarak sodyum nişasta glikolat veya kroskarmeloz sodyum veya krospovidon süper dağıtıcıları ile direkt basımla ya da kafur ile süblimasyon yöntemiyle ADTlerinin hazırlandığı bildirilmiştir 53. Çalışmada, süper dağıtıcı kullanılarak hazırlanan ADTlerin dağılma zamanlarının süblimasyon yöntemiyle hazırlananlara kıyasla daha kısa olduğu belirtilmiştir. 9. Üç Boyutlu Baskılama Yöntemi (Three-dimensional Printing (3DP)) Üç boyutlu baskılama yöntemi hızlı bir protipleme yöntemidir. Prototipleme tozun işlem görmesi ve sıvı bağlayıcı kullanılarak spesifik tabakalar oluşturulmasını içerir 54. Üretim sırasında öncelikle prototipin oluşturulacağı toz yatağına bir toz tabakası yayılır. Baskılama başlığı, X-Y düzleminde tozun üzerine bağlayıcı maddeleri püskürtür. Bu, bilgisayar temelli dizaynına dayanan baz tabakası oluşturur. Toz yatağı piston rod ile Z vertikal düzlemde ilerler ve tabakaların oluşumu için alçalır. İşlem istenilen üç boyutlu yapı oluşana kadar tekrarlanır. Üç boyutlu baskılama yöntemiyle yüksek oranda poröz yapılı ADT hazırlanabilir.

218 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ Bilgisayar temelli ve tabaka tabaka üretim işlemi olduğundan madde bileşenleri, mikro yapıları ve yüzey özellikleri kontrol edilerek çalışılabilir 55. Yu ve diğ. nin yaptıkları çalışmada 55, 3DP yöntemiyle hazırladıkları ADT lerin 54.5 N/cm 2 sertlikte olduğu, 21.8 s de dağıldığı ve çözünme testinde ilk 2 dakikada asetaminofenin % 97.7 sinin çözündüğü bildirilmiştir. Theriform TM işlem adlı 3DP yöntemiyle kaptopril ADT hazırlanan bir çalışmada 56, mannitole eklenen tozun kendisinin (maltitol veya maltodekstrin veya polivinil pirolidon), oranının ve bağlayıcı sıvının doygunluk seviyesinin işlem üzerinde belirgin etkisi olduğu bildirilmiştir. 10. Kaplama Yöntemleri Etkin maddenin Eudragit veya etilselüloz ile kaplı mikrokristalleri ya da kaplı veya kaplı olmayan mikrogranülleri hazırlanıp diğer eksipiyanlarla karıştırılarak ağızda 60 s. den kısa sürede dağılan ADT hazırlanabildiği bildirilmiştir 57. Bir çalışmada ADTlerin akışkanlı yatak granülatörde dağıtıcıların süspansiyonu kullanılarak trehaloz, mannitol veya laktoz gibi bir sakkaridin püskürtülerek kaplanması şeklinde hazırlandığı bildirilmiştir. Hazırlanan ADTler içinde, mannitolün mısır nişastası ve krospovidonun 2.5:1 a/a oranında süspansiyonu ile püskürterek kaplanması ile hazırlanan formülasyonların kısa in vivo dağılma zamanı ve yüksek sertlik ile en uygun özellik gösterdiği belirtilmiştir 58. 11. Direkt Basım Tablet üretimi için en kolay yol olan direkt basım teknolojisinin en önemli üstünlüğü maliyetinin düşük olmasıdır. Bu teknolojide konvansiyonel ekipmanlar, yaygın olarak kullanılan eksipiyanlar ve sınırlı sayıda işlem basamağı kullanılır. Bununla beraber yüksek dozda etkin madde kullanılabilir 8. Isıya ve neme hassas maddeler ile çalışılabilir 23. Direkt basımla hazırlanan ADTlerin dağılma ve çözünmesi, dağıtıcı, suda çözünen eksipiyanlar ve efervesan ajanların tek başına veya kombine etkilerine bağlıdır 8. Dağılma zamanı genel olarak iyidir, dağılma etkinliği güçlü bir şekilde tablet büyüklüğü ve sertliğinden etkilenir (ve kısıtlanır). Optimum dağılma gösteren ADTler genellikle orta-küçük boyutta (ağırlıkta) ve/veya düşük fiziksel dayanıklılığa (yüksek friyabilite

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 219 ve düşük sertlik) sahiptir. Özellikle dağıtıcı seçimi önemli olup süperdağıtıcı olarak adlandırılan dağıtıcılar kullanılır. Formülasyona suda çözünen eksipiyanlar, efervesan maddeler gibi bileşenlerin katılmasının dissolüsyon veya dağılma özelliklerini arttırabildiği bildirilmiştir 59. ADT hazırlamak için patent almış direkt basım teknolojilerden biri olan OraSolv teknolojisinde efervesan maddeler ve tadı maskelenmiş etkin madde kullanılmaktadır ve, ürünler ağza yerleştirildiğinde çiğnemeden hızla dağılır 60. Tablet dağıldığında ilaç mikropartikülleri salınır ve yutulur. Tam dissolüsyon ve sistemik absorpsiyon gastrointestinal kanalda gerçekleşir. Genellikle, farmakokinetiği referans ürünle örtüşür. OraSolv teknolojisi ile hazırlanan tadı maskelenmiş ilaç mikropartikülleri tabletin dağılmasını arttırır. Formülasyon ağızda tükürükle temas ettiğinde karbon dioksit salınarak hasta için ağızda hoş tat bırakır, daha fazla tükürük salgılanışını uyarır ve bu da dağılmaya yardımcı olur. Bu teknolojide 5, etkin madde uygun polimer (etil selüloz, metil selüloz, akrilat, metakrilik asit rezinleri gibi) dispersiyonuna mannitol ve magnezyum oksit gibi diğer eksipiyanlarla beraber katılarak mikropartiküller hazırlanır. Mannitol ve magnezyum oksit polimerik kaplamada etkin madde salımına yardım için formülasyona eklenir ve bu teknolojide salım öncüleri (promoter) olarak bilinirler. Kurutma işlemlerinin ardından oluşan mikropartiküller, efervesan maddeler ve diğer eksipiyanlar (tatlandırıcı, renk maddeleri, kaydırıcılar) karıştırılır ve 1-2 kp sertlikte tabletler basılır. Elde edilen tabletler kırılgan olup in vivo dağılma zamanları 1 dakikanın altındadır. Tabletler çok yumuşak olduğundan özel tasarlanmış blisterler kullanılır. Bu tabletlerin friyabilitesini düzeltmek için efervesan karışımı hazırlamada partiküler efervesan çift yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntemde organik asit kristalleri aside kıyasla sitokiyometrik olarak daha az miktarda baz maddesi kullanılarak kaplanır. Baz maddesinin asit kristallerinin üstüne tek düze kaplanması için organik asit kristallerinin partikül büyüklüğü baz maddesinden daha büyük olacak şekilde seçilir. Oluşan efervesan çift diğer polimer kaplı etkin madde partikülleri ve diğer eksipiyanlarla karıştırılarak tablet hazırlanmasında kullanılır. Efervesan eksipiyanların kullanımının dezavantajı nem absorpsiyonunu önleyememeleridir 8. Üretimi kontrollü düşük relatif nem içeren ortam gerektirir ve son ürün tabletlerin nem geçirmeyen blisterlerde korunması gerekir. Bu nedenle maliyetleri direkt basım teknolojisiyle hazırlanan standart tabletlerden daha fazladır.

220 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ Feksofenadin HCl nin hızlı çözünen tabletlerinin efervesan yöntemiyle hazırlandığı bir çalışmada, krospovidon, kroskarmeloz sodyum ve sodyum nişasta glikolat ile sodyum bikarbonat ve sitrik asitin kullanıldığı, yapılan testler sonucu % 8 krospovidon ve % 24 a/a sodyum bikarbonat ve % 18 a/a anhidr sitrik asit karışımı ile hazırlanan formülasyonun optimum özellik gösterdiği bildirilmiştir 59. Diğer bir patent almış teknoloji olan DuraSolv teknolojisi Orasolv teknolojisine benzemekle birlikte tablet haline getirme sırasında yüksek basım kuvveti uygulandığından daha fazla mekanik dayanıklılığa sahiptir 23. Bu nedenle geleneksel blister ambalajlama veya flakonlar kullanılabilir. Durasolv teknolojisi düşük dozda etkin maddeler içeren formülasyonlar için uygundur. Ayrıca, tat maskeleme için etkin madde kaplanmış ise bu kaplama tablet basımında sıkıştırma sırasında kırılabilir. Flashtab teknolojisi, kaplı kristaller ve kaplı veya kaplı olmayan mikrogranüller içerir. Bu teknoloji, tadı maskelenmiş çoklu partiküler etkin maddeler, dağıtıcı ajan (örn: sodyum karboksi metil selüloz), şişme ajanı (örn: modifiye nişasta) ve diğer eksipiyanların birleşiminden oluşur 29, 57. Battu ve diğ. nin yaptıkları çalışmada, antispazmotik bir etkin madde olan fenoverinin direkt basım ile ADT formülasyonları hazırlanmış ve süper dağıtıcı olarak krospovidon, sodyum nişasta glikolat ve kroskarmeloz sodyumun farklı konsantrasyonda formülasyon üzerindeki etkileri incelenmiştir 4. Süper dağıtıcı konsantrasyonu arttıkça su absorpsiyon kapasitesinin arttığı, dağılma zamanının azaldığı bildirilmiştir. İnsanlarda in vivo ön çalışma ile kullanılan tatlandırıcı ve aromatizan için ideal konsantrasyonun % 1 olarak tespit edildiği bildirilmiştir. Hazırlanan tüm formülasyonların friyabilitesinin % 1 in altında olduğu, ıslanma zamanı ile dağıtıcı konsantrasyonu arasında korelasyonun belirgin olmadığı, krospovidonun aynı konsantrasyonda çalışmada kullanılan diğer süper dağıtıcılara göre ıslanma zamanının daha kısa olduğu bildirilmiştir. Geliştirilen formülasyonlar fenoverinin kapsül şeklindeki piyasa preparatı ile karşılaştılırak % 6 krospovidon içeren formülasyonun en iyi özellik gösterdiği belirtilmiştir. Karbamazepin içeren % 2-10 krospovidon, % 0-30 mikrokristalin selüloz ve direkt basılabilir mannitol kullanılarak direkt basımla ADT hazırlanan bir çalışmada, in vitro dispersiyon zamanına dayanarak seçilen % 2 krospovidon ve % 30 mikrokristalin selüloz içeren tablet formülasyonunun konvansiyonel tablete göre çözünmesinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir 61.

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 221 Ishikawa ve diğ. nin yaptıkları çalışmada, küresel mikrokristalin selüloz (Avicel PH-M 06, Avicel PH-M 15, Avicel PH-M 25), düşük sübstitüye hidroksipropil selüloz (L-HPC 11) veya küresel şeker granülleri (Nonpareil, NP-101, NP-103, NP-107, NP-108) kullanılarak direkt basılabilen ADT formülasyonları hazırlanmıştır 62. Avicel PH-M 06 : L-HPC 11 (9:1) oranında kullanıldığında sertliği uygun (~8 kg) ve 15 s içerisinde dağılan ADT elde edildiği bildirilmiştir. Direkt basım yöntemiyle suda ve ağızda dağılan tabletlerin hazırlandığı bir çalışmada 63, ADTlerde mannitol ve krospovidon miktarının basım kuvveti, ıslanma zamanı ve sertlik üzerine etkisinin incelendiği ve optimum tablet formülasyonunun % 34 mannitol ve % 13 krospovidon içeren ADT olduğu belirtilmiştir. Rizatriptan benzoatın direkt basımla ADTlerinin hazırlandığı bir çalışmada 64, tabletlerin in vitro ve in vivo dağılma zamanlarının sırasıyla 4-7 s ve 6-19 s olduğu, bütün formülasyonlarda 20 dakika içerisinde etkin maddenin yaklaşık % 90 ının çözündüğü, krospovidon ve Indion 234 kombinasyonunun optimum formülasyon olduğu bildirilmiştir. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar Süper dağıtıcılar, düşük konsantrasyonda etkili, dağıtma etkinliği çok yüksek ve intragranüler olarak daha etkin olan dağıtıcılardır 65. Bu maddelerin çok fazla miktarda su absorplamaları değil, çok hızla şişmeleri istenir 66. 52, 65-68 Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları 1. Kapiller Hareket (Wicking) Kapiller hareket ile dağılma her zaman ilk basamaktır. Tablet uygun sulu ortama konulduğunda ortam tabletin içine penetre olur ve partiküllerin üzerinde adsorbe olmuş hava ile yer değiştirir. Böylece moleküller arası bağlar zayıflar ve tablet parçacıklara ayrılır. Tablet tarafından su alımı ilaç/eksipiyanların hidrofilikliğine ve tabletin özelliklerine bağlıdır. Bu tip dağıtıcılar için ilaç partikülleri etrafında hidrofilik yapı oluşturarak dağılmaya yardımcı olmak için poröz yapı olması ve sulu sıvıya karşı yüzeyler-arası gerilimin düşük olması gereklidir. Dağıtıcı suyu

222 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ porların içine doğru iter ve partiküller şişerek matriks iç basınçla içten parçalanır. Konsolidasyon derecesi (packing fraction) düşükse sıvı, tablet içine penetre olamaz ve dağılma azalır. 2. Şişme Yoluyla Partiküller şişerek matriks iç basınçla içten parçalanır. Yeterli şişme gücü olmadığı için yüksek poröziteye sahip tabletler düşük dağılma gösterir. Diğer taraftan, düşük poröziteye sahip tabletlerde yeterli şişme gücü görülür. 3. Deformasyon Tablet basımı sırasında dağıtıcı partikülleri deforme olur ve bu deforme partiküller sulu ortamla temas edince basım öncesi büyüklüğüne geri dönerler. Deforme partiküllerin hacim artışı tabletin parçalanmasına neden olur. 4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine (Repulsiyon) Bağlı Olarak Şişmeyen dağıtıcılarla tabletin dağılmasını açıklar. Partiküller arası elektrik itici güçler dağılma mekanizmasıdır. Porların içine su girer ve oluşan elektrik güç nedeniyle partiküller birbirini iter. 5. Gazların Salımı Tablet ıslandığında bikarbonat ve karbonat ile sitrik asit veya tartarik asitin etkileşmesi ile karbondioksit açığa çıkar. Tabletin içinde basınç oluşmasıyla tablet dağılır. Bu dağıtıcılar nem ve sıcaklığa hassastır, üretim sırasında kontrollü koşullar gerekir. Şekil 2 de süper dağıtıcıların şişme yoluyla 66, kapiler hareket ile, deformasyon yoluyla ve partiküllerin itme kuvveti yoluyla dağılma mekanizmaları gösterilmiştir 68. ADTlerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapı ve etki mekanizmaları Tablo 1 de verilmiştir. ADTlerde Tat Maskeleme Ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandıklarından ağızda bıraktıkları his, dolayısıyla tat maske-

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 223 Şekil 1 Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları 66, 68, a) Şişm e yoluyla; b) Kapiler hareket ile; c) Deformasyon yoluyla; d) Partiküllerin itme kuvveti yoluyla leme önemli bir faktördür 7, 29. En yaygın tat maskeleme yöntemi tatlandırıcı veya aromatizan maddelerin formülasyona ilave edilmesidir. Diğer bir yaklaşım etkin maddenin kaplanması veya enkapsülasyonudur. Bir çalışmada model ilaç olan famotidin tozu Aquacoat ECD30 (etilselüloz sulu dispersiyonu), Eudragit NE30D (etil akrilat metil metakrilat kopolimer dispersiyonu) veya triasetin içinde değişik oranlarda süspande edilip püskürterek kurutulması ile etkin maddenin acı tadının maskelenerek ADT hazırlandığı bildirilmiştir 84. Anand ve diğ. nin yaptıkları çalışmada ADT hazırlanmasında prednizolon etkin maddesinin mikroenkapsülasyonu ile tadının maskelendiği bildirilmiştir 72.

224 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ TABLO I ADTlerde kullanılan süper dağıtıcılar Süperdağıtıcı Yapısı Etki Mekanizması Referans Krospovidon Krospovidon A1 (Polyplasdone XL) Çapraz bağlı homopolimer N-vinil-2-pirolidon Çok az şişer ve kompresyondan sonra orijinal büyüklüğüne döner fakat kapiler hareket ile etki eder 4, 64, 69-70 71-75 Krospovidon A2 (Polyplasdone XL-10) 73-74, 76 Krospovidon B (Kollidon CL) Kroskarmeloz sodyum Çapraz bağlı sodyum karboksi metil selüloz < 10 sn.de 4-8 kat şişer 47, 73, 77 4, 69-70 Ac-Di-Sol 3, 47, 49, 73-75, 78 Vivasol 49, 72 Sodyum nişasta glikolat Nişastanın karboksimetil eterinin sodyum tuzu veya Nişastanın çapraz bağlı karboksimetil eteri < 30 sn.de 7-12 kat şişer 4, 47, 70 Explotab 73, 77 Vivastar P5 72 Primojel 74-75 Akrilik asit türevleri Poli (akrilik asit) süper poröz hidrojel Kapiler etki 79 Efervesan karışım Sitrik asit, sodyum bikarbonat Gazların salımı 59, 80 Karmeloz (NS-300) Karboksimetil selüloz 76, 81 Karmeloz kalsiyum (ECG-505) L-HPC Karboksimetil selülozun kalsiyum tuzu Düşük sübstitüye hidroksipropil selüloz 64, 76, 81 3, 62, 72, 81-83 LH-11 3, 62, 72, 83 LH-21 75-76 PH-M serisi Küresel mikrokristalin selüloz 62 Indion 414 Indion 412 Çapraz bağlı poliakrilik asit İyon değiştirici reçine (COO- fonksiyonel grup ve K+ Yüksek su çekme iyonik form içerir) özelliği 21, 64 Kütle ekstrüzyon ile de tadı maskelenmiş etkin madde granülleri hazırlanabilir 53, 70, 85. Jadon ve diğ. nin çalışmalarında, non steroidal antienflamatuvar bir ilaç olan lornoksikam ın acı tadını maskelemek için

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 225 aminoalkil metakrilat kopolimeri (Eudragit EPO) ile değişik oranlarda komplekslerinin hazırlandığı bildirilmiştir 70. Tat maskelemek için başka bir yaklaşım ise ağız ph sından farklı ph ya ayarlanarak etkin maddenin çözünürlüğünün azaltılıp tadının maskelenmesidir 6-7. Indion 234, Indion 204 ve Indion 414 gibi zayıf katyon değiştirici reçinelerle etkin maddenin acı tadının maskelenebileceği bildirilmiştir 86-87. Özet Oral yolla uygulama en yüksek hasta uyuncu ile ilaç uygulamasının en güvenli, en rahat ve en ekonomik yöntemi olarak görüldüğü farmasötik endüstride hala altın standarttır. Ağızda dağılan tabletler (ADT) konvansiyonel tablet ve kapsül formülasyonlarına kıyasla tercih edilen alternatifler olarak büyük ilgi çekmektedirler. ADTler özellikle yutma zorluğu olan, pediyatrik, geriyatrik, psişik ve yatalak hastalar için yaygın bir şekilde kabul edilmiş dozaj formlarıdır. ADTler tükürükle temas ettiğinde hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi, bütün tabletin yutulması ya da tabletin sıvılarla alınması gerekmez. ADTlerin geliştirilmesi için dondurarak kurutma, şekillendirme, püskürterek kurutma, süblimasyon, direkt basım, kristal lif, kütle ekstrüzyon, eritme granülasyon, üç-boyutlu baskılama gibi çeşitli bilimsel teknikler uygulanmaktadır. Bu derleme ideal karakteristikleri, belirgin özellikleri, hazırlama teknolojileri, süperdağıtıcıların kullanımı ve tat maskeleme teknolojileri gibi formülasyon şekilleri üzerine odaklanmıştır. Anahtar Kelimeler: Ağızda dağılan tabletler, direkt basım, liyofilizasyon, süperdağıtıcılar, tat maskeleme Summary Orally Disintegrating Tablets I: Preparation Technologies Oral delivery is currently the gold standard in the pharmaceutical industry where it is regarded as the safest, most convenient and most economical method of drug delivery having the highest patient compliance. Orally disintegrating tablets (ODTs) have gained considerable attention as preferred alternatives to conventional tablet and capsule formulations.

226 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ ODTs are widely accepted dosage forms, especially for the dysphagic, pediatric, geriatric, psychic and bedridden patients. ODTs are designed to disintegrate or dissolve rapidly on contact with saliva, thus eliminating the need to chew the tablet, swallow an in intact tablet, or take the tablet with liquids. Various scientific techniques including freeze drying, moulding, spray drying, sublimation, direct compression, cotton candy process, mass extrusion, melt granulation, three-dimensional printing have been employed for the development of ODTs. The current article is focused on ideal characteristics, significant features, preparation technologies, formulation aspects including the use of superdisintegrants and taste-masking technologies. Keywords: Orally disintegrating tablets, direct compression, lyophilization, superdisintegrants, taste masking KAYNAKLAR 1. Türkoğlu, M., Tabletler, Gürsoy, A.Z. (Eds.), Farmasötik Teknoloji, Temel Konular ve Dozaj Şekilleri İstanbul, Piksel Bilişim Matbaacılık Reklamcılık ve Filmcilik Hizmetleri Ltd. Şti, (2004), Sayfa 349-362 2. Habib, W., Khankari, R., Hontz, J.: Fast dissolve drug delivery systems, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 17, 61-72 (2000) 3. Sunada, H., Bi, Y.: Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets, Powder Technol, 122, 188-198 (2002) 4. Battu, S.K., Repka, M.A., Majumdar, S.Madhusudan, R.Y.: Formulation and evaluation of rapidly disintegrating fenoverine tablets: effect of superdisintegrants, Drug Dev Ind Pharm, 33, 1225-32 (2007) 5. Sastry, S.V., Nyshadham, J.R.Fix, J.A.: Recent technological advances in oral drug delivery - a review, Pharm Sci Technolo Today, 3, 138-145 (2000) 6. Fu, Y., Yang, S., Jeong, S.H., Kimura, S.Park, K.: Orally fast disintegrating tablets: developments, technologies, taste-masking and clinical studies, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 21, 433-76 (2004) 7. Bandari, S., Mittapalli, R.K., Gannu, R., Rao, Y.M.: Orodispersible tablets: An overview, Asian Journal of Pharmaceutics, 2-11 (2008) 8. Dobetti, L.: Fast melting tablets: Developments and technologies, Pharm Technol Drug Deliv, 44-50 (2001) 9. Avrupa Farmakopesi (6 th Ed), Strazburg, Fransa, (2007) 10. Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets, ABD Besin ve İlaç Yönetmeliği, CDER Data Standards Manual, (2008 Aralık) 11. Pfister, W.R., Ghosh, T.K.: Oral disintegrating tablets, products, technologies and development issues, Pharm Technol, Oct, 136-150 (2005) 12. Seager, H.: Drug-delivery products and the Zydis fast-dissolving dosage form, J Pharm Pharmacol, 50, 375-382 (1998) 13. Brown, D.: Orally disintegrating tablets- taste over speed, Drug Deliv Technol, 3, 58-61 (2003)

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ 227 14. Shukla, D., Chakraborty, S., Singh, S.Mishra, B.: Mouth dissolving tablets I: An overview of formulation technology, Sci Pharm, 76, 309-326 (2009) 15. Koch, W.M.: Swallowing disorders, diagnosis and therapy, Med Clin North Am, 77, 571-582 (1993) 16. Frijlink, H.W.: Benefits of different drug formulations in psychopharmacology, Eur Neuropsychopharmacol, 13 Suppl 3, S77-84 (2003) 17. Behnke, K., Sogaard, J., Martin, S., Bauml, J., Ravindran, A.V., Agren, H., Vester- Blokland, E.D.: Mirtazapine orally disintegrating tablet versus sertraline: A prospective onset of action study, J Clin Psychopharmacol, 23, 358-364 (2003) 18. Chang, R., Guo, X., Burnside, B.A.Couch, R.: Fast-dissolving tablets, Pharm Tech, 24, 52-58 (2000) 19. Virely, P.Yarwood, R.: Zydis - a novel, fast dissolving dosage form, Manuf Chem, 61, 36-37 (1990) 20. Lew, M.F.: Selegiline orally disintegrating tablets for the treatment of Parkinson s disease, Expert Rev Neurother, 5, 705-12 (2005) 21. Bharawaj, S., Jain, V., Sharma, S., Jat, R.C.Jain, S.: Orally disintegrating tablets: A review, Drug Invention Today, 2, 81-88 (2010) 22. Prajapati, B.G.Ratnakar, N.: A review on recent patents on fast dissolving drug delivery system, Int J PharmTech Res, 1, 790-798 (2009) 23. Goel, H., Rai, P., Rana, V.Tiwary, A.K.: Orally disintegrating systems: Innovations in formulation and technology, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 2, 258-274 (2008) 24. Doğanay, T., Kurutma, (Eds.), Modern Farmasötik Teknoloji, Ankara, Fersa Matbaacılık Ltd. Şti., (2007), Sayfa 17-47 25. Gupta, A., Mishra, A.K., Gupta, V., Bansal, P., Singh, R.Singh, A.K.: Recent Trends of Fast Dissolving Tablet - An Overview of Formulation Technology, International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives, 1, 1-10 (2010) 26. Sznitowska, M., Placzek, M.Klunder, M.: The psysical characteristics of lyophilized tablets containing a model drug in different chemical forms and concentrations, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 62, 25-29 (2005) 27. Laflon, L.: Galenic form for oral administration and its method of preparation by lyophilization of an oil-in-water emulsion, ABD Patent No: 4,616,047, (1986) 28. Gole, D.J.vediğ.: Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solidstate dissolution, ABD Patent No: 5,215,756, (1993) 29. Kaushik, D., Dureja, H., Saini, T.R.: Orally disintegrating tablets, Tablets and Capsules, 7, 30-36 (2004) 30. Corveleyn, S.Remon, J.P.: Formulation and production of rapidly disintegrating tablets by lyophilisation using hydrochloorothiazide as a model drug, Int J Pharm, 152, 215-225 (1997) 31. Scoik, K.G.V.: Solid pharmaceutical dosage in tablet triturate form and method of producing the same, ABD Patent No: 5,082,667, 32. Bi, Y., Yonezawa, Y.Sunada, H.: Rapidly disintegrating tablets prepared by the wet compression method: Mechanism and optimization, J Pharm Sci, 88, 1004-1010 (1999) 33. Mizumoto, T., Masuda, Y., Fukui, M.: Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof, ABD Patent No:, 5,576,014, (1996) 34. Kuno, Y., Kojima, M., Ando, S.Nakagami, H.: Evaluating of rapidly disintegrating tablets manufactured by phase transition of sugar alcohols, J Control Release, 105, 16-22 (2005)