Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 40 işareti bulunan, 16 mm uzunluğunda ve 7 mm kalınlığında, açık pembe renkte oval film kaplı tabletler.

Transkript

1 KISA ÜRÜN BİLGİSİ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI STIVARGA 40 mg film kaplı tablet Sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Regorafenib 40 mg (41,49 mg regorafenib monohidrat olarak) Yardımcı maddeler: STIVARGA nın günlük dozunda (160 mg); Sodyum 2,427 mmol (55,8 mg a eşdeğer) Lesitin (soyadan elde edilir) 1,68 mg Yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet. Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 40 işareti bulunan, 16 mm uzunluğunda ve 7 mm kalınlığında, açık pembe renkte oval film kaplı tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar - STIVARGA, öncesinde floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi, anti- VEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-egfr (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydan fazla olan, rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mkrk) hastalarda endikedir. - STIVARGA, öncesinde imatinib mesilat ve sunitinib malat tedavileri görmüş ve progresyon göstermiş rezeke edilemeyen metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde endikedir. - STIVARGA, lokal ileri veya metastatik veya nüks hepatoselüler kanser (HSK) tanısı olan ve sorafenib tedavisi sonrasında progresyon gösteren child-pugh A düzeyinde karaciğer fonksiyonuna sahip hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımda endikedir Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: STIVARGA antikanser tedavisinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir. STIVARGA ile 4 haftalık bir tedavi kürü ilaç alınan 3 tedavi haftası ve ardından tedavisiz 1 haftadan oluşur. STIVARGA nın önerilen dozu 3 tedavi haftası süresince günde bir kez oral yolla alınan 160 mg regorafenibdir (40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet). Tedaviye yarar sağlandığı sürece veya tedavi sırasında kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar devam edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 1/27

2 Performans skoru (PS) 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. PS 2 den büyük olan hastalar için kısıtlı veri bulunmaktadır. Doz modifikasyonları Bireysel güvenliliğe ve tolerabiliteye bağlı olarak ilacın kullanımına ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Doz modifikasyonları 40 mg lık (bir tablet) doz adımları şeklinde uygulanır. En düşük önerilen günlük doz 80 mg dır. Maksimum günlük doz 160 mg dır. El-ayak deri reaksiyonları (EADR)/ palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) durumunda önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1: EADR durumunda önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Deri Ortaya çıkış Önerilen doz modifikasyonları ve önlemler toksisitesi derecesi Derece 1 Herhangi bir zaman Mevcut doz düzeyi korunur ve semptomların giderilmesi için derhal destekleyici önlemler alınır. Derece 2 İlk olay Doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve derhal destekleyici önlemler alınır. Dozun azaltılmasına karşın iyileşme görülmezse, en az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1 e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. 7 gün içinde iyileşme olmaması veya ikinci kez ortaya çıkış Üçüncü kez ortaya çıkış Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Toksisite Derece 0-1 e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Toksisite Derece 0-1 e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Dördüncü kez STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. ortaya çıkış Derece 3 İlk olay Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1 e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. 2/27

3 İkinci kez ortaya çıkış Üçüncü kez ortaya çıkış Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1 e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği durumlarda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları Tablo 2 de özetlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Tablo 2: İlaçla ilişkili karaciğer fonksiyon testi anormallikleri durumunda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları ALT ve/veya AST Ortaya çıkış Önerilen önlemler ve doz modifikasyonları değerlerinde gözlenen artışlar 5 x Normalin üst sınırı (NÜS) (en fazla Derece 2) Herhangi bir zamanda ortaya çıkış STIVARGA tedavisine devam edilir. Transaminazlar <3 x NÜS (Derece 1) veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir >5 x NÜS ila 20 x NÜS (Derece 3) İlk olay kez karaciğer fonksiyonları takip edilir. STIVARGA tedavisine ara verilir. Transaminazlar <3 x NÜS veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir kez takip edilir. >20 x NÜS (Derece 4) >2 x NÜS bilirubin ile eş zamanlı olarak >3 x NÜS (Derece 2 veya daha yüksek) Nüks Herhangi bir zamanda ortaya çıkış Herhangi bir zamanda ortaya çıkış Yeniden başlama: Potansiyel yarar hepatotoksisite riskine ağır basıyorsa, STIVARGA tedavisi yeniden başlatılır. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve en az 4 hafta boyunca haftada bir kez karaciğer fonksiyonları takip edilir. STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. Karaciğer fonksiyonları düzelene veya başlangıçtaki duruma dönene kadar haftada bir kez takip edilir. ALT: Alanin aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferaz İstisna: Gilbert sendromu olan ve transaminaz düzeyleri yükselen hastalar, ALT ve/veya AST değerlerinde artışlar gözlendiğinde yukarıda özetlenen önerilere göre tedavi edilmelidir. 3/27

4 Uygulama şekli: STIVARGA, oral kullanım içindir. STIVARGA her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler %30 dan düşük oranda yağ içeren hafif bir yemeğin ardından bir bütün halinde su ile yutulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Hafif (düşük yağ içeren) bir öğüne örnek olarak; bir fincan tahıl (yaklaşık 30 g), bir bardak yağsız süt, bir dilim reçelli kızarmış ekmek, 1 bardak elma suyu ve bir fincan kahve veya çay verilebilir (520 kalori, 2 g yağ). Hasta STIVARGA nın bir dozunu almayı unutursa, unuttuğu dozu aynı gün içinde hatırlar hatırlamaz almalıdır. Hasta unuttuğu dozu dengelemek için aynı gün çift doz almamalıdır. Regorafenib uygulanmasından sonra hastada kusma gözlenirse, hasta ilave tablet almamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Klinik çalışmalarda, hafif derecede böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (egfr) ml/dak/1,73 m 2 ) olan hastalar ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Sınırlı farmakokinetik veriler, orta derecede böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (egfr) ml/dak/1,73 m 2 ) olan hastalarda maruziyet açısından herhangi bir farklılık göstermemektedir. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Şiddetli böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (egfr) <30 ml/dak/1,73 m 2 ) olan hastalar için klinik veri mevcut değildir. Karaciğer yetmezliği: Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır. Klinik çalışmalarda, hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece kısıtlı veri bulunduğundan, doz önerisi sağlanamamaktadır. Bu hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından, STIVARGA nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Pediyatrik popülasyon: STIVARGA nın metastatik kolorektal kanser endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır. STIVARGA nın gastrointestinal stromal tümör (GİST) endikasyonunda çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. STIVARGA nın hepatoselüler karsinom endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon: Klinik çalışmalarda, yaşlılar (65 yaş ve üzeri) ve daha genç hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Cinsiyet: Klinik çalışmalarda, erkek ve kadın hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). 4/27

5 Etnik farklılıklar: Klinik çalışmalarda, farklı etnik gruplara ait hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Etnik kökene göre doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). El ayak deri reaksiyonu (EADR), karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallikler ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastaların primer olarak Doğu Asya kökenli olduğu kaydedilmiştir Kontrendikasyonlar STIVARGA, etkin madde ya da bölüm 6.1 de (Yardımcı maddelerin listesi) listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Karaciğer üzerine etkiler: STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (alanin amino transferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin) anormallikler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Klinik çalışmalarda karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallik ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir. Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2 de verilen doz modifikasyonları ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Doz modifikasyonları). Regorafenib, başlıca karaciğer yoluyla elimine edilmektedir. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Karaciğer yetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Enfeksiyonlar: STIVARGA enfeksiyon olaylarının insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir ve bu olayların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Enfeksiyon olaylarının kötüleşmesi halinde, STIVARGA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Hemoraji: 5/27

6 STIVARGA, bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (örn. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, STIVARGA tedavisine başlanmadan önce standart olarak özofageal varisler için tarama ve ardından tedavi uygulanmalıdır. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Gastrointestinal perforasyon ve fistül: STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal sonuçları olanlar dahil) ve fistül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olayların aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşan hastalarda STIVARGA nın kesilmesi önerilmektedir. Kardiyak iskemi ve infarktüs: STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Stabil olmayan anjina veya yeni başlangıçlı anjina (STIVARGA tedavisine başlamadan önceki 3 ay içinde), yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş (STIVARGA tedavisine başlamadan önceki 6 ay içinde) ve New York Kalp Derneği (NYHA) sınıflamasına göre kalp yetmezliği 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir. Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES): STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). GPLS nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağrısı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA nın kesilmesi önerilmektedir. Arteriyel hipertansiyon: STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararına bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Doz modifikasyonları). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandırılmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadan STIVARGA ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalık olarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz. 6/27

7 Yara iyileşmesi komplikasyonları: STIVARGA nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip tıbbi ürünler yara iyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 hafta önce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır. Dermatolojik toksisite: El-ayak deri reaksiyonu (EADR /palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Klinik çalışmalarda STIVARGA ile tedavi edilen Beyaz hastalara kıyasla Asyalı hastalarda (özellikle Japon) EADR insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2). EADR yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlarındaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomların giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Doz modifikasyonları). Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anormallikleri: STIVARGA, elektrolit anormalliklerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolik anormalliklerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anormallikler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya tekrar eden anlamlı anormalliklerin görülmesi durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Doz modifikasyonları). Hastalığa özgü önlemler - Hepatoselüler karsinom (HSK): Plasebo kontrollü pivot faz III çalışmada, hastalar önceden sorafenib tedavisi almıştır. Sorafenibe bağlı toksisite sebebiyle sorafenib tedavisini bırakan ya da yalnızca düşük doz (günlük <400 mg) sorafenibi tolere edebilen hastalara ilişkin veriler yetersizdir. STIVARGA nın bu hastalardaki tolerabilitesi belirlenmemiştir. Sodyum: STIVARGA nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2,427 mmol (55,8 mg a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Lesitin: STIVARGA nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1,68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız. 7/27

8 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri: İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve üridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33 lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5 e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir. Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5 e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2 ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4 ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir. Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları inhibitör/indükleyicileri: İn vitro veriler M-2 ve M-5 aktif metabolitlerinin BCRP ve P-glikoproteinin substratları olduğunu göstermektedir. BCRP ve P-glikoproteinin inhibitörleri ve indükleyicilerinin M-2 ve M-5 maruziyetini etkileyebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları: BCRP substratı olan rosuvastatin tek doz (5 mg) uygulamasından önce regorafenib (14 gün 160 mg) uygulaması, ortalama rosuvastatin maruziyetinde (EAA) 3,8 kat artış ile Cmaks değerinde 4,6 kat artışa sebep olmuştur. Bu durum, regorafenibin eşzamanlı uygulanmasının diğer konkomitant BCRP substratlarının (örn. metotrekset, fluvastatin, atorvastatin) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğini göstermiştir. Bu sebeple, hastaların artan BCRP substratı maruziyetinin belirti ve semptomları açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir. Klinik veriler, regorafenibin digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını bu sebeple klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olmadan digoksin gibi p-glikoprotein substratları ile eşzamanlı uygulanabileceğini göstermiştir. UGT1A1 ve UGT1A9 substratları: İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2 nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGT1A9 un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M- 5 sadece UGT1A1 i inhibe etmektedir. 8/27

9 İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38 e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44 lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekanın EAA da yaklaşık %28 lik artışı gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratları ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (örn. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP izoform-selektif substratlar: İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8,1 mikromolar doruk plazma konsantrasyonu) sitokrom CYP2C8 (Ki değeri 0,6 mikromolar), CYP2C9 (Ki değeri 4,7 mikromolar), CYP2B6 (Ki değeri 5,2 mikromolar) nın yarışmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (Ki değeri 11,1 mikromolar) ve CYP2C19 (16,4 mikromolar Ki değeri) a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir. 160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (Svarfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır. Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratları ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Antibiyotikler: Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal mikroflora eradikasyonu için kullanılan ve zayıf emilime uğrayan antimikrobiyal bir ilaç olan neomisin (regorafenibin enterohepatik dolaşımıyla etkileşebilir) ile birlikte uygulama regorafenib maruziyetini etkilememiş ancak in vitro ve in vivo koşullarda regorafenibin farmakolojik aktivitesine benzer aktivite gösteren M-2 ve M-5 metabolitlerinin maruziyetinde yaklaşık %80 azalmaya neden olmuştur. Neomisin etkileşiminin klinik açıdan anlamlılığı bilinmemekle birlikte, regorafenibin etkililiğini azalma olasılığı vardır. Diğer antibiyotiklerle farmakokinetik etkileşimler değerlendirilmemiştir. Safra asidi bağlayıcı ajanlar Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi D dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) 9/27

10 Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. Gebelik dönemi Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olması beklenmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararları ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir. Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite STIVARGA nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler STIVARGA nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastaların, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya da reaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti STIVARGA nın genel güvenlilik profili, mkrk li 636 hastadan ve GİST li 132 hastadan ve hepatoselüler karsinomlu (HSK) 374 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 4800 ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Regorafenibin bu çalışmalardaki güvenlilik profili, standart tedavilerin ardından hastalığı progresyon gösteren metastatik kolorektal kanserli 2872 hasta ile yürütülen faz III B çalışmanın güvenlilik bulguları ile uyumludur. STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonları ( %30) ağrı, el-ayak deri reaksiyonu, asteni/yorgunluk, diyare, iştah kaybı ve besin alımının azalması, hipertansiyon ve enfeksiyondur. STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonları; şiddetli karaciğer hasarı, hemoraji, gastrointestinal perforasyon ve enfeksiyondur. Advers reaksiyonların listesi 10/27

11 STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda verilmektedir. Advers ilaç reaksiyonları, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( 1/1000 ila <1/100); seyrek ( 1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyon* İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere) Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni İmmun sistem hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah kaybı ve besin alımının azalması Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi, dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, titreme Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Disfoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fistül, pankreatit Hepato-bilier hastalıklar 11/27

12 Çok yaygın: Hiperbilirubinemi, transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasarı* # Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü Yaygın: Deri kuruluğu, eksfoliyatif döküntü, alopesi Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforme Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağrı, ateş, mukozal inflamasyon Araştırmalar Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR) * ölümcül vakalar bildirilmiştir. ** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu. # Uluslararası ilaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) uzman grubunun DILI kriterlerine göre Seçili advers reaksiyonların tanımı Hemoraji Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemorajinin genel insidansı %18,2 ve plasebo alan hastalarda %9,5 tir. STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalarının çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %15,2), en belirgin olanı epistaksistir (%6,1). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül sonuçlar yaygın olmayıp (%0,7), bu olaylara serebral, solunum ile ilgili, gastrointestinal ve genito-üriner olaylar dahildir. Enfeksiyon Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %31,6 ya karşı %17,2). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %23,0), idrar yolu enfeksiyonları (%5,7), nazofarenjit (4,0%), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlarının (%3,3) yanı sıra pnömoni (%2,6) de bunlara dahildir. Enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda (%1,0) plasebo alan hastalara (%0,3) kıyasla daha sık gözlenmiştir ve bunlar ağırlıklı olarak solunum sistemi olaylarıdır. El-ayak deri reaksiyonu Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, el ayak deri reaksiyonu (EADR) STIVARGA tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık görülmüştür (tüm dereceler: %51,4 ve %6,5, KRK; %66,7 ve %15,2, GİST ve %51,6 ve %7,3 HSK). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %34,3, mkrk, %44,7, GİST ve % 39,3 HSK). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %17,1 (mkrk), %22,0 (GİST) ve %12,3 (HSK) tür. EADR insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastalarda daha 12/27

13 yüksek olduğu gözlenmiştir (tüm dereceler: %74,8, KRK, %88,2 GİST ve % 67,1 HSK; 3. Derece: %20,5, KRK, %23,5 GİST ve %13,5 HSK) (ayrıca bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli - Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler). Hipertansiyon Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, hipertansiyonun genel insidansı, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla, daha yüksektir (% 29,6 ya karşı % 7,5 KRK, % 60,6 ya karşı % 25,8 GIST, % 31,0'a karşı % 6,2 HSK). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %20,9, KRK, % 31,1, GİST ve %15,8 HSK). Derece 3 hipertansiyon insidansı %8,7 (KRK) % 27,3 (GİST) ve %15,2 (HSK) dir. GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir. Şiddetli karaciğer hasarı Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar paterniyle karakterize olmuştur. Klinik çalışmalarda ölümcül sonuçlanan şiddetli karaciğer hasarı insidansının STIVARGA tedavisi alan Japon hastalarda (~%1,5) Japon olmayan hastalara (<%0,1) kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, tedaviye bağlı proteinürinin genel insidansı, plasebo uygulanan hastaların %1,9 una kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %9,1 bulunmuştur. STIVARGA kolunda bildirilen olayların %35,6 sı ile plasebo kolunda bildirilen olayların %54,5 nn iyileşmediği/düzelmediği bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda, kardiyak bozukluk olayları (tüm derecelerde) STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş altı hastalara (N=4108) kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş ve üstü hastalarda (N=410) daha sık bildirilmiştir (%6,5 ve %13,7). Laboratuvar testi anormallikleri Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anormallikleri Tablo 3 ve Tablo 4 te yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Tablo 3: Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda metastatik CRC (CORRECT), GIST (GRID) ve HSK lı (RESORCE) hastalarda bildirilen tedaviye bağlı laboratuvar testi anormallikleri mcrc (CORRECT) Laboratuvar parametreleri Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Stivarga artı EİDT (n=500) Plasebo artı EİDT (n=253) Tüm dereceler (%) 78,5 40,5 2,8 54,1 59,3 25,7 57,4 66,3 16,8 0 34,8 18,3 8,3 11,1 Stivarga artı EİDT (n=500) 5,3 2,8 0,6 9,3 1,2 4,3 31,1 Derece a Plasebo artı EİDT (n=253) 3./4. Derece (%) 2,8 0,4 0 4,0 1,2 0,4 3,6 13/27

14 Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı 44,6 65,0 45,2 17,1 45,6 29,8 Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri 83,6 61,0 1,8 0,8 Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı Laboratuvar parametreleri Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı 23,7 46,0 25,5 Stivarga artı EİDT (n=132) 75,0 12,9 15,9 29,9 16,7 20,5 54,5 33,3 58,3 39,4 16,6 18,7 16,7 12,2 5,9 5,5 4,2 11,4 2,6 GIST (GRID) Plasebo artı EİDT (n=66) Tüm dereceler (%) 72,7 1,5 12,1 24,2 4,5 3,0 3,1 12,1 47,0 39,4 Stivarga artı EİDT (n=132) Derece b 3,0 0,8 3,1 7,6 1,5 3,0 21,2 3,8 3,8 4,6 8,4 5,2 3,2 1,6 4,4 2,4 Plasebo artı EİDT (n=66) 3./4. Derece (%) Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri 59,2 52,5 3,1 3,4 Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı Laboratuvar parametreleri Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi 9,3 14,4 - Stivarga artı EİDT (n=374) 72,5 63,1 13,6 67,8 23,4 30,7 70,4 78,2 92,7 12,5 4,6 - HSK (RESORCE) Plasebo artı EİDT (n=193) Tüm dereceler (%) 71,3 50,0 14,9 58,5 10,1 9,0 31,4 54,5 84,3 1,6 0,8 - Stivarga artı EİDT (n=374) Derece b 6,0 5,4 3,0 17,4 0,3 4,3 33,9 15,9 17,8 1,5 1,5 3,0 3, ,5 1,5 3,0 1,5 4,7 0 - Plasebo artı EİDT (n=193) 3./4. Derece (%) 4,8 0 1,0 11,7 0 2,1 6,9 15,7 19,9 14/27

15 AST artışı 70,4 58,6 6,2 4,7 ALT artışı Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri 50,8 36,7 16,7 3,2 Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı 44,2 40,5 23,0 35,4 27,0 19,0 0,7 14,2 2,8 a Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 3.0 b Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 4.0 * Uluslararası normalize oran EİDT: En iyi destekleyici tedavi Ağırlıklı olarak (~%80) beyaz ırktan hastaların alındığı global faz III KRK çalışmasına (CORRECT) kıyasla ağırlıklı olarak (>%90) doğu Asyalı hastaların alındığı faz III KRK çalışmasında (CONCUR) STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastalarda karaciğer enzimi yükselmelerinin daha yüksek bir insidansla görüldüğü saptanmıştır: Tablo 4: Metastatik KRK'lı Asyalı hastaların yer aldığı plasebo kontrollü faz III çalışmada (CONCUR) bildirilen tedaviye bağlı karaciğer enzimi testi anormallikleri 2,1 8,7 2,7 Laboratuvar parametresi, (incelenen örneklerde % olarak) Bilirubin artışı AST yükselmesi ALT artışı STIVARGA artı EİDT (N=136) 3. Derece* Tüm Derecelerde* 66,7 69,6 54,1 7,4 10,4 8,9 En İyi Destekleyici Tedavi * Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) 4. Derece* 4,4 0,7 0,0 Tüm Derecelerde* 32,8 47,8 29,9 Plasebo artı EİDT (N=68) 3. Derece* 4,5 3,0 1,5 4. Derece* 0,0 0,0 0,0 Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, tiroid uyarıcı hormon (TSH) üzerinde gerçekleştirilen testler, STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %34,6'sında ve plasebo alan hastaların %17,2'sinde başlangıç sonrası >ULN göstermiştir. STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %6,5'i ve plasebo alan hastaların %1,3'ünde başlangıç sonrası TSH, ULN'nin 4 katından fazla bildirilmiştir. Başlangıç sonrası serbest triiyodotironin (FT3) konsantrasyonu, STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %29,2'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %20,4'ünde normal alt sınırın altında (<LLN) bildirilmiştir. Başlangıç sonrası <LLN serbest troksin konsantrasyonu, STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %8,1'i ile plasebo ile tedavi edilen hastaların %5,6'sında bildirilmiştir. STIVARGA ile tedavi edilen hastaların toplam yaklaşık %4,6'sında, hormon replasman tedavisi gerektiren hipotiroidi gelişmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: ; faks: ) Doz aşımı ve tedavisi Klinik olarak çalışılan en yüksek STIVARGA dozu günde 220 mg idi. Bu dozda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları dermatolojik olaylar, disfoni, diyare, mukozal inflamasyon, ağız kuruluğu, iştah kaybı, hipertansiyon ve yorgunluk olmuştur. 15/27

16 STIVARGA ile doz aşımı durumunda spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımından şüphe edildiğinde, STIVARGA derhal kesilmeli, tıbbi bir uzman tarafından en iyi destek tedavi başlatılmalı ve hasta klinik stabilizasyona kadar gözlem altında tutulmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21 Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler: Regorafenib tümör anjiyogenezinde (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezde (KIT, RET, RAF- 1, BRAF, BRAF V600E ), metastazda (VEGFR3, PDGFR, FGFR) ve tümör immünitesinde (CSF1R) yer alan kinazlar dahil olmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyon ilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etken olan mutasyona uğramış KIT i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunu bloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal, gastrointestinal stromal ve hepatoselüler tümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde muhtemel antianjiyogenik ve antiproliferatif etkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib tümör ile ilişkili makrofajların seviyelerini düşürmüş ve in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivo modellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir. Klinik etkililik ve güvenlilik: Metastatik kolorektal kanser (mkrk) STIVARGA nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mkrk li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (CORRECT) değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontrol oranıdır. Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT (N=505) ya da denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg dır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interim analiz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililik sınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırıldığında STIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtı gösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61 i erkek, %78 i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skoru (PS) 0 veya 1 dir. Hastaların %11,4 ünde STIVARGA tedavisi sırasında PS en az 2 bildirilmiştir. Doz modifikasyonu ve doz azaltımı oranlarının yanı sıra medyan tedavi süresi ve günlük doz, plasebo alıp PS nin en az 2 olarak bildirildiği hastalarda (%8,3) gözlemlenenle benzerdir. PS nin en az 2 olduğu hastaların çoğunda tedavi hastalığın 16/27

17 progresyonu nedeniyle durdurulmuştur. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu 1 olan hastalar, pivot çalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya her ikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57 sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir. Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-vegf tedavisi, hasta KRAS doğal tip ise, anti-egfr tedavisini içermiştir. STIVARGA nın EİDT'ye eklenmesi, plasebonun EİDT'ye eklenmesine kıyasla anlamlı olarak daha uzun sağkalımla sonuçlanmıştır; p değeri gruplanmış log-sıra testine göre 0,005178, tehlike oranı 0,774 [95% CI 0,636, 0,942] ve medyan GS 6,4 aya karşılık 5,0 aydır. (bkz., Tablo 5 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlı olarak daha uzundur (tehlike oranı: 0,494, p<0,000001, bkz., Tablo 5 ve Şekil 2). Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla (p= 0,188432, tek yönlü) %1 ve %0,4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41,0 karşısında %14,9, p<0,000001, tek yönlü). Tablo 5: CORRECT çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Etkililik Tehlike Oranı* P-değeri Medyan (%95 GA) parametresi (%95 GA) (tek taraflı) STIVARGA + EİDT (N=505) Plasebo + EİDT (N=255) Genel Sağkalım 0,774 (0,636, 0,942) 0, ,4 ay (5,9, 7,3) 5,0 ay (4,4, 5,8) Progresyonsuz Sağkalım** 0,494 (0,419, 0,582) <0, ,9 ay (1,9, 2,1) 1,7 ay (1,7, 1,7) En İyi Destek Tedavi GA: Güven aralığı * Tehlike oranı <1 STIVARGA lehine. ** Araştırmacının tümör yanıtını değerlendirmesine dayanır. Şekil 1: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Stivarga Plasebo (N=255) Sağkalım Olasılığı (%) Risk Taşıyan Hasta Stivarga 160 mg Plasebo Randomizasyondan sonraki aylar 17/27

18 Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Progresyonsuz Sağkalım Olasılığı (%) Stivarga (N=505) Plasebo (N=255) Risk Taşıyan Hasta Stivarga 160 mg Plasebo Randomizasyondan sonraki aylar Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için yaş (<65; 65), cinsiyet, ECOG PS, primer hastalık yeri, metastatik hastalığın ilk tanısına kadar geçen süre, önceki antikanser tedavisi, metastatik hastalık için önceki tedavi basamakları ve KRAS mutasyon durumuna göre alt grup analizi, tedavi etkisinin plasebo rejimine kıyasla regorafenib rejimi lehine olduğunu göstermiştir. Önceki KRAS mutasyon durumuna göre alt grup analizinin sonuçları, KRAS doğal tip tümörlü hastalarda GS açısından plaseboya kıyasla regorafenib lehine tedavi etkisi olduğunu göstermektedir. KRAS mutant tümörlü hastalarda ise sayıca daha az etki bildirilmiştir. PFS açısından KRAS mutasyon tipinden bağımsız olarak regorafenib lehine tedavi etkisi gözlemlenmiştir. Genel sağkalım tehlike oranı (%95 GA), KRAS doğal tip tümörlü hastalar için 0,653 (0,476 ila 0,895) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0,867 (0,670 ila 1,123) bulunmuştur. Tedavi etkisinde heterojenite kanıtı görülmemiştir (anlamlı olmayan etkileşim testi). Progresyonsuz sağkalım tehlike oranı (%95 GA), KRAS doğal tip tümörlü hastalar için 0,475 (0,362 ila 0,623) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0,525 (0,425 ila 0,649) bulunmuştur İkinci bir faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (CONCUR) STIVARGA'nın etkililik ve güvenliliği önceden tedavi almış metastatik kolorektal kanseri olan ve floropirimidin bazlı kemoterapi başarısızlığından sonra progresyon görülen 204 Asyalı hastada (>%90 Doğu Asyalı) değerlendirilmiştir. CONCUR çalışmasındaki hastaların sadece %59,5 u öncesinde VEGF veya EGFR hedefli tedaviler ile tedavi edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası olarak OS değerlendirilmiştir. EİDT'ye STIVARGA eklenmesi plasebo artı EİDT'ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış, tehlike oranının 0,550 (p = 0, gruplanmış log-sıra testi) ve medyan GS'nin 8,8 aya kıyasla 6,3 ay olduğu [%95 GA 0,395, 0,765] belirlenmiştir. STIVARGA artı EİDT alan hastalarda PFS'nin de anlamlı derecede daha uzun olduğu belirlenmiştir, medyan PFS STIVARGA ile 3,2 ayken plasebo ile 1,7 aydır. (tehlike oranı: 0,311, p<0,000001). CONCUR çalışmasında STIVARGA artı EİDT nin güvenlilik profilinin CORRECT çalışmasında gözlenen güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. 18/27

19 Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) STIVARGA nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlanım noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre (TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlanım noktaları da değerlendirilmiştir (interim analiz). Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT (n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 140 mg dır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketli regorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan ve hastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavinin klinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanı verilmiştir. Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64 ü erkek, %68 i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya 1 dir. En yakın progresyon veya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir. EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0,268 [%95 GA 0,185, 0,388] ve medyan PFS 0,9 aya karşın 4,8 aydır (p<0,000001). Hastalık progresyonu veya ölüm için bağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında yaklaşık %73,2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 8, Şekil 3). PFS deki artış yaş, cinsiyet, coğrafik bölge, önceki tedavi basamakları ve ECOG performans skorundan bağımsız olarak tutarlı olmuştur. TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0,248 [%95 GA 0,170, 0,364] ve medyan TTP 0,9 aya karşın 5,4 aydır (p<0,000001) (bkz., Tablo 6). Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastaların %85 inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönünde eğilim göstermiştir (tehlike oranı=0,772 [%95 GA, 0,423, 1,408]; p=0,199; iki kolda da medyan OS ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 6, Şekil 4). Tablo 6 : GRID çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Etkililik Tehlike Oranı* P-değeri Medyan (%95 GA) parametresi (%95 GA) (tek taraflı) STIVARGA + EİDT (N=133) Plasebo + EİDT (N=66) Progresyonsuz Sağkalım 0,268 (0,185, 0,388) <0, ,8 ay (4,0, 5,7) 0,9 ay (0,9, 1,1) Progresyona Kadar Geçen Süre 0,248 (0,170, 0,364) <0, ,4 ay (4,1, 5,7) 0,9 ay (0,9, 1,1) 19/27