SUTENT. 50 mg KAPSÜL FORMÜLÜ. Her kapsül 50 mg sunitinib (malat) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 SUTENT 50 mg KAPSÜL FORMÜLÜ Her kapsül 50 mg sunitinib (malat) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ Protein-tirozin kinaz inhibitörü Sunitinib malat; tümör gelişimi, patolojik anjiyogenez ve kanserin metastatik progresyonunda etkili olan çoklu reseptör tirozin kinazları eş zamanlı olarak inhibe eden küçük bir moleküldür. Sunitinib çeşitli kinazlara (>80 kinazlar) karşı inhibitör aktivitesi açısından değerlendirilmiştir ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFRα ve PDGFRβ), vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET) potent bir inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Bu reseptör tirozin kinaz (RTK) ların tirozin kinaz aktivitesinin sunitinib tarafından inhibisyonu biyokimyasal ve hücresel testlerde ve fonksiyonun inhibisyonu ise hücre proliferasyon testlerinde gösterilmiştir. Sunitinib malat in vivo olarak tümörlerdeki hedef RTK ların (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) aktivitelerini ve tümör gelişimini inhibe edebilme özelliği göstermiştir. Sunitinib malat ayrıca tümör regresyonuna neden olmuştur ve/veya çeşitli rodent kanser metastatik progresyonu inhibe edebilme özelliği ortaya koymuştur. Çok hedefli profiliyle uyumlu olarak sunitinib malat, düzensiz RTK hedefleri (PDGFR, RET, veya KIT) gösteren tümör hücrelerinin gelişimini doğrudan inhibe edebilme özelliği ve PDGFRβ ve VEGFR2-bağlantılı tümör anjiyogenezini inhibe edebilme özelliği göstermiştir. FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Emilim Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben genel olarak doz sonrası 6-12 saat (T max ) içinde maksimum konsantrasyona (C max ) ulaşmak suretiyle tamamen emilir. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına hiçbir etkisi yoktur. Dağılım Sunitinib ve primer aktif metabolitinin in vitro tayinlerde konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve % 90 olmuştur. Analiz edilen data setine göre (tek ve multipl dozlarda, sağlıklı gönüllü ve hastalarda yapılan 10 çalışma) sunitinib için görünür dağılım hacmi (V/F) büyük olup (2230 L), dokulara olan dağılımı işaret etmektedir. Metabolizma Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan ve primer aktif metabolitini üreten CYP3A4 tarafından metabolize olur ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

2 Eliminasyon Atılım ilk olarak ilacın renal eliminasyonu ile feçes yoluyla (%61) gerçekleşir ve uygulanan dozun %16 sı ise metabolitlerle atılır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve havuzlanmış numunelerde sırasıyla %91.5, %86.4 ve %73.8 radyoaktivite göstermektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüştür, ancak genellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) L/saat olmuştur. Plazma Farmakokinetiği Sağlıklı gönüllülerde ilacın ağızdan uygulanmasını takiben sunitinib ve onun primer aktif desetil metabolitinin eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla saat, ve saattir mg lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve C max dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitinin kararlı durum konsantrasyonlarına gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen in vitro olarak reseptör fosforilasyonu inhibe edecek ve in vivo olarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplam maruziyetin %23 - %37 sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır. İncelenen tüm solid tümör popülasyonlarında ve sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik benzerdir. Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi; vücut ağırlığı, kreatinin klerensi, cinsiyet, ırk veya ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skoru için doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir. ENDİKASYONLAR SUTENT imatinip mesilat tedavisi yeterli doz ve sürede uygulanmış ve kitle lezyonları ve/veya organ metastazları halen devam eden dirençli bulunmuş anrezektabl metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GIST) tedavisinde ve ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mrcc) tedavisinde endikedir. Metastatik renal hücreli karsinomdaki kullanımı parsiyel cevap oranları ve cevap süreleri verileri esas alınarak uygun bulunmuştur. SUTENT in hastalıkla ilgili semptomları iyileştirmesi veya yaşam süresini uzatması gibi klinik yararını gösteren randomize klinik çalışma verisi yoktur. KONTRENDİKASYONLAR Sunitinib malat veya SUTENT kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER SUTENT başka ilaçlarla birlikte uygulandığında ilaç etkileşimi meydana gelebilir. İn-vitro çalışmalar SUTENT in CYP3A4 ü de içine alan majör CYP enzimlerini indüklemediğini veya inhibe etmediğini ortaya koymuştur. CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulandığında SUTENT dozu tolerabiliteye bağlı olarak

3 azaltılmalıdır. SUTENT güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında doz arttırılması gerekebilir. Cilt ve dokular İlaç rengine (sarı) bağlı ciltte renk değişimi hastaların yaklaşık %30 unda yaygın olarak görülen tedaviye bağlı advers bir olaydır. Hastalar aynı zamanda SUTENT ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir. Hastaların yaklaşık %14 ünde ağız ağrısı/irritasyonu bildirilmiştir. Hastaların yaklaşık %28 inde disgezi (tad bozukluğu) bildirilmiştir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Gastrointestinal olaylar Mide bulantısı, diyare, stomatit, dispepsi ve kusma tedaviye bağlı olarak en çok rapor edilen gastrointestinal olaylardır. Tedavi gerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik veya antidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir. Hemoraji GIST li hastaların yaklaşık %2 sinde tedaviye bağlı tümör hemorajisi meydana gelmiştir. Diğer solid tümörlü hastalarda tümör hemorajisi görülmemiştir. Bu olayın rutin değerlendirilmesi tam kan sayımı ve fiziksel muayene ile yapılır. Solid tümörlü hastaların %8 inde tedaviye bağlı burun kanaması bildirilmiştir. Burun kanaması hemorojik olay yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında, en çok görülen tedaviye bağlı hemorojik advers olaydır. Bu olayların hiçbiri ciddi değildir. Hipertansiyon Solid tümörlü hastaların yaklaşık %16 sında tedaviye bağlı hipertansiyon bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2.7 sinde SUTENT dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde SUTENT ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %4.7 sinde ağır hipertansiyon (> 200 mmhg sistolik veya 110 mmhg diyastolik) meydana gelmiştir. Hastalar hipertansiyon için izlenmeli ve uygun oldukça kontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici süspansiyon önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altına alındığında tedaviye yeniden başlanabilir. Hematoloji Hastaların sırasıyla %13.1 ve %0.9 unda Derece 3 ve 4 şiddetinde, azalmış mutlak nötrofil sayısı bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla %4 ve %0.5 inde Derece 3 ve 4 şiddetinde azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif değil; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. SUTENT ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır.

4 Kardiyovasküler SUTENT ile tedavi gören GIST li hastaların yaklaşık %2 sinde, mrcc li hastaların %4 ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2 sinde, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) normalin en düşük sınırının altında veya %20 üstünde azalmalar olmuştur. LVEF deki bu düşüşler düzenli bir ilerleme arz etmeyip, daha çok tedavinin devamında iyileşme göstermiştir. Solid tümörlü hastaların %0.7 sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1 inde kalp yetersizliği, konjestif kalp yetmezliği veya sol ventrikül yetmezliği gibi tedaviye bağlı advers olaylar bildirilmiştir. Tüm hastaların GIST si bulunmaktadır. Reseptör tirozinaz kinaz (RTK) inhibisyonu ve kalp fonksiyonu arasındaki olası ilişki belirsizliğini korumaktadır. Klinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo ) elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinib in, kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon prosesini (örn. QT aralığının uzatılması) inhibe ettiğini ortaya koymaktadır. Solid tümörlü 450 hastanın %1.1 inde 60 msn den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0.5 inde ise QTc aralığında 500 msn yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. QT aralığında gözlenen bu değişiklikler aritmi gibi advers klinik olayların herhangi biriyle ilişkilendirilmemiştir. Pulmoner emboli SUTENT kullanan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1.1 inde tedaviye bağlı pulmoner emboli bildirilmiştir. Bu olayların hiçbiri hastanın SUTENT ile tedavisine son verilmesiyle sonuçlanmamıştır; ancak bazı vakalarda doz azaltılmış veya tedaviye geçici olarak ara verilmiştir. Tedaviye yeniden başladıktan sonra bu hastalarda başka pulmoner emboli olguları olmamıştır. Pankreatik fonksiyon SUTENT kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazda artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş ve genellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir. Solid tümörlü hastaların %0.4 ünde pankreatit görülmüştür. Eğer pankreatit semptomları mevcutsa, hastalar uygun bir tıbbi takip altında olmalıdır. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelik Gebelik Kategorisi: D Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Anjiyogenezin embriyonik ve fetal gelişimin kritik bir bileşeni olması sebebiyle SUTENT uygulamasını takip eden anjiyogenez inhibisyonu gebelik üzerinde advers etkiler meydana getirebilir. Potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riski doğrulamıyorsa, SUTENT gebelik esnasında veya yeterli doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda kullanılmamalıdır. İlaç gebelik esnasında kullanılacak olursa veya ilacın kullanımı sırasında hasta gebe kalacak olursa, fetüse olabilecek potansiyel tehlike konusunda hasta uyarılmalıdır. Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, SUTENT tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır.

5 Laktasyon Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütüne geçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUTENT tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir. Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi Araç veya makine kullanımına etkisi üzerinde bir çalışma yapılmamıştır. Hastalar SUTENT ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Solid tümörlü hastaların SUTENT tedavisi ile ilişkili tedaviye bağlı en önemli ciddi advers olaylar arasında pulmoner emboli (%1), trombositopeni (%1), tümör hemorajisi (%0.9), febril nötropeni (%0.4), ve hipertansiyon (%0.4) sayılabilir. Yorgunluk, diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma gibi gastrointestinal bozukluklar; ciltte renk değişikliği, disgezi ve anoreksi tedaviye bağlı en yaygın olarak (hastaların en az %20 sinde) görülen her dereceden advers olaylardır. Yorgunluk, hipertansiyon ve nötropeni tedaviye bağlı en yaygın Derece 3 maksimum şiddetli advers olaylardır ve lipaz artışı solid tümörlü hastalarda en sık meydana gelen Derece 4 maksimum şiddetli tedaviye bağlı advers olaydır. Solid tümörlü hastalarda %5 den sık görülen advers olaylar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Sistem Organ Sınıfı lık Yan Etkiler Kan ve Lenfatik Sistem Rahatsızlıkları Çok Anemi Trombositopeni Nötropeni Metabolizma ve Beslenme Rahatsızlıkları Çok Lökopeni İştahsızlık Çok Disgezi Sinir Sistemi Rahatsızlıkları Baş ağrısı Baş dönmesi Damar Rahatsızlıkları Çok Hipertansiyon Solunum, Göğüs ve Mediastinal Rahatsızlıklar Gastrointestinal Rahatsızlıklar Çok Burun kanaması Dispne İshal Mide bulantısı Ağız iltihabı Dispepsi Kusma Kabızlık Karın ağrısı Glossodini Oral ağrı Mide gazı

6 Deri ve Subkutan Doku Rahatsızlıklar Muskuloskeletal, Bağ doku ve Kemik Rahatsızlıkları Genel Rahatsızlıklar ve Uygulama Bölgesi Koşulları Araştırmalar Çok Çok Ağız kuruluğu Gastro-özofajiyel reflu rahatsızlığı Ciltte renk değişikliği Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu Döküntü Saç renginde değişim Saç dökülmesi Cilt kuruluğu Kızarıklık Aşırı ağrı Miyalji Artralji Yorgunluk Mukozal inflamasyon Asteni Lipaz artışı Kan kreatin fosfokinaz artışı BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar: Sunitinib malatın sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında CYP3A4 inhibitörü, ketokonazol ile eş zamanlı uygulanması sunitinib in C max ve EAA 0- değerlerini sırasıyla %59 ve % 74 artırır. SUTENT in CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn., itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir. Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar: SUTENT in sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması SUTENT in C max ve EAA 0- değerlerini sırasıyla %56 ve %78 den fazla azaltmıştır. SUTENT in CYP3A4 sınıfından diğer indükleyiciler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya St.John s Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Hedef sunitinib konsantrasyonlarını sürdürebilmek için, SUTENT doz ayarlamaları veya daha az enzim indüksiyon potansiyeli olan yardımcı ilaçların seçimi dikkate alınmalıdır. Test edilen tüm CYP izoformları için hesaplanan in vitro Ki değerleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/11) sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, bu enzimler tarafından metabolize edilebilen ilaçlarla klinik anlamda herhangi bir ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığını göstermiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Tedavi renal hücreli karsinomda ve GIST de tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

7 Önerilen SUTENT dozu, 4 hafta kesintisiz günde 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra iki hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir. Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUTENT kullanan hastalarda dozun 12.5 mg lık miktarlarla (günde 75 mg a kadar) artırılması gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazol gibi CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUTENT kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlı olarak SUTENT dozları azaltılması gerekebilir. CYP3A4 ü indükleyici veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif eşzamanlı ilaç seçimi dikkate alınmalıdır mg lık artışlardaki doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg ın altına düşmemeli ve 75 mg ı geçmemelidir. Demografik verilerin popülasyon farmakokinetik analizi; yaş, vücut ağırlığı, kreatinin klerensi, ırk, cinsiyet veya ECOG skoru için doz ayarlamalarının gerekli olmadığını göstermektedir. Pediyatrik kullanım: SUTENT in pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Yaşlılarda kullanım: SUTENT e ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %25 inin yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkinlik açısından hiçbir anlamlı fark gözlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği: Hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar üzerinde klinik çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalar ALT veya AST>2.5 x ULN (üst normal sınır) veya başka hastalığa bağlı > 5.0 x ULN olan hastaları kapsamamaktadır. Ölçülen ALT (4-156 IU/L) ile değerlendirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, SUTENT farmakokinetiğinin, hepatik fonksiyona bağlı olarak değişmediğini göstermiştir. Böbrek yetmezliği: Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar üzerinde klinik çalışma yapılmamıştır. Serum kreatinin değeri > 2.0 x ULN olan hastalar çalışmalara dahil edilmemiştir. Ölçülen kreatinin klerensi ( ml/dak) ile değerlendirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, SUTENT farmakokinetiğinin, renal fonksiyona bağlı olarak değişmediğini göstermiştir. SUTENT, aç karnına veya yemekle beraber alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir. DOZ AŞIMI SUTENT kullanımına bağlı akut doz aşımı görülmemiştir. SUTENT kullanımında doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destek tedavisi gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacın eliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. SAKLAMA KOŞULLARI SUTENT kapsülleri 25ºC nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

8 TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI SUTENT 50 mg kapsül, 14 kapsül içeren Al/PVC/Aclar blisterlerde. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ SUTENT 12.5 mg Kapsül SUTENT 25 mg Kapsül Reçete ile satılır. -Doktora danışılmadan kullanılmamalıdır. -Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Ruhsat Tarihi: 18/02/2008 Ruhsat No.: 124/18 Ruhsat Sahibi: PFIZER İLAÇLARI LTD.ŞTİ Ortaköy/ İSTANBUL Üretici Firma : Pfizer Italia S.r.l Ascoli Piceno ITALYA