Kemiricilerle Mücadelede Antikoagulant Direnci

Transkript

1 Kemiricilerle Mücadelede Antikoagulant Direnci Dr.Abdullah YILMAZ Zirai Mücadele Merkez Araştırma Enstitüsü ANKARA

2 Dünya üzerinde fare ve sıçanlar, Antartika kıtası dışındaki hemen her bölgede bulunur. Genelde yaşam yerini seçmede, yiyeceklere ulaşabilme durumunu önemlidir. Yediği besinlerin yanında en az on katı kadarını kirleterek zarar verirler. Kemiricilerin bulaştırdığı hastalıkların en korkuncu koyu renk kabarcıkla deride beliren ve siyah ölüm denilen veba hastalığıdır. Kemiriciler ekili ve depolanmış ürünleri, kumaş ve elektrik, telefon, bilgisayar kablolarını, tahrip ederler.

3 Çevre şartlarına üstün bir uyum yeteneği gösterir. İnsanlarla birlikte bulunur ve çok hızlı üreme kabiliyetine sahiptir. Fare ve sıçanlar genelde gececidir. Küçük gruplar halinde yaşar ve grup içerisinde belli kurallar hâkimdir. M. Carrie Allan, Animal Sheltering magazine July/August 2013 Yaşam kurallarına sıkı sıkıya bağlıdır, şüpheli herhangi bir yiyeceği tüketmeme eğilimindedir, bilmedikleri, yabancı barınaklara girmede ve yerleşmede tereddüt ederler. Fare ve sıçanlar, en hızlı çoğalan canlı türlerindendir. Fare ve sıçanların görme yeteneği azdır; buna karşılık koku alma tat ve denge duyuları gelişmiştir. Yeni bir yiyecek kaynağını hemen fark ederler, yiyeceklere ulaşabilmek için tırmanma, ip üzerinde yürüme gibi hareketleri kolayca yapabilirler.

4

5 Kimyasal Mücadele. EZM bileşenleri Sanitasyon, Habitat modifikasyonu, Mekanik Mücadele, Biyolojik Mücadele,

6 Uygulamada en çok tercih edilen yöntem KİMYASAL MÜCADELE Kimyasal Mücadelede çoğunlukla kimyasallar RODENTİSİTLER dir. Dünyada kullanılan Rodentisitler Siyanür ve striknin dünya genelinde uzun yıllar istenmeyen memeli zararlıları öldürmek için kullanılmıştır. Akut rodentisitler: Alfakloraloz hızlı bir etkiye sahip bir narkotiktir. Deney hayvanlarını bayıltmada kullanılır Çinko fosfit ilk kez İtalya'da 1911 yılında bir rodentisit olarak kullanılmıştır. Sodyum fluoroasetat (1080) ilk olarak Belçika'da 1896 yılında bulunmuş kısa bir dönem kullanılmıştır.

7 Sub-akut bileşikler Brometalin; 1970'lerde geliştirildi, nöro-toksiktir. ABD'de ikinci nesil antikoagülanların amatör pazardan kaldırılması nedeniyle bu maddenin kullanımı artmaktadır. Cholecalciferol (vitamin D3); 1970'lerde geliştirildi. Kuşlarda zehirlenme ve zehirlenme riski düşüktür. yemlerde% 0,4 ve% 0,8, % 0,075 oranında yemlerde bulunur. Toz haline getirilmiş mısır koçanı: Toz mısır koçanı yemleri 5-10 günden sonra kandipin ölümüne neden olarak sindirim sistemini bozarak dehidrasyona yol açarak kan hacmi ve kan basıncını düşürür, doku iskemi ve dolaşım şokuna neden olur.

8 Antikoagülanlar: Karaciğerdeki vitamin K metabolizmasının engellenmesinden kaynaklanmaktadır, Karaciğerdeki vitamin K siklusuna etki ederek, indirgenmiş vitamin K nın rejenerasyonunu kısıtlamaktadır ve böylece inaktif pıhtılaşma Birinci nesil antikoagülanlar; faktörlerinin aktifleşmesini engellemektedir. Warfarin, ilk nesil ilk antikoagülan rodentisittir li yılların başlarında Amerika da bir tür yonca yiyen sığırlarda kanama oluşması üzerine yapılan incelemeler sonucunda, bu sığırlarda kanamaya yol açan maddenin dikumarol ( dicoumarol ) olduğu 1940 yılında Dr. Karl Paul Link tarafından tespit edilmiştir.

9 Link tarafından izole edilen bishidroksikumarin maddesinin sentetik bir türevi olan varfarin bu şekilde bilim dünyasında yerini almıştır (Link 1959, Hunter 1961). Sentezlenen hidroksikumarinlerden biri olan varfarin ismi akronim olup, warf çalışmaları destekleyen (patent sahibi) Wisconsin Alumanuae Resarch Foundation isimli vakfın ilk harflerinden oluşmakta arin ise sulfix-arin ( coumarin ) den gelmektedir (Link 1959, Hunter 1961) yılında Rodentisit olarak kullanılmaya başlanmıştır

10 Antikoagulanların özel kokusunun olmaması, Etkilerinin sonradan ortaya çıkması, Düşük dozlarda kullanılması, Spesifik antidotlarının olması, onları avantajlı kılan noktalardır.

11 Klorofasinon ve Difasinon, Kimyasal olarak warfarin veya brodifakum gibi hidroksycoumarin antikoagülanlarından farklı indandion sınıfının antikoagülanlarıdır. Coumatetralyl 1957'de piyasaya sürüldü ve dünya çapında pazarlanıyor ve warfarine ve diğer birinci nesil bileşiklere göre daha güçlüdür.

12 İkinci nesil antikoagülanlar İkinci nesil antikoagülanlar birinci jenerasyondan daha toksiktir Bromadiolon, difenakuuma benzer kimyasal ve biyolojik etkilere sahiptir. 1970'lerde piyasaya çıktı. Difenacoum, İngiltere'de ve Avrupa kıtasında bulunan dirençli kemirgenlerin mücadele için geliştirildi. Brodifacoum, birinci nesil antikoagülanlardan ve yukarıdaki ikinci nesil antikoagülanlardan farklıdır; çünkü yeterli toksik madde yutulursa ölüme neden olmak için tek bir doz gerektirir. Brodifacoum, ikinci nesil antikoagülanlar, birinci nesil antikoagülanlara ve bromdiyolon ve difenakuuma karşı direnç geliştiren sıçanların ve farelerin kontrolünde önemli bir role sahiptir.

13 Flokoumafen ve brodifacoum, kimyası, biyolojik aktivitesi ve potensi, ısrarlılığı ve sekonder zehirlenme riski bakımından birbirine benzemektedir. Flocoumafen, 1980'lerin başında geliştirilen ikinci nesil antikoagülantır. Difethialone: Molekülünde brom içeren brodifakumun ve florin içeren flokufamafın tersine, difetiyalon bir kükürt atomu içerir. Norveç sıçanlarında ve ev farelerinde bu üç ikinci jenerasyon antikoagülana karşı pratik bir direnç bilinmemektedir.

14 Tablo 1. Bazı rodentisitlerin fare ve sıçanlardaki toksisitesi (acute oral LD50 in mg/kg-1)

15 Yeni rodentisit aktifi çalışmaları Norbormide ve alpha-chlorohydrin Flupropadine Sodium selenite-based ürünler Methaemoglobin-inducing bileşikler

16 KEMİRGENLERLE MÜCADELE UYGULAMALARI

17 Kemirgenlerin Rodentisitlere Direnci Uygulanan kimyasal mücadelede rodentisitlerin doğru bir şekilde uygulandığı bölgelerde etkinliğinin azalması ise kemiricilerde rodentisitlere karşı direncin olduğunun belirtisidir. Dünya Sağlık Örgütü DİRENCİ normal bir populasyondaki bireylerin çoğunu öldürdüğü tespit edilen zehirli bir maddenin belirli bir dozuna karşı, aynı türün diğer populasyonundaki bireylerin tolerans kazanma yeteneğinin gelişmesi şeklinde tanımlamaktadır.

18 Direnç varlığında ; Kemirgenlerle mücadelede başarıyı düşürmektedir. Her geçen yıl daha fazla kimyasal kullanımına yol açmaktadır. Bu da hedef olmayan türler üzerinde negatif etki ve çevresel kirlenme gibi ekolojik problemleri ortaya çıkarmaktadır.

19

20 Rodentisit uygulaması yapılan alanlardaki kemirgen mücadelesindeki başarısızlık, Eğer doğru uygulama yapıldıysa direncin varlığını gösterir. Direncin değişik tipleri karşımıza çıkar: 1. Davranışsal Direnç: Yem formülasyonları ve diğer ekipmanlardan kaçınma, Gelişmiş bir neofobia (yeni şeylere karşı duyulan korku) olarak adlandırılan bu kavram rodentisitin öldürücü dozunun alımını engelleyen, iştahsızlık, çekingenlik, alternatif gıdaların varlığı, sakınma davranışlarıdır.

21 Kemirgenlerin farklı tat tercihi varmı? Yemler içerisinde şeker ve yağ oranının artması yemlerde çekiciliği artırmıştır. Farklı kemirgen türlerini neler cezbeder? Mum blok yem formulasyonları çevre şartlarına daha dayanıklı bulunmuştur. Ancak pellet formulasyonların daha çekici ve etkili bulunmuştur. Formulasyon sertliği ölçüsü yumuşak buğdayla ıslanmış mısır tanesi arasında bir kıvamda olmalıdır. Sıçan ve farelerin renk körü olduğu bilinmektedir. Ancak yemlerin yeşil ve sarı olması çekiciliği artırır.

22 Neofobi varmıdır? Neofobiye göre yıl boyunca kemirgen populasyonunda değişim var mıdır? Sıçanlarda olan uzun süreli yemden kaçınma davranışı ev farelerinde bulunmamaktadır. Ancak yeni yem alımlarında dikkatli davranırlar. Genç sıçanlar beslenirken daha fazla yem dökmeleri dikkatli davranmalarındandır. Toksinli ve normal yiyecekleri ayırt etme yeteneğine sahip değillerdir. Kemirgenler diğer kemirgenlerin beslendiği yerdeki kokuları algılayarak beslenmeyi tercih ederler. Beslenebilmek için diğer fareler tarafından bırakılan izleri takip ederler. Annelerinin beslendiği yiyecekleri yeme eğilimindedirler. Yem istasyonlarının yapısal elemanlara uygunluğu yem kabulünü artırmaktadır.

23 Yem istasyonları ile ilgili olarak kemiricilerin davranışları hakkında ne biliniyor? Fareler vücut ağırlığını korumak için ağırlıklarının %17 si kadar beslenmek zorundadır. Sıçanlar günlük olarak g pellet tüketmektedirler. Yem istasyonlarını 5-11 kez ziyaret etmişlerdir. Beslenme sırasında kemiriciler ne kadar alanda gezinir? Fareler m 2 lik bir alanda hareket ederler. Sıçanlar bir haftalık yaşam periyodunda 1 km lik bir alanda hareket ederler. Diğer davranış faktörlerinin (direnç, zehirden kaçınma) kemirgen kontrolü ile ilgisi nedir? Yüksek yağlı gıda kokuları ve erkek farenin idrar kokusu çekiciliği artırmıştır. Genel olarak fare kokulu istasyonlar temiz istasyonlardan daha fazla ziyaret edilmiştir.

24 Bu davranış şekillerinin kalıtsal olup olmadığı bilinmemektedir. Bu tip direnç davranışsal direnç olarak isimlendirilmesine rağmen gerçek anlamda direnci göstermemektedir.

25 Farmakokinetik Tabanlı Direnç Kimyasal kinetikler kanın pıhtılaşma sürecinde önemli rol oynayarak, rodentisitlerin etkisinden canlıları korurlar. Acenokumarin bazı kemirici türlerini antikoagulan olarak etkilerken, bazı türlerdede antikoagulanların işlevini azaltıcı etki göstermektedirler. Fenobarbital canlının metabolik kapasitesini artırmak için kullanılırlar ancak kemiricilerde antikoagulanların etkisini azalttığı tespit edilmiştir.

26 Beslenme Tabanlı Direnç Antikoagulanların hassasiyetinin azalması Vit K nın artmasına bağlı olabilir. Dirençli kemirgen türlerinin bazılarının Vit K 3 ten Vit K yı sentezledikleri görülmüştür. Vit K 3 ise birçok hayvan yeminde bulunmaktadır. Vit K 3 direnç mekanizması olarak değil ancak direnç seviyesinin belirlenmesinde kullanılabileceği belirtilmektedir.

27 Farmakodinamik Direnç (farmakogenetik direnç) Kemiricilerdeki farklı direnç mekanizmalarının hepsinde VKOR enzimi içeriğinin değiştiği tespit edilmiştir. Antikoagulan hedefinin Vitamin K epoksit redüktaz (VKOR) enzimi olduğu bilinmektedir. Varfarin farmakodinamiğine etki eden VKORC1 geni vitamin K epoksi redüktaz (VKOR) enzimini kodlamaktadır. VKOR enzimi de 163 amino asitten oluşan, 3 transmembran domaini olan bir integral membran proteinidir. VKORC1 geninin promotor bölgesinde meydana gelen polimorfizim sonucu antikoagulan duyarlılığı değişmektedir.

28 DİRENÇ TESTLERİ LFP TESTLERİ (Ölümcül beslenme periyot) Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen antikoagülan direnç test metotları, etken maddenin normalde kullanılan konsantrasyonunu içeren zehirli yemlerin hassas olarak bilinen kemirgen popülasyonunun %99 unun ölümü için gerekli beslenme süresi ile araziden toplanan rodent popülasyonunun farklı yüzdeliklerini öldürmek için gerekli beslemenin gün sayısı ile ifade edilen öldürücü doz yüzde değerlerinin probit analizinin yapılması ile elde edilir. Duyarlı hayvanların % 99'unu (yani LFP99) öldürmek için gereken ölümcül beslenme döneminde ölmeyen bireyler dirençli kabul edilir.

29 BCR testleri (kan pıhtılaşma tepkisi) BCR testlerinde, belirli bir dozda duyarlı hayvanların kanı alınarak kan pıhtılaşma zamanı belirlenir. Duyarlı kemiricilerin % 99 oranında pıhtılaşmayı önleyecek dozu belirlenerek, aynı doz araziden toplanan kemiricilerden alınan kanlara uygulanır. Pıhtılaşmayı önleyici doz daha fazla ise dirençli olduğu kabul edilir. Bu metotlar uzun yıllar direnç belirlemede kullanılmıştır. Fakat hayvan ölümlerinin yüksek olması bu metotların insancıl olmadığı fikrini geliştirmiştir.

30 Genetik test Almanya'daki araştırmacılar tarafından yapılan çalışma, hem Norveç sıçanlarında hem de ev farelerinde K1 vitamini epoksit redüktaz kodlayan genin mutasyonlarını tespit etmiştir. Bu test kemirgenlerin küçük doku parçalarından ve hatta dışkıdan izole edilen DNA'daki mutant direnç genlerinin tanımlanması için moleküler teknikler yapılmıştır. Bu da antikoagülanlara dirençli kemirgenlerin tespiti ve direnç yönetiminde kullanılmaktadır. forward 5 -GTGGCGGGTTCTTCCCTC-3 ), reverse (5 -GACTCCAAAATCATCTGGCAACC-3 ).

31 Antikoagülanlara direncin bulunduğu coğrafi bölgelerdeki belirgin artışı ve direnç şiddetinin artması, rodentisitlerin sürdürülebilir kullanımı için önemli bir tehdittir. Direnç yönetimi için kemirgen bulaşmalarının izlenmesi gerekir. Direnç izlemesi için yeni DNA tekniklerinin geliştirilmesi önemli bir gelişmedir. Kemirgen bulaşmalarında direnç gelişen antikoagülan aktif maddelerin yerine etkili alternatiflerin kullanılmasıdır. Kullanımında ısrar edilmesi sonucunda ise direncin şiddetinin artırması ve yayılması kaçınılmazdır. Direnç oluşan bölgelerde kapsamlı direnç izleme programlarının geliştirilmesi, direnç fizyolojik yapısı ve dağılımı ile ilgili bilgilerin yaygınlaştırılması ve direnç yönetimi stratejilerinin benimsenmesi antikoagülanların sürdürülebilir kullanımı için gereklidir

32 10-Salgının tamamen kalktığından emin olunmalıdır. DİRENÇ YÖNETİMİ 1-Yaşam alanı yönetimi, Örneğin; yiyecek, yuvalanma, ve suya erişimin engellenmesi. 2-Bulaşmanın önlenmesi 3-Kimyasal ve fiziksel mücadele yapılırken populasyon gelişiminin engellenmesi. 4-Kaliteli ürün kullanımı. 5-Yem istasyonlarının sürekli kontrolü ve değişimi. 6-Mücadelede başarılı olduktan sonra yemlerin kaldırılması. 7-Sadece antikoagulanların kullanılmaması ve yüksek göçün olduğu bölgelerde kalıcı istasyonların kullanılması. 8-Rutin kemirici aktivitesi izlenmeli ve kayıt altına alınmalıdır. 9-Sorunların devam etmesi halinde çeşitli kontrol önlemleri almak ve yemler kullanmak.

33 Antikoagülan rodentisitler kullanımı. Tüm yemleme noktalarını haftalık kontrol edilmeli ve gerektiğinde değiştirilmelidir. Fare popülasyonu tükeninceye kadar uygulama devam etmelidir. Populasyonun temizlenmesi ile birlikte uygulamaya son verilmelidir. Sürekli yemlemede Antikoagülan rodentisitlerin kullanılmaması gerekir. Kontrol amaçlı zehirsiz yem kullanılması gerekir. Kemirgen aktivitesi direnç nedeniyle devam ederse alternatif yemler kullanılmalı veya yemleme programı uzatılmalı veya alternatif kontrol teknikleri uygulamak (akut veya alt akut rodentisitler, gazlama veya yakalama).

34 Dayanıklı bireylerin bulunduğu popülasyonlarda ne yapmalıyız??????? Dirençli bireylerin varlığı tanımlandıktan sonra, alternatif antkoagulan kullanılabilir. Alternatif olarak bir akut rodentisit kullanılabilir, Her iki durumda da popülasyonun elimine edilmesi zorunludur. Kalan kemirgenler tuzakla veya fumigasyonla elimine edilmelidir. Kemirici bulaşmasını önleme tedbirlerine uyulması önemlidir.

35

36 Literature Risk Mitigation Measures For Anticoagulant Rodenticides Env.D.3/Etu/2012/0044rl RRAC Guidelines On Anticoagulant Rodenticide Resistance Management TEŞEKKÜRLER