ANTİOKSİDAN DESTEKLERİ HER ZAMAN ETKİLİ VE GÜVENLİ Mİ?

Transkript

1 ANTİOKSİDAN DESTEKLERİ HER ZAMAN ETKİLİ VE GÜVENLİ Mİ? ARE ANTIOXIDANT SUPPLEMENTS ALWAYS EFFECTIVE AND SAFE? ÖZET: Antioksidan ilaçlar ve preparatlar dünyanın her yerinde reçetesiz satılan en popüler sağlık ve zindelik ürünleridir. Antioksidanların faydalarını ele alan birçok yayın olmasına rağmen antioksidan ilaçların, katkı maddelerinin ve gıda desteklerinin zararlı etkilerini sorgulayan bildirimler sınırlıdır. Vücutta antioksidanlarla serbest radikaller arasında bir denge mevcuttur. Bu fizyolojik denge hastalıklara karşı korunmada, hücresel metabolizmanın devamlılığında, zindelikte, sağlıklı yaşlanmada önemlidir. Oksidan-antioksidan güçlerden birinin aşırı etkinliği durumunda bu denge bozulmaktadır. Serbest radikallerin artışının bu yolla strese yol açtığı bilinmektedir. Oksidatif streste olduğu gibi, antioksidanlara bağlı stresi araştırmak ve tartışmak, güvenli, özgün ve seçici antioksidan kullanımı açısından önemlidir. Her antioksidanın her durumda aynı etkiyi göstermediği, farklı dokularda veya farklı olgularda etki düzeyinin değiştiği, bazen hiç etkilerinin olmadığı, hatta olumsuz etkilerinin görüldüğü de araştırmalarda karşımıza çıkmaktadır. Aşırı dozda eksojen antioksidan uygulamaları antioksidan kaynaklı strese ve doku hasarına yol açarak kanser dâhil birçok hastalıkta primer veya sekonder hastalık nedenini oluşturmaktadır. Dolayısıyla, eksojen antioksidanların düşük miktarlardaki dengeleyici, baskılayıcı ve oksidatif stresi önleyici dozları önerilmekte, yüksek dozların ise genellikle kendisinden beklenen antioksidan etkiden uzaklaştığı düşünülmektedir. Bu makale, antioksidanların zararlı etkilerini, eksojen antioksidanların artmış potansiyelleri ve yükselmiş aktivitelerine paralel olarak oluşabilen antioksidan kaynaklı stresi ele alarak, tıbbi uygulamalarda ve bireysel yönelimlerde güvenli antioksidan kullanımına destek olmayı hedeflemektedir. ANAHTAR KELİMELER: antioksidanlar, antioksidan güvenliği, antioksidan kaynaklı stres, antioksidanların zararlı etkileri ABSTRACT: Antioxidants are the most popular health care and wellness products sold without prescription all over the world. We have been studying many publications on the benefits of antioxidants. However, there are very few reports on possible harmful effects of antioxidant drugs, additives and food supplements. There is a homeostatic balance between antioxidants and free radicals in the aerobic organisms. This physiological balance is important in the protection against diseases, in the continuity of cellular metabolism, in fitness, in healthy aging. This balance is deteriorated in the event of oxidant-antioxidant forces being overactive and stress may occur. As well as knowing the damage of oxidative stress, it is important to discuss and know the antioxidant-related stress and its effects in terms of safe antioxidant use. Excessive doses of exogenous antioxidants cause antioxidant-induced stress and tissue damage, leading to primer or secondary disease in many diseases, including cancer. Therefore, low doses of exogenous antioxidants have been proposed as inhibitory, suppressive, and oxidative stress inhibitory doses, and high doses are generally considered to have extinguished the antioxidant anticipated by themselves. This article aims to support the safe use of antioxidants in medical practices and individual orientations by addressing possible stressor, toxic and harmful effects of antioxidants, increased potency of exogenous antioxidants, and antioxidant-induced stress that may arise parallel to their increased activity. KEYWORDS: antioxidants, antioxidant safety, antioxidant induced stress, harmful effects of antioxidants Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018/ 25

2 GİRİŞ Aerobik organizmalar, oksijenin atmosferin önemli bir unsuru haline gelmesinin bir sonucu olarak oluşmaya başlamışlardır. Bu organizmaların gelişim ve değişimlerinin de oksijene kademeli adaptasyonları ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir [1, 2, 3]. Oksijeni metabolik yakıt olarak kullanan organizmalarda bir denge unsuru olarak bulunan antioksidan enzimlerin, mesela süperoksit dismutazın (SOD) veya katalazın (KAT) bazı aerobik canlılarda çok yüksek, bazılarında düşük düzeyde olması, bazılarında ise neredeyse hiç olmaması, dokulardaki antioksidan enzimlerin bu adaptasyonda kolaylaştırıcı bir rol üstlenmiş olabileceklerini düşündürmektedir [1]. İnsan dâhil tüm aerobik organizmalar, hayatta kalabilmek için ihtiyaç duydukları kimyasal enerjinin çok önemli kısmını üretmek için oksijeni kullanır. Nihai çıktıları su, karbondioksit ve enerji/atp olan bu üretimin metabolik aşamalarında, ara ürünler olarak reaktif oksijen ve azot türleri ortama sızmaktadır. Oluşan yaygın algı bu ürünlerin istenmeyen, zararlı ve toksik metabolitler olduğu yönünde olsa da, bu reaktif türlere, hücre büyümesi, farklılaşması, ön koşullandırma, fagositoz ve hücre ölümü gibi fizyolojik ve olmazsa olmaz süreçlerde sinyal iletim elemanları olarak ihtiyaç vardır. Ayrıca stres yanıtı gibi işlevlere de katılırlar [4]. Bu ürünler, kendilerinden beklenen işlev alanını ve sınırlarını aştıklarında, oksidatif strese yol açarlar. Ne onlarla ne de onlarsız olan aerobik yaşamın her redoks alanında hem serbest radikaller dediğimiz reaktif oksijen (ROS) ve nitrojen türleri (RNS), hem de antioksidanlar doğal olarak vardır. ROS ve RNS nin hepsi olmasa da çoğu serbest radikal niteliğinde bileşiklerdir [5]. RADİKALLERİN FİZYOLOJİK ROLLERİ VE OKSİDATİF STRES Serbest radikaller, eşleşmemiş bir elektrona sahip olan ve bu elektronuna karşılık bulmaya çalışmakla karakterize molekül ve atomlardır. Hücresel işlemler sırasında veya reaktif türleri ve serbest radikal üreten sistemlerin diğer moleküllerle etkileşimi sonucunda üretilirler. Protein, lipid ve nükleik asitler gibi makro moleküllerdeki oksijen, ilaç ve kimyasal madde kaynaklı serbest radikallerin veya radyasyon, manyetik alan kaynaklı radikallerin etkisiyle reaktif bileşiklere dönüşebilir. Örneğin, γ-radyasyona maruz kalmış proteinlerin, hidroperoksitler, süperoksit ve hidroksil radikalleri ürettiği gösterilmiştir [6, 7]. Bu gibi reaktif ürün oluşturmaya yatkın makromoleküler ve ortamdaki radikallerin artması, hücrelerde disfonksiyona ve hücresel ölüme yol açabilir [8]. Yoğun hidrojen peroksit varlığında ksenobiyotiklerle etkileşen miyeloperoksidaz enzimi bu tür makromolekülerden serbest radikal oluşumunu artırmakta ilaca bağlı agranülositoz gelişimine yol açabilmektedir [7]. Radikal olmayan bir atom ya da molekülden bir elektron çıkması veya bir elektron ilavesiyle de serbest radikaller dediğimiz reaktif oksijen ve azot 26 /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018

3 türleri oluşur. Radikaller oldukça reaktif olup stabil değildirler. Çevrelerindeki diğer atom ve moleküllere elektron verip alabildiklerinden indirgeyici-yükseltgeyici olarak davranırlar. Serbest radikallerin önemli kısmını reaktif oksijen türleri oluşturur, bunlar dış orbital yörüngesinde paylaşılmamış bir elektron olan oksijen atomu karakterindedir. Organizmanın ultraviyole radyasyon, mikroorganizma, virüs, parazit ve alerjenler ile ozon, sigara dumanı, yanık ürünler, polisiklik aromatik hidrokarbonlara maruziyet gibi birçok çevresel faktöre bağlı olarak oluşurlar. Organizmadaki radikal reaksiyonları zincirleme reaksiyonlar şeklinde olup, anaerobik ortamla karşılaşıncaya veya substrat azalıncaya ya da iki radikalin girdiği reaksiyondan radikal olmayan ürünler oluşuncaya kadar devam eder. Bunun dışında, vitamin E ve polifenoller gibi zincir kırıcı eksojen antioksidanlar ile SOD, katalaz ve GSH gibi endojen enzim ve substratların aktivitesiyle de bu reaksiyon zinciri durdurulabilir [9, 10, 11]. Reaktif atom ve moleküller aslında birçok fizyolojik olayda sinyal iletici öğeler olarak rol oynarlar. Sitokin reseptörleri, tirozin reseptörü, serin/ treonin kinazlar, G proteinine bağlı reseptörler, iyon kanallarına bağlı reseptörler, sitokinler, glutamat, epidermal büyüme faktörü, endotelyal büyüme faktörü, nekroz faktör, trombosit türevli büyüme faktörü etkili olaylar ve tümörün sinyal transdüksiyonuna katılımı, gibi fizyolojik süreçler bu kapsamda sayılabilir [2, 10]. Reaktif türlerin etkilerinin fizyolojik olup olmadığı miktarına bağlıdır. Hücre kültürü çalışmalarında, hidrojen peroksit konsantrasyonlarının 0.7 μm düzeyinde proliferasyona, μm aralığında apoptoza, 3 μm dan fazla olması durumunda nekroza yol açtığı gösterilmiştir [1, 3]. Reaktif bir molekül olan hidrojen peroksit seviyesi μm olduğunda protein yıkımını artırmakta, daha yüksek konsantrasyonda ise inhibe etmektedir [3, 9]. ANTİOKSİDANLAR VE ANTİOKSİDATİF STRES Okside olabilen bir substrata kıyasla düşük konsantrasyonlarda bulunduğunda bile o maddenin oksidasyonunu önemli ölçüde geciktiren, önleyen, oksidasyon zincirini kıran her madde antioksidan olarak kabul edilir [12]. Aerobik canlılarda bir antioksidan savunma sistemine ihtiyaç olduğu kesindir. Antioksidanlar, hem reaktif türlerle etkileşime girip onları stabil hale getirirler, hem de daha sonra birbirlerinin reaktivitelerini ortadan kaldıracak şekilde birbirlerine bağlanır veya birbirleriyle reaksiyona girerler. Bu yüzden iyi bir antioksidan, düşük oksidan reaktivite ve düşük peroksidasyon kapasitesi üreten madde olarak da tanımlanmıştır [3]. Reaktif metabolitler nasıl daima istenmeyen maddeler değillerse, antioksidanlar da her koşulda mutlaka antioksidan fonksiyonu icra ediyor değildirler. Reaktif bir atom veya molekülün elektron çiftini tamamlamak için bir elektron almaya veya vermeye çalışırlarken antioksidanlar da reaktif hale gelebilirler. Bu durumda onlar da serbest radikaller gibi reaktif davranarak eşlenmemiş bir elektronla eşleşmek isterler. Reaktif antioksidan formları genellikle bir diğer antioksidan tarafından orijinal haline dönüştürülmekte, geri dönüşümlü hale getirilebilmekte, böylece sürdürülebilir bir antioksidan olarak rolünü devam ettirmektedir [1, 10]. Organizma bir redoks ortamıdır, bütün metabolik reaksiyonlar bir denge üzerinde yürümektedir Herhangi bir serbest radikal, oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında üretilen veya bu reaksiyonlara giren reaktif türdür, çünkü eşlenmemiş bir elektronu vardır. Bu reaktivite, bir elektron veren veya alan bir antioksidan tarafından baskılanır [3, 11, 13-22]. Reaktif türler ve antioksidanlar arasındaki denge antioksidanlar lehine bozulduğunda ve bu durum hakim, stabil hale geldiğinde antioksidan kaynaklı bir stresin oluştuğu kabul edilmektedir. Dündar ve Aslan böyle bir dengesizlik için antioksidatif stres terimini önermiştir [13]. Antioksidanlarının sürdürülebilirliğinin gösteren Şekil1, bu döngünün bozulması durumunda antioksidan kaynaklı stresin nasıl oluşabileceğini göstermektedir [3]. Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018/ 27

4 Aerobik organizmalar, yalnızca elektron veren veya alan antioksidan moleküller ile değil aynı zamanda antioksidan enzimlerle katalize edilen reaksiyonlarla yoluyla da reaktif metabolitleri ve ortamdaki türleri hafifletir. Ortamdaki reaktif türler nedeniyle elektron kaybettiklerinde veya aldıklarında antioksidan maddeler de kararsızlaşır ve reaktif hale gelir. Bu koşullarda, antioksidanlar prooksidan etkiler göstermeye başlar ve dokular için zararlı roller üstleniyor olabilirler. Redoks potansiyelinin yani elektron kazanma eğiliminin azalmasının, antioksidanların stres ve dokularda hasar oluşturan etkileri ile ilgili olabileceği bildirilmiştir [3]. Organizmada in vivo koşullarda oluşan birçok antioksidana ait radikal ürün mevcuttur. Ürat radikalleri, askorbil radikali, E vitamini radikali (tokoferol radikali) ve fenoksi radikalleri, glutatyon radikalleri gibi aerobik ortamda oluşan radikaller ilk akla gelenler olarak yüksek oksidatif potansiyele sahiptirler [9]. Güçlü bir antioksidan olan E vitamini (α-tokoferol) peroksinitrit, süperoksit gibi reaktif türlerle reaksiyona girdiğinde α-tokoferoksil radikalini üretir. Bu radikal C vitamini ve glutatyon gibi antioksidanlar tarafından α-tokoferole dönüştürülür. Ancak vitamin C (askorbik asit) E vitaminini dönüştürür dönmez, kendisi düşük reaktiviteli askorbil radikaline dönüşür [3]. Bu nedenle, E vitamini gibi eksojen antioksidanların tamamlayıcı ve dönüştürücü başka bir antioksidan ile birlikte alınması önemlidir. Reaktif hale gelmiş antioksidanların geri dönüştürülmesi ve antioksidan potansiyel ile antioksidan aktivitenin dengede tutulması amacıyla çalışan bir mekanizma vardır. Bu işleyişte, endojen antioksidan enzimlerin ve substratların rolü unutulmamalıdır. Endojen antioksidanları baskılayan koşullar veya uygun antioksidan desteğin alınmadığı durumlar, vitamin E ve diğer eksojen antioksidanların geri dönüşümü sekteye uğratabilmektedir. Mesela askorbik asit okside glutatyonu (GSSG) indirgenmiş glutatyona (GSH), karotenoid kökleri karotenoidlere dönüştürür. Güçlü bir antioksidan olan indirgenmiş lipoik asit (dihidro lipoik asit; DHLA), GSH yi GSSG ye, askorbil radikalini askorbik aside geri dönüştürür [23]. Antioksidanların stres oluşturan prooksidan veya arzulanan antioksidan etkileri, onların geri dönüşüm düzeylerine ve konsantrasyonlarına bağlıdır. Örneğin, lipoik asit ve DHLA, mm konsantrasyonda peroksinitrit ile nitro tirozin oluşumunu inhibe ederken, 0.1 mm de mitokondriyal geçirgenliği arttırır, 0.25 M de glikoz alımını arttırır ve 1 mm de kalsiyum salınmasını uyarır. β-karoten DNA oksidatif hasarını 1-3 um de korurken, 4-10 um de DNA yı okside eder. Yüksek β-karoten konsantrasyonları, hücre kültürü ortamındaki kanser hücrelerinin büyümesini engellerken apoptozu teşvik etmiştir [22]. Bazı antioksidanlar, ortamda demir, bakır gibi geçiş metalleri varsa prooksidan aktivite sergilerler. Askorbik asit ve fenolik grupları reaktif gruplara dönüştüren hidroksi sinnamik asit böyledir. Retinal ve karotenoid radikalleri de oksijen ve demir iyonu etkisiyle β-karotenin oksidatif olarak bölünmesi sonucu oluşur [23-25]. Β-karotenin bu oksidatif bölünmesi, suni ışık ve güneş ışığı kaynaklı ultraviyole ışığı, ısı, serbest radikaller, ozon gibi birçok oksidatif uyarı ile tetiklenebilir. Sigara dumanı maruziyeti de bu kapsamdadır [21]. ROS veya RNS gibi serbest radikallerle reaksiyon ve etkileşim sonucu üretilen antioksidan türü, potansiyel olarak prooksidan etkilidir ve toksik etkiler gösterir [3]. Özetle, bir antioksidanın prooksidan rolü ve dokular için potansiyel zararlı etkileri oksidatif stres olarak tanımlanır. Bu etkiler, antioksidanın konsantrasyonuna, redoks potansiyeline, diğer antioksidanların varlığına, demir, bakır gibi geçiş metallerinin varlığına ve miktarına, SOD, KAT, GSH gibi endojen antioksidanların konsantrasyonlarına ve aktivitelerine bağlı olarak değişir. Henüz mekanizması tam olarak açıklanamamakla birlikte genetik altyapının da antioksidanların doku hasarına yol açan zararlı etkilerine katkıda bulunduğu düşünülmektedir [9, 13]. Güçlü birer antioksidan olan eksojen antioksidanlar yüksek dozlarda alındığında veya ortamda demir, bakır gibi metal iyonların mevcudiyetinde prooksidan aktivite göstermektedir. Bu aktivite antioksidanın konsantrasyonu ve moleküler yapısı ile ilişkilidir. Hücre modelleme çalışmaları, kateşin, kuersetin ve gallik asit gibi bazı antioksidan polifenollerin prooksidan etkili 28 /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018

5 de olduklarını göstermektedir. Örneğin, kuersetin ve fisetin flavonoidleri ile yapılan bir çalışma, H4IIE hücrelerine antioksidan flavanoidlerin mm aralığında düşük konsantrasyonlarda verilmesinin hücre ölümünü önlediğini, mm aralığında yüksek konsantrasyonlarda verildiğinde hücre ölümü, DNA hasarı ve apoptozise neden olduğu bildirilmiştir. Antioksidanların bu prooksidan rolleri, onların antioksidan etkilerini baskılar [9]. Eksojen antioksidanların fonksiyonlarını etkileyen önemli bir diğer mekanizma da organizmanın oksidatif strese verdiği fizyolojik tepkidir. Örneğin, akut egzersizin oksidatif stres ürettiği, programlı egzersizin ise, antioksidan enzimlerin ve NOS ların gen ekspresyonuna neden olan NFκ-B yi aktive ederek akut egzersiz sırasında üretilen oksidatif stres ürünlerini azalttığı gösterilmiştir [18, 19]. Bu ön koşullama olarak tanımlanmaktadır. Antioksidanların bu süreçteki istenmeyen etkisi şöyledir: Serbest radikalleri bloke eden antioksidanlar, programlı egzersiz sırasında serbest radikallerin aktif rol aldığı önemli fizyolojik bir süreç olan sinyal iletim yollarını, radikalleri ortadan kaldırarak engellemektedir. Dolayısıyla, antioksidanların adaptasyonu (ön koşullamayı) engelleyerek egzersize bağlı doku hasarına yol açtıkları ileri sürülmüştür [18] SONUÇ Antioksidanlar aerobik organizmalar için gerekli maddelerdir. Ancak tıbbi yaklaşım, su dâhil her maddenin fizyolojik sınırları aşan fazlalığını her zaman bir stres kaynağı ve toksitite nedeni olarak görür. Klinik çalışmalar antioksidanların da zararlı etkileri olabileceğini göstermiştir. Bu konudaki en iddialı çalışma bulguları, antioksidan ilaçları ve besin desteklerini uyumlu almayanlarda hastalıklara yatkınlık ve mortalite artışı olduğunu ileri sürmektedirler. Sonuçlar, eksojen antioksidanların aşırılığı veya sentetik antioksidan ürünlerin reaktif metabolitlerin fizyolojik üretimi ve rollerini zorlaması durumunda, antioksidanlarla reaktif türler arasındaki hassas dengenin bozulduğunu, bu durumun antioksidan kaynaklı bir stres oluşturduğunu, buna bağlı olarak prooksidan ortam üretildiğini, bu koşulların dokularda hasara yol açtığını ortaya koymaktadır. Bu sonuçlar henüz çok yaygın olarak kabullenilmiş olmasa da, antioksidanların güvenli kullanımı konusunda bir bilimsel telaş ve arayışın başladığı görülmektedir. Sentetik antioksidanlara ve eksojen antioksidan kaynaklara yaklaşım daha temkinli hele gelmektedir. Ayrıca, düzeltilmesi hedeflene duruma ve hedef dokuya uygun olarak bir spesifik antioksidanın tespiti, uygulanacak miktar, doz ve uygulama yöntemi ile ilgili araştırmalar dikkat çekici düzeyde artmıştır. Homeostatik olarak dengeleniyor olması nedeniyle endojen antioksidan sistemin güçlendirilmesi hedeflenmekte, bu amaçla, rutin, orta düzey aerobik egzersize dayalı hayat tarzı önemsenmektedir. Sonuç olarak, tüm ülkelerde yaygın olarak kullanılan antioksidan gıda katkıları, besin destekleri ve ilaçların yerine göre prooksidan etkili olabileceği göz önünde bulundurulmalı, özellikle tıpta kullanılan antioksidan preparatlar ve dozları, klinik çalışmalarla belirlendikten sonra hedefe spesifik antioksidan maddenin ve dozların uygulanması sağlanmalıdır. Güvenli antioksidan kullanımı için yeni çalışmalara uzunca bir süre gereksinim olduğu görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Poljsak B, Milisav I The Neglected Significance of Antioxidative Stress Oxidative Medicine and Cellular Longevity. P:1-12 doi: /2012/ McCord JM, Keele BB, Fridovich I An enzyme-based theory of obligate anaerobiosis: The physiological function of superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci. 68: Villanueva C, Kross RD Antioxidant-Induced Stress. Int J Mol Sci. 13(2); Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A Free radicals, mitochondria, and oxidized lipids: The emerging role in signal transduction in vascular cells. Circ. Res. 99: Durackova Z Some current insights into oxidative stress. Physiol Res. 59: Halliwell B The wanderings of a free radical. Free Radic Biol Med. 46: Davies MJ, Fu S, Dean RT Protein hydroperoxides can give rise to reactive free radicals. Biochem J. 305: Narwaley M, Michail K, Arvadia P, Siraki AG Drug-induced protein free radical formation is attenuated Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018/ 29

6 by unsaturated fatty acids by scavenging drug-derived phenyl radical metabolites. Chem Res Toxicol. 24: Koçyiğit A, Selek Ş Exogenous Antioxidants are Double-edged Swords Bezmialem Science 2: Aslan R, Dündar Y Serbest Radikal Giderici Maddelerin Yara İyileşmesi Üzerine Etkileri. İnsizyon 3(2): Aslan R Homeostatik Mekanizmanın Korunması ve Sağaltımda Antioksidanlar. İlaç ve Tedavi Dergisi 12(8): Leonarduzzi G, Gamba P, Gargiulo S, Biasi, F, Poli G Inflammation-related gene expression by lipid oxidation-derived products in the progression of atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 52: Dündar Y, Aslan R Antioxidative Stress. Eastern J Med. 5: Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 39: Liaudet L, Vassalli G, Pacher P Role of peroxynitrite in the redox regulation of cell signal transduction pathways. Front Biosci. 14: Cadenas E Mitochondrial free radical production and cell signaling. Mol Aspects Med. 25: Droge W Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev. 82: Ristow M, Zarse K, Oberbach A, Kloting N, Birringer M, Kiehntopf M, Stumvoll M, Kahn CR, Bluher M Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci. 106: Martin HD, Ruck C, Schmidt M, Sell S, Beutner S, Mayer B, Walsh R Chemistry of carotenoid oxidation and free radical reactions. Pure Appl Chem. 71: Halliwell B Are polyphenols antioxidants or pro-oxidants? What do we learn from cell culture and in vivo studies? Arch Biochem Biophys. 476: Duracková Z Oxidants, Antioxidants and Oxidative Stress. In Mitochondrial Medicine. Gvozdjáková A. Ed. Springer Science+Business Media: New York pp Liu C, Russell RM, Wang XD Alpha-tocopherol and ascorbic acid decrease the production of beta-apo-carotenals and increase the formation of retinoids from beta-carotene in the lung tissues of cigarette smoke-exposed ferrets in vitro. J Nutr. 134: Yeum KJ, Aldini G, Russell RM, Krinsky NI Antioxidant/pro-oxidant Actions of Carotenoids. In Carotenoids. Birkhäuser Verlag: Basel, Switzerland 5: Aslan R, Şekeroğlu MR, Tarakçıoğlu M, Bayıroğlu F, Meral İ Effect Of Acute And Regular Exercise On Antioxidative Enzymes, Tissue Damage Markers And Membran Lipid Peroxidation of Erythrocytes in Sedentary Students. Turkish Journal of Medical Science 4(28): Maurya DK, Devasagayam TP Antioxidant and prooxidant nature of hydroxycinnamic acid derivatives ferulic and caffeic acids. Food Chem Toxicol 48: /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 65 Ağustos 2018