Kolistin Direnci: Güncel Sorunlar

Transkript

1 Kolistin Direnci: Güncel Sorunlar Dr. Fusun Can Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD XIX. Turk Klinik Mikrobiyoloji ve EnfeksiyonHastalıkları Kongresi Antalya Mart 2018

2 Sunum Planı Kolistin direnci verileri mcr-1 ilişkili kolistin direnci Kromozomal kolistin direnci Kolistin direncinin mortaliteye etkisi Kolistin direncine bakterinin uyumu Sonuç

3 Kolistin Direncini neden tartışıyoruz Multi-drug Rezistant Bakteri (MDR) OXA-48 (karbapenem direnci) Extensively-drug Rezistant Bakteri (XDR) MCR-1 (polimiksin/kolistin) Pan-drug Rezistant Bakteri (PDR)

4 Enterobactericeae ve P.aeruginosa izolatlarında karbapenem ve kolistin direnç oranları (SMART ) % Colistin and Carbapenem resistant (total no of isolated) Africa Asia Europe Latin America Middle East North America South Pacific Global Enterobactericeae 0.7 (3209) 1.5 (12202) 1.3 (14798) 1.2 (8000) 1.3 (2450) 0.2 (7529) 0.2 (3249) 1.1 (51447) P.aeruginosa 0.0 (773) 1.4 (2623) 0.3 (3338) 0.1 (1452) 0.4 (751) 0.3 (2330) 0.2 (903) 0.5 (12170)

5 Kolistin ve karbapenem dirençli izolatların diğer antibiyotiklere duyarlılık oranları SMART Enterobactericeae P.aeruginosa Amikacin Aztreonam Cefepime Ceftazidim Cefaperazone-Tazobactam Ciprofloxacin Levofloxacin Piperacillin-Tazobactam

6 Kolistin Direnci Karbapenem Direncinin Yüksek olduğu bölgelerde daha sık ECDC Report 2016 Kumar M. Infection control and hospital epidemiology, 2016

7 Emergence of Colistin Resistance in Health Care Associated Infections In 2013: 17 merkez 835 Sağlık Bakımı ile ilişkili Gram negatif Enfeksiyon Carbapenems Fluoroquinolones 3rd Cephalosporines Aminoglycosides Colistin E.coli K.pneumoniae A.baumannii P.aeruginosa Ergonul ve ark. J Hosp Infect, 2016

8 Kolistin Direnci Hızla Artıyor and 2015 yıllarında: colistin R carbapenem R 1556 vaka: Saglık bakımı ile ilişkili Gram negatif bakteremi tanısı Bakteri Colistin R Fatalite - 28% Acinetobacter baumannii % 2 %58-27% Klebsiella pneumoniae %19 %41-22% Escherichia coli %28-13% Pseudomonas aeruginosa %45-10% Enterobacteriacea spp %32 Aydin M, ve ark. J hosp infection, 2018

9 Türkiye; NDM-1 ve OXA-48 pozitif K.pneumoniae S11 salgını Guducuoglu H, Microbiol Drug Resistance, 2018

10

11 Dünyada mcr-1 kaynaklı kolistin direnci Overview of the mcr-1-positive isolates included. a Global map of mcr-1- positive isolates included colored by genus with the number and size of pies providing the sample size per location; b Map of novel Chinese isolates sequenced for this study; chistogram of sampling dates (years) of the isolates. Schematic representation of the evolutionary model for the steps in the spread of the mcr-1 gene. (1) The formation of the original composite transposon, followed by (2) transposition between plasmid backgrounds and (3) stabilization via loss of ISApl1elements before (4) plasmid-mediated spread Wang R, Nature commin, March 2018

12 mcr genleri farklı bölgelerde gıda hayvan ve insandan izole edilmiştir mcr-1 mcr-2 mcr-3 mcr % 45% 34% 47% Mcr-1 in China in E.coli Mcr-2 in Belgium in porcine and bovine E.coli 35% 49% Mcr-3 in China in E.coli Mcr-4 in Spain, Belgium and Italy Xavier BB, Eurosurvielance, 2016 Low level colistin resistance Wenjuan Yin et al. mbio 2017 Carottoli A, Eurosurveillance, Aug 2017

13 Korkulan Senaryo 1 ST131 E.coli de mcr-1 Euro Surveill Apr 20; 22(16):

14 Korkulan Senaryo 2 Various Sequence Types of Escherichia coli Isolates Coharboring bla NDM-5 and mcr-1 Genes from a Commercial Swine Farm in China Karbapenemaz geni taşıyan plazmid ve mcr-1 pozitif E.coli Kong LH, Antimic Agents Chem, 2017

15 Kolistin ve karbapenem direncinin E.coli ye Bedeli Kolistin ve karbapenem direncine E.coli iyi uyum sağlar Düşük fitness cost Wang R ve ark. Int J Anti Microbial Agents, 2018

16 K.pneumoniae da mcr-1 oranı düşük Çin de çok merkezli çalışma Kan enfeksiyonu : MCR-1 pozitif 20 /1,495 E coli (%1.3) 1 /571 K pneumoniae (%0.2) Quan J, The Lancet Infectious Diseases, 2017 Two-component systems (CrrAB, PmrAB, and PhoPQ) are regulated by a negative regulator (MgrB) and connectors (CrrC and PmrD). Cheng Yi-H, Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2016

17 K.Pneumoniae Kolistin Direnci: De Novo? yoksa Kolistin kullanımı? Kolistin direnci suşlar arasında DeNovo gelişir. Kolistin direnci mortaliteyi artırır Rojas ve ark, CID, 2017 Kolistin direnci kolistin kullanımı ile iilişkilidir. 12 günlük kolistin kullanımı direnç gelişimine neden olur Nenad Macesic, CID, 2017

18 The Impact of Chromosomal Colistin Resistance in Klebsiella pneumoniae infections fatal cases: 125 CFR:23% Col S n=533 (81%) Klebsiella pneumonia n=659 (19%) n=115 fatal cases: 70 CFR: 61% Study flowchart Total patients n=249,000 Patients in ICU n=19,800 Patients with HAI Col R n=126 (19%) Exluded: 11 n=3397 Çok merkezli çalışma: Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar K.pneumoniae enfeksiyonu tanısı almış hasta - Hasta bilgileri - Tedavi - 30-gün mortalite Kol R Klebsiella pneumoniae izolatları - ST tipi - MgrB gen mutasyonları - PmrCAB ekspresyonları - mcr-1 Can F, Ergönül Ö, Gönen M ve ark, JAC, 2018

19 Kolistin dirençli K.pneumoniae yüksek riskli klonu ST * intact mgrb Distrupted mgrb Kolistin dirençli K.pneumoniae Minimum spanning tree 0 Total ST101 nonst101 ST101 enfeksiyonu mortalitesi yüksek ST101 izolatlarında mgrb geninde yüksek IS, delesyon veya nokta mutasyonu OXA-48 ST101 de yüksek NDM-1 ST101 de az Can F, Ergönül Ö, Gönen M ve ark, JAC, 2018

20 ST101 K.pneumoniae kolistin direncinin yayılmasını ve enfeksiyonlarda mortaliteyi artırır Univariate analysis Adjusted analysis* OR CI p OR CI p Female gender Being in ICU < Bacteremia Pneumonia Colistin exposure Carbapenem resistance NDM > OXA ST Predictors for 30-day fatality among the patients infected with colistin resistant K.pneumoniae Can F, Ergönül Ö, Gönen M ve ark, JAC, 2018

21 ST101 enfeksiyon mortalitesi neden daha yüksek Kolistin dirençli 142 K.pneumoniae Virülans ile ilişkili 6 gen bölgesi Yesiniabactin salınımı yüksek - %99 vs %65 Hiperviskozite daha fazla - rmpa %89-%63 Kapsül, LPS, Fimbria farklılık yok Pnomoni ST101 de daha sık - %55-%37 Can F, Ergönül Ö, Gönen M ve ark, yayınlanammış data

22 Sideroforlar: Sadece demir hırsızı mı? HIF 1 stabilizasyonu Bakteri disseminasyonu IL-6, Nötrofil migrasyonunu Behnsen J, Mbio, 2016 Yersiniabactin geni FyuA 30-gün mortalite ile ilişkili OR 2.9" CI " p= Can F, Ergönül Ö, Gönen M ve ark, yayınlanammış veri

23 ST101 ve ST395 klonları daha yaygın ve 30-gün mortalite yüksek

24 Kolistin dirençli A.baumannii n=29 Ortalama yaş (min-max) 73 (32-88) Kadın cinsiyet 16 (%55) Son 1 ay içinde operasyon öyküsü 11 (%38) Pnömoni 17 (%59) Bakteriyemi 5 (%17) Kolistin kullanımı 27 (%93) Ortalama kolistin kullanım süresi (min-max) 7 (1-28) Fatalite 13 (%45) Nurtop E, Can F, Ergonul O, Gonen M ve ark A.baumanni LPS kaybı çevresel koşullarda yaşamını etkiler, Yayılımını azaltır Silva GJ, Antibiotics, 2017 KolR A.baumanni enfekte 29 hasta

25 Yu MW, International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) Emergence of colistin resistance in Pseudomonas aeruginosa ST235 clone in South Korea Colistin-resistant and carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa ST235 isolates. Isolate no. /Source IIPM MEM TZP FEP CAZ CIP AMK COL Aa alteration SMC Blood 16 >64 128/4 >64 >64 64 >128 8 Asn188His SMC Blood 32 >64 128/4 >64 >64 64 >128 8 Asn188Tyr U Urine >64 128/4 >64 >64 32 >128 >64 16 Asn188His U Urine >64 256/4 >64 >64 >64 > Asn188His U Urine >64 256/4 >64 >64 32 >128 >64 16 Asn188His U Urine >64 256/4 >64 >64 32 >128 >64 16 U Urine >64 128/4 >64 >64 32 >128 >64 16 Asn188Tyr U Urine >64 128/4 >64 >64 32 > Asn188Tyr U Urine >64 64/4 >64 >64 32 >

26 Kolistin dirençli P.aeruginosa-Bizim deneyimimiz duyarlı ST tipi Kolistin MİK (ug/ml) Yeni 4 Yeni 4 Yeni YENİ >64 dirençli Vatansever C, Menekse S, Can F, yayınlanmamış veri 5/15/

27 P.aeruginosa Kolistin Stresine Uyum 1,8 K749 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 C0 C1 C9 C18 pmra phop pmra ekspresyonu belirgin şekilde artıyor Vatansever C, Menekse S, Can F, yayınlanmamış veri 5/15/

28 Bundan sonra neler yapılmalı? Kolistin dirençli bakterilerın hızlı ve güvenilir testler ile tanınmasına yönelik çalışmaların yapılması Mcr, ST101, ST131 ve diğer yüksek riskli klonların epidemiyolojik ve klinik çalışmalarının heyvan deneyleri ile virülans çalışmaları ile desteklenmesi AMY uygulamalarının uygulanması

29 Teşekkürler