TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA KAN ŞEKERİ DÜZEYİ İLE QT PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF: DR. REFİK DEMİRTUNÇ TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA KAN ŞEKERİ DÜZEYİ İLE QT PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ DR.UĞUR ERSOY UZMANLIK TEZİ İSTANBUL 2008

2 Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan hocalarım; 4. Dahiliye Servisi Klinik Şefi Sn Doç. Dr. Haluk Şavlı ya, 3. Dahiliye Servisi Klinik Şefi Sn Dr. Refik Demirtunç a, Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Paşa Göktaş a Biyokimya ve Klinik Biyokimya Klinik Şefi Sn Dr. Sacide Atalay a, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sn Doç. Dr. Tülin Kuyucu ya, Tezimin hazırlanmasında yardımlarından dolayı, Sn Dr. Hasan Mağın a ve Dr. Yaşar Sertbaş a Asistanlığım boyunca beraber çalıştığım uzmanlarım ve asistan arkadaşlarıma Servisimizin bütün hemşire e personellerine; Teşekkürlerimi sunarım

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 DİYABETES MELLİTUS... 3 SINIFLANDIRMA... 4 EPİDEMİYOLOJİ... 6 PATOGENEZ... 7 Tip 1 diyabetin patogenezi... 7 Tip 2 diyabetin patogenezi... 9 TANI KOMPLİKASYONLAR Retinopati Diyabetik Nefropati Nöropati Makrovasküler komplikasyonlar Kardiyovasküler hastalık Periferik arter hastalığı Serebrovasküler hastalıklar QT DİSPERSİYONU VE KLİNİK ÖNEMİ QT mesafesi QT dispersiyonu QT uzamasının ve QT dispersiyonun Klinik önemi GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA ÖZET REFERANSLAR... 41

4 GİRİŞ VE AMAÇ QT aralığı, ventriküler miyokardiyal depolarizasyon ve repolarizasyonun toplam süresini yansıtır, QT dispersiyonunun ise miyokard repolarizasyonundaki bölgesel heterojeniteyi gösterdiği kabul edilir. Kalp hızına göre düzeltilerek hesaplanan QT aralığının (QTc) ve QT dispersiyonunun (QTcd)uzaması kalp yetmezliğinde 1, perifer vasküler hastalıkta 2, hipertansiyonda 3, hipertrofik kardiomiyopatide 4 ve kalp krizinde 5 görülür. Tip 1 diyabetli hastaların yaklaşık %16 sında ve tip 2 diyabetli hastaların yaklaşık % 26 sında QT uzaması görülür. Artmış QT dispersiyonu Tip 1 diyabetli hastalarda %7, Tip 2 diyabetli hastalarda % 33 olarak rapor edilmiştir 6,7. QT uzaması tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda Kardiyak ölümün prediktörüdür ve QT intervalinin değerlendirilmesi, yüksek kardiyovasküler komplikasyon ve ani ölüm riskini belirleyen ucuz bir yöntemdir. Diğer klasik risk faktörlerinin, HT, dislipidemi, sigara homosistinemi, egzersiz eksikliği gibi, normalize edilmesinden sonra bile artmış kardiyovasküler risk devam eder 8. QT dispersiyonu, çeşitli kardiyak anomalilerin, fibroz, hipertrofi, dilatasyon, iskemi ve muhtemelen otonomik disfonksiyon gibi, hepsini bir arada yansıtır. Böylece QT dispersiyonu diyabetik hastalarda kardiyak mortalitenin prognostik bir belirteci olabilir. 1

5 QT aralığı ve hiperglisemi : Akut hipergliseminin kardiyovasküler sistem üzerinde çeşitli etkileri vardır. Hiperglisemi, iskemiden korunma mekanizması olan iskemik prekondüsyonu engeller. Hipergliseminin varlığında enfarkt alanı büyür, kollateral oluşumunu azalır. Apoptoz veya artmış iskemik reperfüzyon hücresel zedelenme ile myositlerin ölümünü indükleyebilir 9. Kontrolsüz hiperglisemi tek başına QT uzamasına ve QT dispersiyonunun artmasına katkıda bulunabilir. Diyabetik olmayan sağlıklı bireylerde yapılan bir çalışmada, yüksek plazma glikozu ile uzamış QTc ve artmış QTcd arasında bağımsız ilişki saptanmıştır 10. Benzer bir ilişki QTc süresi ve açlık plazma glikoz konsantrasyonu arasında da saptanmıştır. Eurodiab IDDM komplikasyon çalışmasında QT intervalinin süresi HbA1c ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur 11. Amaç: Tip 2 diyabetli hastalarda, diyabetin komplikasyonlarından bağımsız olarak, akut hipergliseminin, kardiyovasküler risk göstergesi olan, QT süresi ve QT dispersiyonu ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır. 2

6 GENEL BİLGİLER: DİYABETES MELLİTUS Diyabetes mellitus hiperglisemi ile seyreden bir grup metabolik hastalıktır. Diyabet genetik ve immün sistemin neden olduğu olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun ve/veya insülinin dokulardaki etkisinin mutlak veya göreceli eksikliği sonucu, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açmasıyla karakterize, hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara neden olan, kronik hiperglisemik metabolik bir hastalıklar grubudur. Diyabetin etyolojisine bağlı olarak hiperglisemiye katkıda bulunan faktörler insülin sekresyonunun azlığı, glikoz kullanımının azlığı ve artmış glikoz üretimi sayılabilir. Bu metabolik bozukluklara uzun süre maruz kalmanın sonucunda mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ortaya çıkar. Bu hastalarda en özgün klinik belirtiler poliüri, polifaji ve polidipsidir. Diyabet tüm vücut enerji metabolizmasını etkilese de, tanı özgül olarak plazma glikoz anormallikleriyle konur. Diyabetes mellitus, patogenez, doğal gidiş ve tedaviye cevap açısından birçok farklı hastalığı kapsadığından, glikoz intoleransı olan hastaların sınıflandırmasında ve tanısında, standardize sınıflama ve tanı ölçütleri kullanmak gerekir de Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) tanı ve sınıflama kriterleri yayınlanmıştır ve bu kriterler 2003 ve 2005 yıllarında yeniden revize edilmiştir. Diyabet hiperglisemiye neden olan patolojik prosese dayanılarak yeniden sınıflanmıştır. Diyabetin iki büyük kategorisi Tip 1 ve Tip 2 olarak adlandırılır. Tip 1 A: otoimmün olarak insülin üreten ß- hücrelerin harabiyeti ile insülin eksikliği sonucu, TipI B: ise immünolojik belirteçlerin saptanamadığı, ß,hücre harabiyeti ile 3

7 oluşur. Sonuç olarak insülin mutlak eksikliği ile karakterize olan bu hastalar, ketoasidoza yatkındırlar. SINIFLANDIRMA Tip 2 diyabet değişik derecelerde insülin rezistansı, bozulmuş insülin sekresyonu ve artmış glikoz üretimi ile karakterize heterojen bir grup hastalıktır. Bu faktörlerin hastalığa katkı oranı hastaya göre ve zamana göre farklılıklar gösterir 12. İnsülin etkinliğinde veya sekresyonundaki farklı genetik ve metabolik defektler sonucu hiperglisemi oluşur. Tip 2 diyabetin patogenezindeki farklı süreçler, önemli potansiyel tedavi imkânı sağlar. Tip 2 diyabet oluşmadan önce bozulmuş glikoz hemostazı ile seyreder; bunlar bozulmuş açlık glikozu (IFG) ve bozulmuş glikoz toleransıdır (IGT). Mevcut diyabet sınıflandırması, önceki sınıflandırmadan iki yönden farklılık gösterir; birincisi, eski sınıflamada insülin bağımlı diyabet (IDDM) ve insülin bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) terimleri, Tip 2 diyabetli hastaların çoğunun ileride glikoz kontrolü için insülin ihtiyacı olacağından, karışıklığa neden oluyordu. Bu nedenle yeni sınıflamada bu terimler kullanılmamaktadır. İkinci farklılık ise yaşın, yeni sınıflamada bir kriter olmaktan çıkarılmasıdır. Her ne kadar, tip 1 diyabet sıklıkla 30 yaşın altında ortaya çıksa da, otoimmün harabiyet herhangi bir yaş ta da oluşabilir. 30 yaş üstü diyabet gelişen hastaların %5 ile 10 unu tip 1 diyabet oluşturur. Benzer şekilde Tip 2 diyabet yaşla birlikte artmakla birlikte, çocuklarda ve özellikle obez gençlerde de görülür. Diyabetin diğer etiyolojileri içinde insülin sekresyonu veya etkisini bozan spesifik genetik defektler, insülin sekresyonunu engelleyen metabolik anormallikler, mitokondriyal anormallikler ve glikoz toleransını bozan bir grup diğer 4

8 bozukluklar sayılabilir. Gebelik sırasında da glikoz toleransı bozulabilir. Gestasyonel diyabet, gebeliklerin yaklaşık %4 ünde oluşur ve çoğu kadın post partum dönemde normal glikoz toleransına döner ancak bu hastaların gelecekteki yaşamlarında diyabet gelişme riskleri artmıştır. Tablo1: Diyabetes mellitusun etiyolojik sınıflandırması AŞİKÂR DİYABET 1. Tip 1 diyabet ( genellikle mutlak insülin eksikliğine yol açan ß-hücre yıkımı) A. İmmün aracılı B. idiyopatik 2. Tip 2 Diyabetes Mellitus (İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu) 3. Diğer özellikli tipler A. ß-hücre disfonksiyonuna neden olan mutasyonlar 1) Hepatosit nükleer transkripsiyon faktör (HNF) 4-α (MODY 1) 2) Glukokinaz (MODY 2) 3) HNF1-α (MODY 3) 4) İnsülin promotor faktör (IPF) 1 (MODY4) 5) HNF 1-ß (MODY5) 6) NeuroD1 (MODY6) 7) Mitokondriyal DNA 8) Proinsülin veya insülin konversiyonu B. İnsülin etkisinde genetik defektler 1) Tip A insülin rezistansı 2) Leprechaunizm 3) Rabson-mendenhall sendromu 4) Lipodistrofi sendromları C. Egzokrin pankreas hastalıkları - pankreatit, pankreatektomi, neoplazi, kistik fibroz, hemakromatoz, fibrokalküoz pankreatit D. Endokrinopatiler akromegali, cushing sendrom, glukagonoma, feokromositoma, hipertiroidizm, somatostatinoma, aldesteronoma E. İlaç ve kimyasallara bağlı vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroit hormonu, dazoksid, ß-adrenerjik agonistler, tiazidler, fenitoin, α-interferon, proteaz inhibitörleri, klozapin, ß- blokerler F. Enfeksiyonlar konjenital rubella,sitomegalovirüs, coxackie, G. İmmün aracılı diyabetin nadir formları Stiff-man sendromu, antiinsülin reseptör antikorları H. Bazen diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram s sendromu, Friedreich s ataksisi, Hungtington koreası, Laurence- Moon-Biedl sendromu, miyotonik distrofi, porfiri, Prader-Willi sendromu 4. Gestasyonel diyabet DİYABET İÇİN RİSK KATEGORİLERİ 1. Bozulmuş açlık glikozu (IFG) 2. Bozulmuş glikoz toleransı (IGT) 5

9 EPİDEMİYOLOJİ Diyabet bulaşıcı bir hastalık olmamasına rağmen, Dünya Sağlık Örgütü(DSÖ) global bir epidemik tahmini yapmıştır, bu tahmine göre; bütün yaş gruplarında prevelanstaki tahmini artış, 2000 yılında %2,8 den 2030 yılında %5,8 e çıkacağı, diyabetli hasta sayısının da, 171 milyondan 336 milyona çıkacağı öngörülmüştür 13. En büyük artışın, Türkiye nin de içinde bulunduğu gelişmekte olan ülkelerde olacaktır. Diyabetin ortaya çıkması için gerekli şart olarak görülen genetik yatkınlık oranı, bir kaç gen grubunun karmaşık geçiş paternine dayanarak etnik gruplar arasında farklılık gösterse de, zaman içinde değişmeden sabit kalmaktadır 14. Diyabet epidemisi için ana itici gücün, sosyoekonomik durumda ve yaşam tarzında oluşan ciddi değişikliklerin yanında, büyüyen ve yaşlanan popülasyondaki demografik güç oluşturmaktadır. Endüstrileşme ve şehirleşmeyi takip eden yaşam tarzındaki bu değişiklikler, artmış obezite ve fiziksel inaktiviteye yol açmıştır. Bu faktörler popülasyonlar arasında büyük farklılıklar gösterir. Bu fark yalnızca ülkeler arasında değil, bölgeler ve ülkelerin içindeki gruplar arasında da mevcuttur 14. DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe) çalışması, yaştaki her on yılık artışta, diyabet prevelansının, erkeklerde %83, kadınlarda %100, vücut kitle indeksinde (VKİ) her 1 kg/m2 artışta, erkeklerde %12 kadınlarda %10 arttığını göstermiştir. Çalışma, yaş ve VKİ ndeki farklılığın, ülkeler arasındaki diyabet prevelansındaki farklılığı parsiyel olarak açıklayabileceği ama bunun dışında genetik, yaşam tarzı alışkanlıkları ve değerlendirmede kullanılan metodoloji gibi diğer faktörlerin de olması gerektiği sonucuna varmıştır 15. 6

10 Bütün toplumlarda ve ırklarda görülen diyabetin sıklığı, son iki dekatta tüm dünyada dramatik bir şekilde artmıştır. Benzer şekilde IFG nin prevelansı da artmaktadır. Her ne kadar Tip 1 ve Tip 2 diyabetin sıklığı dünya genelinde artmakta ise de, artan obezite ve azalan fiziksel aktiviteden dolayı, gelecekte Tip 2 diyabetin prevelansı daha dramatik bir şekilde artış gösterecektir. Diyabetin sıklığı yaşla birlikte de artmaktadır yılında 20 yaş altı toplumda diyabetin prevelansı %0,19 olarak tahmin edilirken, 20 yaş üzerinde bu sıklık %8,6 tahmin edilmekte idi. 65 yaş üzerinde prevelans %20,1 bulmaktadır. Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde ( TURDEP) % 7,2 oranında diyabet, % 6,7 oranında bozulmuş glikoz toleransı (IGT) saptanmıştır. Tüm diyabetlilerin % 80 den fazlası Tip 2 diyabet olup ülkemizde Tip 2 diyabet sıklığı % 2,5-6 civarındadır 16. PATOGENEZ Tip 1 diyabetin patogenezi Tip 1 A diyabet insülin salgılayan β-hücrelerinin otoimmün harabiyeti sonucu oluşur 17. Bu otoimmün harabiyet, genetik olarak yatkın kişilerde, muhtemelen bir veya birden fazla çevresel etkenlerin katkısı ile başlatılır ve aylar veya yıllar içinde ilerleyerek devam eder. Bu süre içinde kişiler asemptomatik ve normoglisemiktir. Bu uzun latent periyot, hiperglisemi oluşmadan önce fonksiyonel beta hücrelerinin çoğunun kaybedilmesi gerektiğini ortaya koyar. Bu otoimmün süreç enfeksiyöz veya çevresel uyarıyla başlar ve beta hücrelerine spesifik immün moleküllerin ortaya çıkması ile devam eder 18. Kişilerin çoğunda diyabet klinik olarak ortaya çıkmadan önce immünolojik belirteçler görülür. Beta hücre kitlesi 7

11 azalmaya başlar ve insülin sekresyonu giderek bozulur ama bu sırada glikoz toleransı normaldir. Beta hücre kitlesinin yaklaşık % 80 i kaybedilmeden klinik ortaya çıkmaz. Glikoz intoleransından aşikar diyabete geçişi sağlayan olay, enfeksiyon veya puberte gibi insülin ihtiyacının arttığı durumlardır. Aşikâr diyabetin ortaya çıktığı bu erken faz sonrasında, insülin gereksiniminin olmadığı ya da çok az olduğu balayı periyodu ortaya çıkabilir. Buna rağmen otoimmün sürecin kalan beta hücrelerini yok etmesiyle kişiler insülin bağımlı hale gelirler. Beş gendeki polimorfizmin tip 1A diyabet riskini artırdığı bilinmektedir (HLA- Dα; HLA-Dqβ; DLA-DR, preproinsülin ve PTPN22 geni). Hem majör histokompatibilite kompleks (MHC), hem de genomun diğer bölgelerinde bulunan genler riski etkiler ancak en büyük etki HLA (Human leukocyte Antigen) alellerinden kaynaklanır. Tip 1 diyabet için majör risk içeren gen; IDDM1 olarak adlandırılır ve 6. kromozomun HLA bölgesinde bulunur ve ailesel tip 1 diyabet geçişinin olduğu hastaların %40 ında saptanmıştır 19,20. Bu gen bölgesi, makrofaj gibi antijen sunan hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen MHC class II moleküllerini kodlar. Bu clas II moleküllerinde bulunan aminoasitlerin substitisyonları, otoantijenlerin bu bölgeye bağlanma eğilimini artırıp azaltarak tip 1 diyabete yatkınlığı artırır 21. Bu yüksek riskli genotipin prevelansı bazı popülasyonlarda oldukça yüksektir. Örnek olarak Washington eyaletinde sağlıklı adolesanların % 8,9 unda DR4, DQB1*0302/DR3, DQB1*0201 genotipi vardır ve bu genotipi taşıyan çocukların %5 inde tipia diyabet gelişirken, genel populasyonda bu oran % 0,3 tür 21,22. DRB1*0403 gibi bazı DR4 alel grupları, yüksek riskli alellerin varlığında bile diyabet gelişim riskini azaltır 23. 8

12 Bu bulgular, pankreastaki otoimmün prosesin başlaması ve devam etmesi için spesifik genlerin gerekliliğini düşündürür. Bu genlerin prevelansının farklı etnik gruplarda farklılık göstermesi, Scandinavya ve Sardinia gibi bölgelerde tip 1 diyabetin sık olduğunu ve Çin gibi kimi bölgelerde de nadir olarak görüldüğünü büyük ölçüde açıklar. MHC genleri, tip 1 diyabetin gelişmesi için önemli olsa da, tek başlarına yeterli değildir. Tip 1 diyabete yatkınlık oluşumunda, uygun MHC alellerinin varlığında MHC dışı genlerden kaynaklanmaktadır 19. Tip 2 diyabetin patogenezi Tip 2 diyabet üç patofizyolojik anormallikle karakterizedir: Bozulmuş insülin sekresyonu, periferik insülin direnci ve karaciğerde glikozun aşırı üretimi 24,25,26. Obezite, özellikle santral ve visseral obezite tip 2 diyabet hastalarında çok sıktır. Leptin, TNF-α, serbest yağ asitleri, Resistin ve Adiponektin gibi yağ dokusu hücrelerinden salgılanan biyolojik ürünler insülin sekresyonunun etkisini ve vücut ağırlığını modüle edip insülin rezistansına katkıda bulunabilirler. Hastalığın erken dönemlerinde insülin direncine rağmen glikoz toleransı normaldir, çünkü beta hücreleri insülin üretimini arttırarak bu durumu kompanse eder. İnsülin rezistansı ve kompansatuvar hiperinsülinemi ilerledikçe, bazı kişilerde pankreas beta hücreleri bu hiperinsülinemik durumu sürdüremez hale gelir. Tokluk plazma glikozunun yükselmesi ile karakterize bozulmuş glikoz toleransı bu sırada gelişir. İnsülin sekresyonunun daha da azalması ve karaciğer glikoz üretiminin artması aşikar diyabete neden olur. İNSÜLİN DİRENCİ Tip 2 diyabetli hastalarda genetik hassasiyet ve obezite nedeniyle perifer dokularda özellikle karaciğer ve kas dokusunda insülin direnci gelişmesi hastalığın 9

13 karakteristiğidir. İnsülin direnci insülin duyarlı dokularda glikoz kullanımını azaltırken karaciğer dokusunda glikoz üretimini arttırır 27. Artmış karaciğer glikoz üretimi temel olarak açlık kan şeker düzeyini yükseltirken perifer dokularda azalmış glikoz kullanımı postprandiyal kan şekerinin yükselmesine neden olur. İnsüline bağımlı olmayan dokulardaki glikoz metabolizmasında herhangi bir değişiklik olmaz. İnsülin direncinin moleküler mekanizmaları henüz tam açıklığa kavuşmuş değildir. Kas dokularında insülin reseptör düzeyleri ve tirozin kinaz aktivitesi azalmıştır ama bunun hiperglisemiye sekonder olduğu düşünülmektedir. Dolayısıyla postreseptör defektlerin insülin direncinde ana rol oynadıklarına inanılmaktadır. BOZULMUŞ İNSÜLİN SEKRESYONU Tip 2 diyabetli hastalarda insülin rezistansından dolayı normoglisemiyi sağlamak için başlangıçta insülin sekresyonu artar. İnsülin sekresyon defekti başlangıçta çok hafiftir ancak ilerleyen dönemlerde sekresyon defekti artar ve yetersiz insülin salınmasıyla sonuçlanır 28. Tip 2 diyabetli hastalardaki insülin sekresyonundaki bu azalmanın nedeni henüz bilinmemektedir. İnsülin rezistansının üzerine eklenen genetik defektin beta hücre yetersizliğine neden olduğu öne sürülmüşse de genetik çalışmalar böyle bir gen defekti saptayamamıştır. Beta hücrelerinden insülinle beraber salınan amilinin uzun süreli diyabetik hastalarda beta hücrelerinde amiloid depoziti oluşturduğu bilinmektedir 29. Bunun dışında diyabetin neden olduğu metabolik bozukluklar (glikoz toksisitesi ve lipotoksisite) da beta hücre fonksiyonlarını olumsuz etkilemektedir. ARTMIŞ HEPATİK GLUKOZ ÜRETİMİ 10

14 Tip 2 diyabette karaciğerdeki insülin rezistansı hiperinsülineminin glikoneogenezi baskılamasında yetersizlik olduğunu düşündürür ki bu da hiperglisemiye ve karaciğerde azalmış glikojen depolarına neden olur. Diyabetin erken dönemlerinde karaciğerin glikoz üretiminde artış olur. GENETİK FAKTÖRLER Aşağıda sıralanan gözlemler, Tip 2 diyabetin gelişmesinde güçlü bir genetik etki bulunduğunu göstermektedir: Aynı çevrede yaşayan etnik gruplar arasında tip 2 diyabetin prevelansında oldukça anlamlı farklılıklar göze çarpmaktadır. Tip 2 diyabet Afrikalı Amerikalılarda, amerikan yerlilerinde, hispanik Amerikalılarda, beyaz ırka göre daha sık görülmektedir 30. Tip 2 diyabetli hastaların yüzde otuz dokuzunun ebeveynlerinden birinde diyabet vardır 31. Monozigotik ikizlerin birinde diyabet varsa, diğerinde diyabet gelişme %60-90 dır Tip 2 diyabetli hastanın, birinci derece akrabasında hastalığın gelişme riski 5 ile 10 kez artmıştır. Hastalıktan sorumlu genleri saptamaya yönelik çalışmalar, glikoz ve insülin sisteminin çeşitli basamaklarında saptanmış bir çok mutasyon tespit etmiş olmasına rağmen bunların hiç biri bütün diyabetlilerde sabit olarak bulunmamaktadır ve tip 2 diyabet için karakteristik değildir. Sadece tip 2 diyabetin bir varyantı olan maturity onset diabetes of the young (gençlerin maturite ile başlayan diyabet) (MODY) nin otozomal dominant geçiş gösteren bir genetik durum olduğu ispatlanmıştır

15 TANI Diyabetin tanısı yılında revize edilmiş ADA (American Diabetes Association) kriterlerine göre üç şekilde konulabilmektedir ve tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo2: Diyabetes mellitusun tanı kriterleri* 1. Diyabet semptomları (poliüri, polidipsi ve açıklanamaya kilo kaybı) ile birlikte, her hangi bir zamanda ölçülen plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl üzerinde olması veya 2. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl üzerinde olması (8 saatlik açlık sonrası) veya gramlık Oral glikoz tolerans testi (OGTT) ile 2. saat kan glikozunun 200 mg/dl üzerinde saptanması * Hiperglisemi varlığı farklı bir günde tekrar edilerek doğrulanmalıdır. Hiperglisemi varlığı, takip eden gün, bu üç metoddan biri ile doğrulanmalıdır. OGTT testi 75 gramlık glikoz ile dünya sağlık örgütünün belirttiği şekilde yapılmalıdır. Ayrıca bunun dışında, ADA kriterlerinde iki farklı tanımlama daha vardır. Diyabetin tüm formlarının doğal gidişatı boyunca hastalık, OGTT den 2 saat sonraki plazma glikozunun 140 mg/dl ve <200 mg/dl olarak tanımlandığı, bozulmuş glikoz toleransı (IGT) evresinden geçer. Bozulmuş açlıkı glikozu (IFG) açlık glikoz düzeyleri temelinde bir kategori olup, açlık plazma glikozunun 110 mg/dl ve < 126 mg/dl olması olarak tanımlanır 33. IGT ve IFG bazen sınırda diyabetin formları olarak kabul edilir. Bu glikoz tolerans kategorileri, diyabetin aksine mikrovasküler hastalıkla ilişkili değildir veya 12

16 çok az ilişkilidir. Ancak artmış kardiyovasküler risk taşırlar. IGT sürekli bir durum değildir. Bazı kişiler diyabete ilerlerken bazı kişiler normoglisemiye dönebilir 34. KOMPLİKASYONLAR Diyabetli kişide mortalite ve morbiditeyi artıran diyabetin komplikasyonlarıdır. Akut ve kronik komplikasyonlar olmak üzere sınıflandırılabilir : A) Akut (metabolik) komplikasyonlar Diyabetik ketoasidoz Hiperosmolor non-ketotik koma Laktik asidoz koması Hipoglisemi koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar 1) Makrovasküler komplikasyonlar Kardiyovasküler hastalıklar Serebrovasküler hastalıklar Periferik damar hastalığı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar: Diyabetik nefropati Diyabetik retinopati Diyabetik nöropati Akut metabolik komplikasyonlar yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal seyirli olabilmesine rağmen, günümüzdeki tanı ve tedavideki ilerleme ile diyabetin uzun dönemdeki kronik komplikasyonları sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. 13

17 Buna rağmen diyabetik ketoasidozda mortalite hızı %<5 iken hiperosmolar nonketotik komada %15 tir. Diyabetli hastalar, diyabetin bütün formlarında, ciddi morbiditeye yol açan bu kronik komplikasyonlar ile karşı karşıyadır (Tablo 3,4). Tablo 3: Diyabetin uzun dönemli komplikasyonlarının prevelansı 35 Komplikasyon Prevelans (%) Görme bozukluğu 14 Körlük 16 Böbrek yetmezliği 22 İnme 10 Ampütasyon 12 Kalp krizi 21 Tablo 4: Diyabete bağlı morbidite riski 36 Morbidite Rölatif risk Körlük 20 Son dönem böbrek yetmezliği 25 Ampütasyon 40 Kalp krizi 2-5 İnme 2-3 Retinopati Retinopati diyabetin bütün formlarında oluşur. Bütün diyabete spesifik komplikasyonlar gibi, retinopatinin gelişimi diyabetin süresi ile ilişkilidir 37. İlk ve en sık görülen lezyonlar, retinanın terminal kapillerinden köken alan küçük mikro anevrizmalardır. Retinal damarlar anormal derecede geçirgendir ve seröz bir sıvının sızması ile gözde sert ekzudalara yol açarlar. Mikro anevrizmalar, retinal kanamalar ve sert egzudalar background retinopati ya da non-proliferatif retinopati olarak adlandırılırlar. Makula çevresinde olmadığı veya maküler ödeme yol açmadığı zaman, non-proliferatif retinopati görme kaybına yol açmaz. 14

18 Retinopatinin ilerlemesi ile birlikte, anormal damarlar tıkanır ve retinanın sinir tabakasında, iskemi ve enfarklara yol açar ve yumuşak veya cotton wool egzuda olarak görülürler (pre-prolifertatif retinopati). İskemiye cevap olarak yeni damar oluşur (neovaskülarizasyon). Yeni oluşan damarlar retinal yüzeyden vitröz kavitenin içine doğru uzanım gösterirler (proliferatif retinopati). Yeni oluşan bu damarlar frajildir ve vitröz kaviteye kanama eğilimi gösterirler. Vitröz kanamalar görme bozukluğuna yol açmasına rağmen bu durum geçicidir. Takip eden fibroproliferatif değişiklikler retinal çekilmelere ve retina dekolmanına yol açarak görme kaybına neden olurlar 38. Diyabetli hastalar katarakt, optik nöropati, oküler sinir parazileri gibi diğer oftalmolojik hastalıklar içinde artmış risk altındadırlar. Diyabetik retinopatinin tedavisi lazerle fotokoagulasyon tedavisidir. Lazer tedavisi ile görme kaybına %50 azalma sağlanabilmektedir 39. Retinopati gelişen diyabetli hastalarda sıkı glisemik kontrolün retinopatinin ilerlemesini durduracağı yönünde yayınlar olsa da bu konudaki sonuçlar henüz netlik kazanmamıştır 40. Diyabetik Nefropati Diyabete spesifik komplikasyonlar içinde en çok mortaliteye neden olan komplikasyon nefropatidir. Diyabetli hastaların çoğunda retinopati gelişebilmesine rağmen, nefropati tip 1 diyabetli hastaların sadece yüzde inde, tip 2 diyabetli hastaların da yaklaşık yüzde 20 sinde gelişmektedir 38,41,42. Diyabetik nefropatinin en erken bulgusu mikroalbuminüridir (24 saatlik idrarda mg albumin) ve tip 1 diyabetli hastalara tanı konulduktan beş yıl sonra bile ortaya çıkabilir. Glomerüler hiperfiltrasyonu yüksek (GFR >150ml/dk) olan diyabetli hastalarda mikroalbuminüri gelişme riski daha fazladır. Takip eden 5-10 yıl içinde, son dönem böbrek yetmezliğine gidişin belirtisi olan, aşikar proteinüri, (24 saatli idrarda >300 15

19 mg albumin) gelişir ve makroalbuminüri olarak adlandırılır. Makroalbuminürinin oluşması ile birlikte tedavi edilmeyen hastalarda kreatin klirensi ortalama yılda ml hızla azalır 43. Bu dönemde bütün hastalarda hipertansiyon ortaya çıkar. Takip eden 5-10 yıl içerisinde nefrotik sendrom gelişerek glomerüler filtrasyon hızı (GFR) düşer ve son dönem böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. Tip 2 diyabetli hastalarda son dönem böbrek yetmezliğine gidişte bu gidişi hızlandıran bazı risk faktörleri şöyle sıralanabilir; Artmış kan basıncı Albuminüri veya proteinüri Kötü glisemik kontrol (yüksek düzeyde insülin rezistansı) Sigara kullanımı Yüksek proteinli beslenme Hiperlipidemi Patoloji Erken dönemde renal hipertrofi mevcuttur, mesengium ve glomerüler bazal membranı da içeren glomerüllerde büyüme ve böbrek boyutlarının artması ile karakterizedir. Glomerüler içi değişiklikler daha yavaş gelişir ve karakteristik olarak mezengial büyüme, glomerül bazal membranında kalınlaşma ve affarent ve efferent arterioskleroz ile sonlanır. Kimmelstiel-Wilson noduler glomerüloskleroz relatif olarak geç bir bulgudur ve nefropatili hastaların küçük bir bölümünde bulunur. Son dönem böbrek yetmezliği diffüz glomerülosklerozla birlikte atrofik ve küçük böbreklerle karakterizedir. 16

20 Diyabetik nefropatinin klinik evrelendirmesi Evre 1 Glomerüler hiperfiltrasyon ve böbreklerin büyümesi ile karakterizedir. Hiperglisemi, hormonal ve vazoaktif maddeler, artan renal kan akımı ve artan transglomerüler hidrostatik basınç sorumlu olabilir. Evre 2 Sessiz evre olarak ta adlandırılır. Kan basıncı çoğu kez normaldir. Bu dönemde erken glomerüler lezyonlar; bazal membran kalınlaşması ve mesengial matriks kalınlaşması vardır. Bu dönemde egzersizle ve metabolik kontrolün kötü olduğu dönemlerde mikroalbuminüri görülür. Evre 3 Bu evre mikroalbuminürinin atılması ile karakterizedir. Hiperfiltrasyon ve böbreklerin büyümesi azalmıştır, GFR yüksek veya normal sınıra inmiş olabilir. Evre 4 Aşikar klinik diyabetik nefropati dönemi. Proteinüri 300 mg/gün ün üzerindedir ve böbrek fonksiyonlarında bozulma başlamıştır. Bu dönemde hipertansiyon değişmez bir bulgudur. Üriner protein atılımı bazen 500 mg/gün olabildiği gibi nefrotik düzeyde değerlere de ulaşabilir. Evre 5 Son dönem böbrek yetmezliği aşikar proteinüri geliştikten yaklaşık 7 yıl sonra ortaya çıkar. 17

21 Tedavi Diyabetli hastalarda nefropatinin erken tanısı, böbrek tutulumunun ilerlemesinin önlenmesi açısından önemlidir. Hastaların tanısı konulduğunda ve takiplerinde her yıl idrarda mikroalbuminüri aranması önerilmektedir. Diyabetik nefropati tanısı konulduktan sonra, tedavinin amacı hastalığın ilerlemesine yol açan risk faktörlerinin azaltmak ve kardiyovasküler komplikasyonları önlemeye çalışmak olmaktadır. Tedavide yaşam biçimi değişikliği (kilo verme, egzersiz, protein, alkol ve tuz alımının kısıtlanması), sigarayı bırakma, sıkı kan şekeri kontrolü (hedef HbA1c değeri <%7) ve kan basıncı kontrolü sağlanmalıdır 43. Nöropati Diyabetik nöropatinin prevelansı, diyabetin süresi ve glisemik kontrol ile korelasyon gösterir ve 25 yıldır diyabeti olan hastaların %50 sinde saptanabilmektedir. Hem miyelinli hem de myelinsiz sinirler etkilenmektedir. Diyabetik nöropatiler, polinöropati ve mononöropatiler olarak ikiye ayrılır (Tablo 5). Tablo 5: diyabetik nöropatilerin sınıflandırılması Mononöropatiler Kraniyal nöropatiler Gövdeyi ve ekstremiteleri tutan mononöropatiler Asimetrik alt ekstremite motor nöropatileri Polinöropatiler Distal sensorimotor (+otonomik) polinöropati Otonomik nöropati Akut ağrılı polinöropati Diyabetik nöropatinin en sık görülen tipi distal simetrik polinöropatidir. Sıklıkla distal duyu kayıpları ile kendini gösterir. Hiperestezi, parestezi, dizestezi semptomları duyusal nöropatiye eşlik edebilir. Fokal motor (kraniyal ve periferal) 18

22 ve kompresyon nöropatileri ve mononörit multipleks sensorimotor nöropatilerden daha nadir görülmektedir. Disk hastalığını taklit eden radikülopatiler de görülebilmektedir. Otonomik nöropati Uzun dönemli diyabeti olan hastalar kolinerjik, noradrenerjik, ve peptiderjik sitemleri etkileyen otonomik nöropati bulguları gelişir. Diyabetle ilişkili otonomik nöropati kardiyovasküler, gastrointestinal, genitoüriner ve metabolik sistemleri de içeren multiple sistemleri tutar. Kardiyovasküler sistemi etkileyen otonomik nöropatiler taşikardi ve ortostatik hipotansiyona neden olabilir. Otonomik nöropatiye bağlı ani ölümlerde görülebilmektedir. Diyabette görülen gastroparez ve mesane boşalmasındaki anormallikler sıklıkla otonomik nöropatiye bağlıdır 44,45. Makrovasküler komplikasyonlar Diyabetin makrovasküler komplikasyonları ilerlemiş ateroskleroza sekonder olarak gelişirler. Nondiyabetiklerde de gözlenen kardiyovasküler değişikliklerden farklılık göstermezler. Fakat bu kardiyovasküler değişiklikler diyabetik hastalarda daha erken yaşlarda ortaya çıkar, daha süratli ve agresif ilerler. Tip 2 diyabetiklerde makrovasküler komplikasyonlar (MVK) ölümlerin %80 inin nedenidir ve bunların da %60 ı koroner kalp hastalığındandır. Özellikle insülin rezistansının bulunduğu Tip 2 DM da hiperinsülinemi, muhtemelen düz kas hücresi proliferasyonunu stimüle ederek, makrovasküler hastalık oluşumunda etkili olmaktadır. Hipertansiyon prevelansı tip 2 diyabetiklerde en az 2 kat daha fazladır. Çünkü bu hastalarda obezite ve insülin rezistansı sıklıkla diyabete eşlik eder. Bu hastalarda hipertansiyon iyi bir şekilde tedavi edildiği takdirde MVK a ait morbidite ve mortalitenin önemli derecede azaldığı UKPDS de gösterilmiştir

23 Diyabetin makrovasküler komplikasyonları başlığı altında 3 ana patoloji incelenmektedir. 1)Kardiyovasküler hastalık 2)Periferik arter hastalığı 3)Serebrovasküler hastalık Kardiyovasküler hastalık Kardiyovasküler hastalık koroner arter hastalığı için oldukça önemli bir risk faktörüdür. Diyabetik hastalarla diyabeti olmayan hastalar (özellikle kadınlar) karşılaştırıldığında aradaki en önemli fark diyabetli hastalarda olan sıklığındadır 47. Diyabetli hastalarda dişi cinsiyetin koroner kalp hastalığı üzerindeki koruyucu etkisi kaybolmuştur. Ek olarak diyabetli hastalarda, özellikle renal tutulum varlığında, koroner arter hastalığı daha erken yaşta ortaya çıkmaktadır 47. Diyabette aterom patolojisi non-diyabetik insanlar ile benzerdir. Ancak can alıcı bir nokta, diyabette aterom daha erken yaşta ortaya çıkar ve çok daha şiddetlidir. Hem koroner hem de periferik sirkülasyonun distal damarlarını tutar. Kardiyak kateterizasyon yapılan diyabetik hastalarda anlamlı derecede daha ciddi distal ve proksimal KAH görülmüştür 48,49. Koroner lezyonlar plak ülserasyonuna daha çok meyillidir ve instabildir. Bu da trombüs formasyonu, oklüzyon ve unstabil anjina veya myokard enfarktüsüne yol açar. Diyabette olan temel değişiklikler kollojen gibi arter duvarı proteinlerinin dejenarasyonuna ve glikozillenmiş plazma proteinlerinin alımına bağlı olarak intimada kalınlaşma ve media tabakasında hyalin değişikliklerdir 34. Non-diyabetik popülasyondaki majör risk faktörleri olan sigara, hipertansiyon ve hiperlipidemi diyabet için de geçerlidir ancak diyabet varlığında riskler yükselir. Diyabetin kendisi ile ilişkili risk tam olarak açıklanamamıştır. Prediyabetik düzeylerde bile kan şekeri yükseldikçe kardiyovasküler risk artar; 20

24 ama mikrovasküler hastalığın tersine diyabetin süresi veya glisemik kontrolün süresi ile makrovasküler hastalık arasında göreceli olarak zayıf ilişki vardır. Hem tip 1 diyabette yapılan DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) çalışmasında hem de tip 2 diyabette yapılan UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) çalışmasında düzeltilmiş glisemik kontrolün kardiyovasküler sonuçlar üzerinde anlamlı etki göstermediği görülmüştür 46,50. Bununla birlikte hipergliseminin makrovasküler hastalığa katkıda bulunduğu birçok mekanizma vardır. İleri glikozillenmiş son ürünler damar duvarı proteinlerini çapraz bağlarlar ve bu da subintimal tabakaların, plazma proteinlerinin birikmesi sonucu, kalınlaşmasına yol açar. İleri glikozillenmiş ürünler ayrıca vasodilatatör nitrik oksidi baskılayarak toksik oksijen radikallerinin üretilmesine yol açar ve vaskonstriksiyonu artırır. İleri glikozillenmiş ürünlerin etkilerinin çoğu endotel, düz kas hücresi, monosit ve makrofajlar üzerinde bulunan spesifik reseptörler aracılığı ile olur. Ayrıca prokoagulan ve adeziv proteinlerin stimülasyonu ve aterom plağını başlatan köpük hücrelerini meydana getiren monositlerin atraksiyonuna neden olurlar. Tip 2 diyabetik hastaların çoğunda hiperinsülinemi mevcuttur. Artmış insülin seviyelerinin aterosklerozu indükleyebileceği teorik risk olarak durmaktadır. İnsülinin zararlı, potansiyel aterojenik ve/veya hipertansif etkileri düz kas hücre proliferasyonu ve migrasyonunun stimülasyonu, sempatik akımın artışı, makrofaj ve düz kas hücrelerinde kolesterol sentezinin stimülasyonu ve renal tubulüsler tarafından sodyum ve su retansiyonu olarak özetlenebilir

25 Periferik arter hastalığı Periferik arter hastalığının nedeni aterosklerozdur. Aterosklerotik hastalık riski diyabetli hastalarda belirgin olarak artmıştır 51. Perifer arter hastalığı genelde alt ekstremitelerin oklüzyonu ile karakterizedir. Her ne kadar çoğu hasta asemptomatik veya egzersizle atipik semptomları olsa da, hastaların yaklaşık üçte birinde intermitan klaudikasyon vardır. Hastalık ilerledikçe kritik ekstremite iskemisi gelişip, ayağın iskemiye bağlı ülserasyonu ve uzuv kaybı ile sonuçlanabilir. Önemli bir nokta da perifer arter hastalığı artmış fatal ve non-fatal kardiyovasküler ve serebrovasküler olay ile ilişkilidir 52. Diyabetik popülasyondaki periferik arter hastalığının patofizyolojisi nondiyabetik popülasyonla benzerdir. Buna rağmen perifer aterosklerozun diyabetli hastalarda dağılımı diyabetli olmayan popülasyona göre daha distalde olmakta ve sıklıkla tibial damarlar tutulmaktadır 53. Diyabetik hastalarda perifer arter hastalığı tanısı konulduktan sonra tedavinin amacı kardiyovasküler risk faktörlerinin modifikasyonu ve antitrombosit tedavisini içermektedir. İntermitan klaudikasyon semptomlarının azaltılması da fonksiyonel duruma ve yaşam kalitesine katkıda bulunacaktır 54. Serebrovasküler hastalıklar Uzun süreden beri inmenin diyabetik hastalarda, koroner kalp hastalığından sonra en sık ölüm nedeni olduğu bilinmektedir. Bir çok epidemiyolojik çalışma diyabeti inme için risk faktörü olarak belirlemiştir. Diyabetli hastalarda inme riskini artıran nedenler şöyle özetlenebilir; Hipertansiyon, erkek cinsiyet, ileri yaş, sigara içimi, kötü glisemik kontrol, dislipidemi, obezite, mikroanjiyopatiler ve diğer makroanjiyopatiler. Diyabet hem geçici iskemik atak hem de inme riskini 22

26 artırmaktadır. Diyabetin serebrovasküler sistem üzerindeki diğer bir olumsuz etkisi de, beyinde lakün sıklığı ve sayısını artırmasıdır. Lakünler genellikle kaviteleşen, küçük infarkt alanlarıdır. Lakünlere diyabetik hastalarda en az iki kat daha sık rastlanmaktadır 55,56. QT DİSPERSİYONU VE KLİNİK ÖNEMİ QT mesafesi QT mesafesi, ventriküler depolarizasyonun başlamasından, repolarizasyonun bitimine kadar geçen toplam süreyi yansıtır. Q dalgasının başlangıcından T dalgasının bitimine kadar geçen süre QT mesafesi olarak adlandırılır 57,58. Erişkinlerde 0,35 ile 0,44 saniye arasındadır ve kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Kalp hızının artması QT aralığının kısalmasına neden olurken, kalp hızının azalması QT aralığının uzamasına neden olur. Bu nedenle kalp hızının QT mesafesindeki etkisini ortadan kaldırmak için, kalp hızına göre QT aralığının düzeltilmesi (QTc) gerekir. Bazzet tarafından 1920 yılında tanımlanan formüle göre QT mesafesinin RR mesafesine bölünmesi ile elde edilebilir 59. Bazzet formülünün yüksek kalp hızlarında yeterli düzeltmeyi yapamadığı için Hodges ve arkadaşları tarafından yeni bir formül önerilmiş ve günümüzde giderek daha yaygın kullanılmaya başlanmıştır 60. Düzeltilmiş QT hesaplaması için Bazzet formülü: QTc= QT/ RR Hodges formülü: QTc= QT (hız-60) 23

27 QT dispersiyonu 12 derivasyonlu EKG de, en uzun ve en kısa QT mesafesi arasındaki fark QT dispersiyonu olarak tanımlanır. Repolarizasyonu gösteren QT mesafeleri arasındaki bu fark non-uniform ventrikül repolarizasyonunu gösterir ve maling ventriküler aritmi oluşumuna zemin hazırlayabilir. İlk kez 1985 te Campebell ve arkadaşları tarafından QT mesafeleri arasında fark olduğu gösterilmiş ve 1990 yılında bu farka Day ve arkadaşları tarafından QT dispersiyonu adı verilmiştir 61,62,63. QT uzamasının ve QT dispersiyonun Klinik önemi QT mesafesi uzamasının diyabetin komplikasyonları ile ilişkisi, kötü prognoz göstergesi olması ve QT mesafesi uzayan hastalarda mortalitenin artması nedeniyle son zamanlarda ilgi çekici konu olmaya başladı. Koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği gibi çeşitli hastalıklarda uzamış QT mesafesi ve ani kardiyak ölüm arasındaki ilişki bilinmektedir 1,64. Persistan proteinüri gelişen diyabetik hastalarda koroner arter hastalığı ve otonomik diyabetik nöropati prevelansı yüksektir 65, 66. Uzamış QT aralığı, hem koroner arter hastalığı ve hem de otonomik nöropatiye bağlı artmış ani ölüm riskini gösterir 67,68,69. Diyabetik hastalarda otonomik nöropati ve QT interval uzaması, beklenmeyen ani ölümlerle 69,70 ve total mortaliteyle 71 ilişkili bulunmuştur. Kardiyak vagal otonomik disfonksiyon, iskemik kalp hastalığı bulgusu olmasa bile, diyabetik nefropatinin erken dönemlerinde bile bulunmaktadır 66 ve renal problemin ilerlemesi ile birlikte daha da kötüleşmektedir 72. Diyabetik nefropatisi olan hastalarda QT uzaması, mortalite için önemli bir risk faktörüdür 73. Ek olarak diyabetli hastalarda QT uzaması prevelansı 24

28 %25 lere kadar çıkmaktadır ve tip 2 diyabetli hastalarda QT uzunluğu, kardiyovasküler mortalitenin bağımsız prediktörüdür 74. QT dispersiyonunun miyokard repolarizasyonundaki bölgesel heterojeniteyi gösterdiği kabul edilir. Homojen olmayan miyokard repolarizasyon zamanının nedeni; bölgesel ileti yavaşlaması veya ileti yolu değişmesi sonucu aksiyon potansiyel süresindeki gecikme ile açıklanmaktadır. QT dispersiyonu ne kadar fazla ise ventriküler repolarizasyon homojinitesi o kadar azdır ve dolayısıyla ventriküler instabilite o kadar fazla demektir 63. Nonhomojen ileti değişimi, monofazik aksiyon potansiyel ölçümleriyle gösterilebilir ancak girişimsel elektro fizyolojik çalışmalar gerektiği için rutin olarak kullanılmamaktadır 75. Ventriküllerin farklı bölgelerindeki homojen olmayan ileti hızları veya repolarizasyon reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler aritmilere dolayısıyla da ani kalp ölümlerine sebep olabilir 76. Miyokardiyal iskeminin veya ventriküler dilatasyonun sebep olduğu yama tarzındaki fibroz, heterojen ventrikül repolarizasyonuna neden olur. QT dispersiyonunun, periferik damar hastalığında, iskemik kalp hastalığında, dilate ve hipertrofik kardiyomiyopatilerde, hipertansiyonda ve son dönem böbrek hastalarında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir

29 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları kliniğine başvuran tip 2 diyabeti olan ve en az iki ölçümde kan şekeri 210 mg/dl veya üzerinde olan 30 hasta ve 20 sağlıklı kontrol alındı. Hastalar klinikte yatırılarak, kan şekeri takiplerine göre subkutan regüler insülin uygulandı. Hastalardan yatışı sırasında ( kan şekeri 210mg/dl ve üzerinde iken ) 12 derivasyonlu EKG çekildi. Kan glikozu regülasyonu sağlandıktan 12 saat sonra hastalarda EKG tekrar edildi. EKG kayıtları: Petaş Kardiyopet 500 cihazı kullanılarak 25 mm/sn ve 10 mm/mv genlikte yapıldı. Tüm hastalarda Hb A1c, 24 saatlik idrarda mikroalbumin düzeyi, göz dibi incelemesi ve nöropati sorgulaması yapıldı. Çalışmaya alınmama kriterleri: kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı, akut miyokard enfarktüsü, kalp kapak hastalığı, EKG de dal bloğu ve aritmiler, diyabetik ketoasidoz varlığı, enfeksiyon varlığı, hiperglisemik non ketotik hiperosmolar koma varlığı, QT uzamasına veya dispersiyonuna yol açan ilaç kullanımı (probucol, amiodarone, eritromisin, klaritromisin, terfenadin gibi) ve elektrolit bozukluğu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. QT aralığı ve dispersiyonunun belirlenmesi EKG kayıtları yüksek çözünürlükte (300 dpi) taranarak jpeg dosyası biçiminde bilgisayara aktarıldı. Ölçümler Adope Photoshop programının 8. versiyonu kullanılarak yapıldı. Q dalgasının başlangıcından, T dalgasının izoelektrik hatta döndüğü son noktaya kadar ki mesafe, QT aralığı olarak milisaniye cinsinden ölçüldü. U dalgası 26

30 olan EKG lerde, T ve U dalgaları arasındaki en düşük nokta T dalgasının sonu olarak kabul edildi. T dalgasının bitişi tam olarak tespit edilemeyen derivasyonlar analiz edilmedi. Kalp hızına göre Hodges ve arkadaşlarının vermiş olduğu [QTc= QT+1,75 (hız-60)] formül ile düzeltilmiş QT hesaplandı 60. Her derivasyonda ard arda gelen üç atımın düzeltilmiş QT (QTc) aralığının ortalaması o derivasyonun QTc aralığı olarak alındı. En az 9 derivasyonda QTc aralığı hesaplanan hastalar çalışmaya dahil edildi. QTc dispersiyonu, en uzun QTc aralığı ile en kısa QTc aralığı arasındaki fark hesaplanarak ölçüldü. QTc dispersiyonu 50 milisaniyenin üstünde olanlar anormal olarak kabul edildi. İstatistik Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi ve normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 27

31 BULGULAR Çalışma aralık aralık 2007 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları kliniğine başvuran, kan glikoz değeri 210 mg/dl veya üzerinde olan, 17 si kadın 13 ü erkek toplam 30 tip 2 diyabet hastası çalışmaya alındı. Kontrol grubu olarak sağlıklı yetişkin 20 kişi çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan hasta grubunun ortalama yaşı 52,7±13,3 yıl, kontrol grubunun 50,3±12,9 yıl, çalışma grubunun ortalama vücut kitle indeksi 27,5±4,8 kg/m 2 kontrol grubunun ise 26,8±4,1 kg/m 2 idi. Çalışma grubunun ortalama diyabet süresi 5,8±7,3 yıl, Hb A1c değeri % 11,05±2,02 olarak saptandı (Tablo 6). Çalışmaya alınan hastaların 11 inde (%36,6) mikroalbuminüri, 7 sinde (%23,3) diyabetik retinopati ve 7 sinde (%23,3) diyabetik nöropati tespit edildi. Tablo 6: Çalışma ve Kontrol grubunun demografik özellikleri Çalışma grubu (n=30) Kontrol grubu (n=20) p Yaş (yıl) 52,7 13,3 50,3 12,9 0,25 Diyabet süresi (yıl) 5,8 7, Boy (cm) 164 9,1 164,6 4,3 Kilo (kg) 73,6 11,1 75,4 14,4 0,34 VKI (kg/m 2 ) 27,5 4,8 26,8 4,1 0,73 HbA1c (%) 11,05 2, Mikroalbuminüri 11 (%36,6) (mg/gün) Retinopati 7 (%23,3) Nöropati 7 (%23,3) Çalışma grubunun ve kontrol grubunun karşılaştırılan yaş, boy, kilo ve vücut kitle indeksinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanamamıştır (p>0,05). 28

32 Çalışma grubunun, tedavi öncesi ve tedavi sonrası ölçülen ortalama kan şekeri değerleri ve düzeltilmiş QT uzunlukları ve dispersiyonu ile ilgili bilgiler Tablo 7 de verilmiştir. Hastaların QTc parametreleri ile kan şeker değerleri arasındaki ilişki Şekil 1 ve Şekil 2 de şematize edilmiştir. Tablo 7: Çalışma grubunun, kan glikoz değerleri yüksekken ve tedavi sonrası düşürüldüğünde ölçülen ortalama QTc değerleri Tedavi öncesi Tedavi sonrası p Ortalama SD Ortalama SD Kan şekeri (mg/dl) 354,5 110,7 135,5 33,9 0,02 QTc min (ms) 376,4 21,9 378,9 22,2 0,001 QTc max (ms) ,2 412,3 20,1 0,004 QTc dispersiyonu (ms) 47,5 15,1 33,4 12,2 0,015 Çalışma grubunun tedavi öncesi ortalama kan şekeri değerleri 354,5±110,7 mg/dl saptanmış, tedavi sonrasında ise kan şekeri değerleri ortalama 135,5±33,9 mg/dl olarak bulunmuştur. Çalışma grubunda, tedavi öncesi kan şekerleri, tedavi sonrasına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (p<0,05). Çalışma grubunun tedavi öncesi ölçülen QTc min değeri ortalama 376,4±21,9 ms iken, tedavi sonrası 378,9±22,2 ms olarak yüksek bulunmuştur. İki değer arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p<0,05). Çalışma grubunun tedavi öncesi ölçülen QTc max değeri ortalama 424±27,2 ms iken, tedavi sonrası 412,3±20,1 ms olarak bulunmuştur. Çalışma grubunda tedavi öncesi ölçülen QTc max değeri, tedavi sonrasına göre, istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (p<0,05). Çalışma grubunun tedavi öncesi ölçülen QTc dispersiyonu ortalama 47,5±15,1 ms iken, tedavi sonrası 33,4±12,5 ms olarak bulunmuştur. Tedavi öncesi ölçülen QTc dispersiyonu tedavi sonrasına göre, istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (p<0,05). 29

33 , ms ,4 378, Qtc min Tedavi öncesi (KŞ: 354,5) Ortalama Qtc max Tedavi sonrası (KŞ:135,5) Ortalama Şekil 1: Tedavi öncesi ve tedavi sonrası QTc min ve QTc max değerlerinin dağılımı , , ,5 33,4 0 Kan şekeri (mg/dl) Tedavi öncesi Ortalama Qtc dispersiyonu (ms) Tedavi sonrası Ortalama Şekil 2: Tedavi öncesi ve tedavi sonrası kan şekeri ve QTc dispersiyon değerlerinin dağılımı 30

34 Tablo 8: Tedavi öncesi ve tedavi sonrası anormal QTc max değerleri olan ve olmayan hasta sayıları QTc max >440ms QTc max <440 ms p Tedavi öncesi 6/30 (%20) 24/30 (%80) Tedavi sonrası 4/30 (%13,3) 26/30 (%86,7) 0,72 Çalışma grubunun tedavi öncesi anormal QTc uzaması (QTc >440) saptanan hasta sayısı 6 (%20) iken, tedavi sonrası 4 (%13,3) hastada QTc uzaması saptanmıştır. Aradaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 8). Tablo 9: Tedavi öncesi ve sonrası QTc dispersiyonu olan ve olmayan hasta sayısı QTc dispersiyonu >50 ms QTc dispersiyonu <50 ms p Tedavi öncesi 12 (%40) 18 (%60) Tedavi sonrası 4 (%13,3) 26 (%86,7) 0,01 Tedavi öncesi QTc dispersiyonu (QTc >50ms) olan hasta sayısı 12 (%40) iken tedavi sonrası QTc dispersiyonu saptanan hasta sayısı 4 (%13,3) olarak bulunmuştur. Tedavi öncesi ve sonrası QTc dispersiyonu olan hasta sayıları karşılaştırıldığında, tedavi sonrası QTc dispersiyonu olan hasta sayısındaki azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,05). 31

35 Tablo 10: Çalışma grubunun tedavi öncesi ölçülen ortalama QTc değerleri ile kontrol grubunun ortalama QTc değerlerinin karşılaştırılması Tedavi öncesi Kontrol Ortalama SD Ortalama SD p QTc min (ms) 376,4 21,9 378,6 16,2 0,43 QTc max (ms) ,2 401,8 18,5 0,002 QTc disp.(ms) 47,5 15,1 23,2 9,3 <0,0001 Çalışma grubunun tedavi öncesi QTc min değeri ortalama 376,4±21,9 ms olarak ölçülmüş iken, kontrol grubunda 378,6±16,2 ms olarak ölçülmüştür. İki değer arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (p>0,05). Çalışma grubunun tedavi öncesi ölçülen QTc max değeri ortalama 424±27,2 ms iken, kontrol grubunda 401,8±18,5 ms olarak düşük bulunmuştur. Değerler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p<0,05). Çalışma grubunun tedavi öncesi QTc dispersiyonu ortalama 47,5±15,1 ms olarak hesaplanmış, kontrol grubunda ise 23,2±9,3 ms olarak saptanmıştır. Çalışma grubunun tedavi öncesi ortalama QTc dispersiyonu, kontrol grubunun QTc dispersiyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede uzun saptanmıştır (p<0,05). Tablo 11: Çalışma grubunun tedavi sonrası ölçülen QT değerlerinin Kontrol grubunun QT değerleri ile karşılaştırılması Tedavi sonrası Kontrol p Ortalama SD Ortalama SD QTc min (ms) 378,9 22,2 378,6 16,2 0,85 QTc max (ms) 412,3 20,1 401,8 18,5 0,07 QTc disp.(ms) 33,4 12,2 23,2 9,3 0,002 32

36 Çalışma grubunun tedavi sonrası kan glikozu düşükken ölçülen QT değerleri ile kontrol grubunun QT değerleri tablo 11 de karşılaştırılmıştır. Çalışma grubunun tedavi sonrası ölçülen QTc min değeri ortalama 378,9±22,2 ms iken kontrol grubunda bu değer 378,6±16,2 ms olarak saptanmıştır. Her iki grubun QTc min değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05). QTc max değeri, tedavi sonrası 412,3±20,1 ms olarak bulunmuş, kontrol grubunda ise 401,8±18,5 ms olarak saptanmıştır. Her iki grubun QTc max değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05). Tedavi sonrası ölçülen QTc dispersiyonu ortalama 33,4±12,2 ms saptanırken, bu değer kontrol grubunda 23,2±9,3 ms olarak saptanmıştır. Hasta grubunda tedavi sonrası ölçülen QTc dispersiyonu kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derede uzun bulunmuştur (p<0,05). 33

37 TARTIŞMA Tip 2 diyabeti olan hastalarda mortalite, diyabetik olmayan bireylere göre oldukça yüksektir ve kardiyovasküler hastalıklar önde gelen mortalite nedenleri arasındadır. Diyabetli hastalarda, diyabetli olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, hipertansiyon ve kardiyovasküler komplikasyonlardan bağımsız olarak artmış oranda QT dispersiyonu saptanmıştır 78. Diyabetik hastalarda QT uzaması ve QT dispersiyonu, ventriküler aritmiye bağlı ani kardiyak ölüm, koroner arter hastalığı ve otonomik nöropatiye bağlı artmış ölüm riski ve total mortaliteyle ilişkili bulunmuştur 1,64,69,71. Diyabetli hastalarda QT uzaması ve dispersiyonunun olası mekanizmaları arasında miyokardiyal iskemi, hipertrofi ve ventriküler dilatasyonun sebep olduğu yama tarzındaki fibroz öne sürülmektedir. Bununla birlikte heterojen ventrikül repolarizasyonuna neden olan otonomik disfonksiyonun da QT uzaması ve dispersiyonuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir 8. Özellikle diyabetli hastalarda hiperglisemi ve hipogliseminin de QT mesafesini ve dispersiyonunu artırdığına dair bazı çalışmalar da vardır 10,79. Akut hipergliseminin kardiyovasküler sistem üzerinde çeşitli etkileri vardır. Hiperglisemi, iskemi için koruyucu bir mekanizma olan, iskemik prekondüsyonu engeller. Azalmış kollateral koroner kan akımı sonucu infarkt büyüklüğü artar. Bunun dışında akut hiperglisemi apopitoz veya iskemik reperfüzyon sonucu hücresel zedelenme yoluyla kalpte miyositlerin ölümü ile sonuçlanabilir 9. Hipergliseminin neden olduğu artmış sempatik aktivite, miyositlerde kalsiyumun artması veya her ikisinin, QT uzaması ile kendini gösteren, ventriküler instabiliteyi artırdığı öne sürülmektedir