İN VİTRO FERTİLİZASYON SONRASI DOĞAN ÇOÇUKLARDA ASTIM VE DİĞER ALLERJİK HASTALIKLARIN GÖRÜLME

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ Klinik Şefi : Doç. Dr. Feyzullah ÇETİNKAYA İN VİTRO FERTİLİZASYON SONRASI DOĞAN ÇOÇUKLARDA ASTIM VE DİĞER ALLERJİK HASTALIKLARIN GÖRÜLME SIKLIĞI Dr. SEMA AYLAN GELEN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL

2 Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, katkı ve desteklerinden dolayı, hastanemiz başhekimi Doç Dr. Ali İhsan Dokucu ya, Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, bizlere bilimsel eğitim ortamı hazırlayan, zor zamanlarımda bana hoşgörü ile yol gösteren ve desteğini benden esirgemeyen, yetişmemde büyük emeği geçen, tez çalışmamın her aşamasında büyük katkısı olan Klinik Şefim ve koordinatörümüz sayın Doç. Dr. Feyzullah Çetinkaya ya, Yenidoğan Servisi Klinik Şefi Prof. Dr. Asiye Nuhoğlu na, Şef Vekilimiz Doç Dr Yıldız Yıldı rmak a, Tezim için çok büyük katkıları olan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinden Prof. Dr. Engin Oral a ve İnternational Hospital İstanbul Tüp Bebek Merkezi ne, Tüm çocuk klinikleri uzman doktorlarına ve Kıymetli servis hemşirem Azime Türköz e, asistan arkadaşlarıma, Rotasyonlarım boyunca birlikte çalıştığım tüm şef ve şef muavinlerine, uzmanlara, tüm çocuk klinikleri hemşireleri ve sağlık personellerine sonsuz teşekkürlerimi, Hayatım boyunca sabır ve anlayışla her zaman yanımda olan, bu günlere gelmemi sağlayan canım annem ailemin tüm bireylerine, Şehrinaz Aylan-babam Remzi Aylan başta olmak üzere Ve çok değerli, hayatımdaki herşeyin biricik temeli, sevgili eşim Dr. Mehmet Özgür Gelen e saygı, sevgi ve şükranlarımı sunarım Dr Sema Aylan Gelen 2

3 KISALTMALAR A : Adrenalin AFP : Alfa Feto Protein BT : Bilgisayarl ı Tomografi camp : Siklik Adenozin Mono Fosfat GIFT : Gamet İntrafallopian Transfer GM-CSF : Ig : Immunglobulin IL : Interlökin Granülosit- Makrofaj Koloni Uyarıc ı Faktör ISAAC : International Study of Asthma and Allergies in Childhood ICSI : Intrastoplazmic Sperm İnjection IVF : In Vitro Fertilizasyon LT : Lökotrien MHC : Esas Doku Uyuşumu Kompleksi NSAII : Non Steroid Antiinflamatuar İlaç NA : Noradrenalin PAF : Trombosit Aktive Edici Faktör TET : Tubal Embriyo Transfer TNF : Tümör Nekroz Faktör Th : T Helper ZIFT : Zigot İntrafallopian Transfer 3

4 İÇİNDEKİLER Sayfa 1. Giriş ve Amaç.5 2. Genel Bilgiler.7 3. Gereç ve Yöntemler Bulgular Tartışma Sonuç Özet İngilizce Özet ( Abstract ) Kaynaklar.60 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ Çağdaş sağlık anlayışında hedef; kişiyi yaşatmak, yaşam süresini uzatmak ve aynı zamanda kaliteli bir yaşam sürdürülmesini sağlamaktı r. Son yıllarda özellikle gelişmiş toplumlarda çocukluk çağı allerjik hastalıkları ve astımında rahatsız edici boyutta bir artış söz konusudur (1 5). Günümüzde toplam nüfusun %15-30 kadarı çağdaş toplumun hastalıklar ı olarak kabul edilen astım, saman nezlesi ve egzema ile yaşamlarının bir dönemlerinde karşılaşmaktadır (6, 7). International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) ın raporuna göre farkl ı ülkelerdeki çocukluk astım ı prevelans ı %3-20, allerjik rinit %10-15 ve atopik dermatit %5-10 arasında değişmektedir (8, 9).Ülkemiz genelinde çocukluk çağında astım sıklığı % olarak bildirilmektedir (10). Gelişmiş ve çağdaş toplumlarda allerjik hastalıklardaki belirgin artış sadece genetik faktörler ya da tan ı yöntemlerindeki ilerlemelerle açıklanamamaktadır. Bu artışın nedenini açıklayabilmek için çeşitli hipotezler ileri sürülmüştür. Bu teoriler arasında sosyoekonomik durum, ailenin büyüklüğü, erken çocukluk yaşlarında geçirilen enfeksiyonlar, temizlik, allerjenlerle temas, diyet ve obesite, prenatal risk faktörleri ve çevre kirliliği gibi birçok faktör bulunmaktadır. Dünya nüfusunun büyük şehirlerde yaşayan kısmı 19. yüzyıldan bu yana %5 ten %50 lere çıkmıştır (11). Türkiye de 1950 lerde kentlerde yaşayan nüfusun pay ı %25 iken, 2000 yılında %65 e yükselmiştir (12). Ülkemizde de son yıllarda hızla gerçekleşen şehirleşme bireylerin ve ailelerin geleneksel yaşam şekillerinin değişmesine yol açmış, hem çocuk hem de erişkinlerin sağlığını etkileyen en önemli faktörlerden biri haline gelmiştir. Hijyenik koşulların hem bireysel hem de toplumsal anlamda düzelmesi, aile yapısında küçülme, ev içi konfordaki iyileşme ailedeki genç bireyler arasındaki çapraz enfeksiyonların azalmasına yol açmıştır. Çocukluk döneminde enfeksiyöz ajanlara yetersiz düzeyde maruz kalma astım ve allerjik hastalıkların gelişme riskini arttırmaktadır. Hijyen koşullarındaki iyileşmeler, bu maruziyetin azalmasında kısmen sorumlu olabilir. David Strachan ın 1989 yılında yaptığı bu açıklama Hijyen Hipotezi 5

6 olarak bilinmektedir (13). Hipoteze göre yaşamın erken döneminde geçirilen enfeksiyonlar bağışıklık sisteminin gelişiminde temel rolü oynamaktadır (14). Hijyen hipotezi üzerinde yapılan çalışmalar temizliğe önem veren gelişmiş toplumlarda daha sık görüldüğünü, geri kalmış ve hijyene önem vermeyen toplumlarda ise daha az görüldüğünü ortaya koymuştur (15). In Vitro Fertilizasyon (IVF), intrastoplazmik sperm injeksiyonu ve embriyo transferini içeren yaygın bir infertilite tedavi yöntemidir. IVF yumurta ve spermin vücut dışında, kültür ortamlarında yan yana koyularak döllenmesidir. IVF sonrası doğan çocukların spontan gebelik ile doğan çocuklara oranlara perinatal dönemde daha fazla problemle karşılaştığı (16-18), özellikle ikiz gebeliklerde preterm doğum ve/veya düşük doğum ağırlığı riskinin arttığı çalışmalarla gösterilmiştir (19, 20). IVF çocuklarında hastaneye başvurma sıklığı, hastanede yatma süresinin uzun olduğu, infeksiyon riskinin arttığı, epilepsi ve tümörlerin sıklığı (21), astım (21, 26), serebral palsi, nörolojik sekeller, konvülziyonlar (21, 22, 23), davranış bozuklukları (22), konjenital malformasyonların (21, 23-25), diabet, allerji sıklığı artmış (26) bulunmuştur. Allerjik hastalıkların çeşitli gruplarda görülme sıklığını araştıran çok çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Ancak IVF sonucu doğan çocuklarda bu hastalıkların sıklığını ortaya koyan kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı IVF sonucu doğan çocuklarda allerjik hastalıkların ve astımın prevelansını saptamaktır. Çalışmada, standart ISAAC protokolü ile IVF sonucu doğan çocuklarda astım, allerjik rinit ve egzema prevelansı araştırılmış ve sonuçlar spontan gebelik sonucu doğan çocuklarla karşılaştırılmıştır. 6

7 GENEL BİLGİLER A-ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ASTIM VE ALERJİK HASTALIKLARIN ULUSLARARASI ÇALIŞMASI-ISAAC (INTERNATIONAL STUDY OF ASTHMA AND ALLERGIES İN CHILDHOOD) A1-ISAAC Nedir? Gelişmiş ülkelerde astım ve allerjik hastalıkların prevalans ı gün geçtikçe artmaktadı r. Astım ve allerjik hastalıkların risk faktörlerini belirlemek ve epidemiyolojik açıdan daha rasyonel bir yaklaşım getirmek bu hastalıklar için yapılacak bilimsel çalışmaların temelini oluşturmaktadır. Bu güne kadar yapılmış birçok epidemiyolojik çalışmada allerjik hastalıkları n tanımlanması ve metodolojide bir standart olmadığından sonuçları yorumlamak ve bilimsel çalışmalar arasında ilişki kurulması açısından önemli bir eksiklik mevcuttu. ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) çocukluk çağında uluslararas ı astım ve allerji çalışması işte bu noktada epidemiyolojik çalışmaların standardize edilerek, uluslararası platformda işbirliğini kolaylaştırıcı bir protokol olarak ortaya atılmıştır (27). A2-Protokolün Amaçlar ı : 1. Çeşitli ülkelerde ve farklı bölgelerde yaşayan çocuklarda astım, rinit ve egzema prevalansların ı tanımlamak ve ülkeler ve ayn ı ülkelere ait bölgeler arasında karşılaştırmayı sağlamak. 2. Bu hastalıkların gelecekteki prevalanslarını ve şiddetlerini saptamak 3. Bu hastalıkları etkileyen genetik, yaşam şekli, medikal bakım, çevresel faktörler gibi etyolojik unsurlara yönelik olarak ilerleyen yıllarda yapılacak çalışmalar için temel oluşturmak. A3-Metodoloji: ISAAC protokolü 3 faz ı kapsamaktadı r: FAZ-1: Belirlenmiş populasyonlarda astım ve allerjik hastalıkların prevalansın ı ve şiddetini ortaya koymaya yönelik anket çalışmasının yapılması. 7

8 FAZ-2: FAZ 1 in bulgularından yola çıkılarak olas ı etyolojik faktörlerin belirlenmeye çalışılması FAZ-3: Üç yıl sonra FAZ 1 çalışmasının tekrar edilmesi Protokolde yer alan anket sonuçları 2 ayrı yaş grubuna yönelik olarak hazırlanmıştır. Küçük yaş grubu (6-7 yaş) anket sorularının anne ve babaları tarafından cevaplanması, büyük yaş grubundakilerin (13-14 yaş) anket sorularını kendileri cevaplaması ve bu yaş grubuna video anket sisteminin uygulanmas ı önerilmektedir. Anket sorular ı 8 çalışmasında kararlaştırılmıştır. -10 Aralık 1991 de Bochum da (Almanya) yapılan ISAAC workshop Anket sorularına baz ı ek modüller eklenebilmektedir: Flexural dermatit için cildin ayrıntıl ı fizik muayenesi Hipertonik tuzlu su aerosol testine havayolu cevabının araştırılması Atopinin saptanmas ı için cilt testi Total veya spesifik serum Ig E düzeylerinin tespiti Genetik analizler 8

9 B-ASTIM Astım; kendiliğinden veya tedavi ile düzelen, solunum yollar ı obstrüksiyonu, solunum yollarının enflamasyonu ve solunum yollarının değişik uyarılara karşı artmış cevaplılığı (hiperreaktivite) ile karakterize kronik bir akciğer hastalığıdır (28). Çocukluk çağında en sık görülen kronik hastalıkların başında gelmektedir(10). Hava yolu hiperreaktivitesi bir veya daha fazla stimulus tarafından meydana getirilebilir. Alerjenler, infeksiyonlar, egzersiz, metakolin gibi kimyasal ajanlar, soğuk ve kirli hava, emosyonel durum ve hava değişiklikleri hava yolu hiperreaktivitesine neden olabilir (29). Bronkokonstriksiyonda inflamasyon önemli bir patofizyolojik faktördür. Mast hücreleri, eozinofiller, aktive T lenfositler, makrofajlar ve nötrofiller kronik enflamasyonda anahtar rol oynarlar (30). Hastalık hem ufak (2mm den küçük), hem de büyük (2mm den büyük) havayolların ı ilgilendirir. Astım gelişiminde bazı risk faktörlerinden söz edilmektedir. Ailesel ve genetik faktörler, ailede atopi ve allerjinin varlığı en önemli risk faktörleridir. Çocukta astım gelişme riski ebeveynlerden biri astımlı ise %25, her ikisi de astımlı ise %50 ye kadar çı kabilmektedir (28). Klinik sendrom daha çok gece ve sabahın erken saatlerinde öksürük, nefes darlığı, tekrarlayan hışıltılı solunum, göğüste sıkışma hissi şeklinde belirir. Semptomlar kendiliğinden ya da tedavi ile azalır (31). B-1.EPİDEMİYOLOJİ Astımla ilgili epidemiyolojik araştırmaların çoğu anket çalışmalarına dayanmaktadır. Bu çalışmalar son 30 yı l içinde dünyanın birçok ülkesinde astım prevalansının arttığını göstermektedir. Birçok çalışmada, prevalansın başlangıçtaki yüksekliği ne olursa olsun, 1980 li yıllarda 2 katına kadar arttığı belirlenmiştir (8). Allerjik hastalıkların görülme sıklığı son 20 yıldır özellikle gelişmiş ülkelerde dikkat çekici tarzda artış göstermiştir (1-5). Bu artışı göz önüne koyan en etkileyici açıklama ABD de astım üzerine yapılan surveyans çalışmasının 2002 yılında sunulan sonuçları ile 9

10 gündeme gelmiştir. Bu çalışmanın sonucuna göre astım prevalans ı 1980 ile 1996 yıllar ı arasında %74 oranında artış göstermiştir (32). Astım prevelansındaki artışın nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte modern toplum hayatı, sanayileşme, atmosfer havasının kirlenmesi ve allerjen yoğunluğunun artmas ı bu durumdan sorumlu olabilir. Astım prevalansıyla paralel olarak atopik sensitizasyon da özellikle yüksek gelir ve eğitim düzeyindeki gruplarda artmaktadır. Tablo 1 ülkemizde çocuk astım ı epidemiyolojisi üzerine yapılmış araştırmaları göstermektedir. Tablo 1: Ülkemizde çocuklarda astım prevalansı Yı l Bölge-Şehir Prevalans Kaynak (%) 1993 İzmir 4.9 Karaman Ö (33) 1994 Bursa 7.9 Sapan N (34) 1997 Adana 12.9 Tuncer A (28) 1997 Trabzon 4.1 Tuncer A (29) 1997 Ankara 6.9 Tuncer A (29) 1997 Samsun 8.2 Tuncer A (29) 1997 Edirne 16.4 Selçuk ZT (35) 1997 İstanbul 9,8 Öneş U (36) 1998 Ege 3.8 Tanaç R (37) 1999 Kuzey Kıbrı s 11.4 Kalayc ı O (38) 1999 Ankara 16.8 Kalyoncu AF (39) 2001 Türkiye 14.7 Türktaş İ (40) 2001 Diyarbakı r 14.1 Ece A (41) 2004 Adana 12,6 Bayram İ (42) Astım her yaşta görülebilen bir hastalıktır. Gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalarda astım ABD de 18 yaş altındakilerin yaklaşık %7 sini etkilemekte ve hışıltının kümülatif prevalansının %15-32 arasında olduğu bildirilmektedir (43). Hastaların %30 unda başlangıç 1 yaş civarında olup %80-90 ında ilk belirtiler 4-5 yaşlarından önce ortaya çıkmaktadır. Hastalık ergenlik öncesinde erkeklerde iki kat daha sıktır. Daha büyük yaşlarda iki cinste eş oranda görülür (30, 44). (Şekil 1) 10

11 Tüm dünya ülkelerinde özellikle gelişmiş ülkelerde astım prevalansının ve şiddetinin arttığı gözlenmektedir (1, 3). Amerika Birleşik Devletleri nde kümülatif prevalansı yaklaşık %8-13 olarak bildirilmiştir (28). Singapur lu okul çocuklarında bu oran %20 (45) iken en yüksek oran %18-38 ile Yeni Zelanda ve Avusturalya dan bildirilmiştir (46, 47). Avrupa da en yüksek oran ise İngiltere den (%9-19) bildirilmektedir (3, 48). ASTIM EPİDEMİYOLOJİSİNDE RİSK FAKTÖRLERİ Şekil 2: Astım gelişiminde etkili faktörler şematize edildi. Genetik Faktörler ASTIM Çevresel Faktörler I. Genetik Faktörler Astımda bilinen en önemli risk faktörü atopidir. Atopi sık karşılaşılan çevresel allerjenlere karşı aşırı miktarda IgE sentezlenmesine yatkınlıktır (49). Atopi kanda total veya spesifik IgE yüksekliği ve ciltte Prick testi pozitifliği ile ölçülür (50). 11

12 Hanson B ve arkadaşları beraber veya birbirinden ayr ı büyütülen monozigot (MZ) ve dizigot (DZ) ikizlerdeki allerjik rinit ile total serum IgE ve antijen spesifik IgE düzeylerini araştırmış, beraber ve ayrı yaşayanlarda konkordansı (ikizlerden birinde olan bir hastalığın diğerinde de olma ihtimali) MZ ikizlerde anlaml ı derecede yüksek bulmuştur (51). Aynı cinsiyette 7000 ikiz çiftinde yapılan bir başka astım konkordansı çalışması sonucunda MZ ikiz çiftlerinde bu oran %19, DZ ikiz çiftlerinde ise %4.8 bulunmuştur (52). İkiz çalışmalarında ortaya çıkan bu sonuçlar astım ve allerjik hastalı klarda genetik faktörlerin önemini gösterir. Astım kompleks bir genetik hastalıktır. Astım hastalığı ve IgE yanıtından birden fazla gen sorumludur. Birçok araştırma grubu 5, 6, 11, 12, 13, 14, 16, 20 kromozomlar üzerinde yoğunlaşmaktadır (53, 54, 55, 56) II. Çevresel Faktörler Astım hastalarının çoğu atopik olsa da, atopik insanların sadece %10-30 unda astım hastalığı mevcuttur. Allerjenler: İmmünolojik bir mekanizma aracılığıyla aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olan antijenlere allerjen denir. Allerjik astımla birlikteliği olan en önemli iç ortam allerjeni ev tozu akarıdır. Diğer çevresel aeroallerjenlerin başlıcaları depo akarları, örümcek akarlar ı, polenler, küf mantarlar ı, evcil hayvanlar (özellikle kedi, köpek) ve hamam böceğidir. Akar duyarlılığı genel populasyonda %5-30, astım hastalarında %85 pozitiftir (57). Prenatal Faktörler: Bebek intrauterin dönemde annenin karşılaştığı çevresel faktörlerden etkilenir. Intrauterin dönemde ev tozu akar ı ve huş ağacı allerjenlerine immün yanıtın bakıldığı bir çalışma, 3. trimestrde allerjenlere mononuklear hücre proliferasyonunun 2. trimestrden fazla olduğunu ve allerjenlere yanıtın 22. gestasyon haftasından itibaren başladığını göstermiştir (58). Gebelik sırasında çevresel allerjenlere ve sigaraya maruz kalma hem çocuk hem anne de allerjik yanıtlar ı arttırabilir (59, 60). Ailede kuvvetli atopi öyküsü olan çocuklarda yaşamın ilk aylarında allerjenlerle yoğun temas kliniği etkileyebilir (61). İngiltere de yapılan bir çalışmada baş çevresi büyük çocuklarda saman nezlesi gelişme riski yüksek bildirilmiştir (62). İntrauterin malnütrisyonun timus gelişimini 12

13 olumsuz etkileyerek Th1 lenfosit fonksiyonlarını bozduğu ve Th1 lenfositlerde yapılıp Th2 leri baskılayan sitokinlerin sentezini azalttığı, bunun sonucu allejik inflamasyondan sorumlu Th2 lerin arttığı düşünülmektedir. Sigara: Aktif sigara içimi total IgE artışına neden olmakta ve bu durum astım hastalarında daha belirgin olmaktadır ( 63). Astım hastalarının sigara içmesi hastalıklarının daha ağır seyretmesine neden olur (64). Çocukluk dönemi astımında pasif sigara dumanına maruziyet astım gelişiminde risk faktörü iken adölesan dönemde aktif sigara içimi astım hastalığında önemli bir risk faktörü olmaktadır ( 65). Hava Kirliliği: Son yılda astım prevalansındaki artış, sanayileşmenin artmasıyla sıv ı petrol ve gazın yanmas ı sonucu ortaya çıkan atmosferik hidrokarbonların, nitrik oksitlerin (NOx), ozon (O3), karbon monoksit (CO), volatil organik bileşiklerin ve 10 µm den küçük inhale edilebilen partiküllerin havadaki konsantrasyonların ın artmasına bağlanabilir (66). Hava kirliliği serumda IgE artışına neden olmaktadır (67). Ocak ateşiyle ısınmak, evde sigara içilmesi ve tüylü hayvan beslenmesi de ev içi hava kirliliğine neden olan etmenlerdir. İnfeksiyonlar: Viral solunum yolu infeksiyonlarının astım gelişiminde primer bir risk faktörü olup olmadığı tartışmalıdır. Ancak astım hastalarının akut alevlenmelerinde viral solunum yolu infeksiyonlarının rolü büyüktür. Soğuk algınlığı çocuk ve erişkin astım hastalarında en sık akut alevlenme nedenidir. Solunum yollarının viral infeksiyonlar ı epitel harabiyeti yapar ve solunum yoluyla alınan allerjenlerin mukozaya ulaşmasını kolaylaştırır. Ayrıca bronş epitel bütünlüğünün bozulması mukozadaki demiyelinize sinir uçlarının açığa çıkarak daha kolay uyarılabilmesine ve havayollarının uyaranlarla daralmasına neden olur. RSV ile meydana gelen akut bronşiolitin infeksiyon sonrası gelişen tekrarlayıcı obstrüktif epizotlar ile ilişkisi tanımlanmıştır (68, 69). infeksiyonların Epidemiyolojik çalışmalar çocukluk döneminde geçirilen bakteriyel immün sistemde Th1 - Th2 yönlenmesi üzerinde etkili olduğunu göstermektedir. Bakteri duvarında bulunan LPS lerin antijen sunan hücrelerden IL-12 salınımını uyarıp immün yanıtı Th1 yönünde kaydırarak atopi gelişimini engelleyici rolü olduğu düşünülmektedir. Antijen sunan hücreler bakteriyel uyarılara maruz kalmazlarsa ortamda IL-12 olmayacağından, immün yanıtın Th2 ye kayacağı öne sürülmektedir (70). 13

14 Helmintlerin neden olduğu kronik barsak infeksiyonu olan çocuklarda atopi riskinin azaldığını bildiren yayınlar vardır (71, 72). Bu durum parazit enfestasyonlarının poliklonal IgE artışına neden olarak spesifik IgE yanıtını engellemesi ve sık geçirilen parazit enfestasyonlarının IgE sentezini baskılamas ı ile açıklanmaktadı r. Von Muitus 1 yaşın altında altı kürden fazla antibiotik kullanan çocuklarda da yaşamlarının ileri döneminde saman nezlesi ve egzema riskini yüksek bulmuştur (73). İngiltere de yapılan bir diğer çalışma 2 yaşın altında özellikle sefalosporin ve makrolit grubu antibiyotik kullanan çocuklarda ileri yaşamlarında saman nezlesi ve egzema görülme riskinin iki kat yükseldiğini bildirilmiştir (74). Cinsiyet- Irk: Astım erken çocukluk döneminde erkeklerde kızlara oranla iki kat fazla görülür. İlk 18 ayda toplam periferik solunum yolu çapının erkeklerde kızlardan daha düşük olması bu durumu etkileyen faktörlerdendir. Puberteye doğru kız-erkek oran ı eşitlenir. Daha ileri yaşlarda kadın hasta sayısı daima daha fazladır. Siyah ırkta astımın daha sık görüldüğü bildirilmektedir (75). Besinler: Birçok yiyecek ve içeceğin astım krizlerine neden olması mümkündür ancak bu durumun gerçek prevalansı belli değildir. Prospektif araştırmalar inek sütü allerjisi olan çocukların 10 yaşındayken %50 sinde astım veya rinokonjunktivit gelişeceğini bildirmektedir (76, 77). Psikolojik Etkenler: Astımın psikosomatik bir hastalık olduğu kabul edilmektedir. Anksiyete, korku ve kızgınlık gibi emosyonel durumlar; havayolu tonusunda değişiklik yaparak hava yolu reaktivitesinde artış oluşturup, fiziksel ve çevresel uyaranların etkisini arttı rabilir (78). Gastroözofageal Reflü: Astım hastalarının %75 e yakınında gastoözofageal reflü (GÖR) semptomlarının varlığı bildirilmiştir (79). GÖR çeşitli mekanizmalarla astım yakınmalarına neden olur ve böyle hastalarda anti reflü tedavisi astım semptomlarının sıklığını azaltır. Egzersiz Astımı: Soğuk ve kuru havada 4-8 dakikalık sürekli egzersiz sonucunda 30 dakika içinde gelişen öksürük, hışıltı, dispne, göğüs ağrısı yakınmaları ile karakterize sendromdur. Aktivite seviyesi yüksek olan çocukluk-adolesan döneminde egzersiz astımına daha sık rastlanır. Altı-on dakikalık serbest koşuyu takiben yapılan spirometrik 14

15 ölçümde FEV1 de %10 luk düşüş egzersizle tetiklenen astımı düşündürürken, FEV1 de %15 lik düşüş bulunması diagnostiktir (31). Endokrin Faktörler: Astımın gebelik veya menstrüel dönemde kötüleşmesi ya da menopozdaki kadınlarda başlayabilmesi endokrin faktörlerin rolünü düşündürmektedir. Tirotoksikozda astımın şiddeti artar. Ancak astımın patogenezinde endokrin faktörlerin rolü tam olarak bilinmemektedir. (30). B-2.PATOGENEZ PATOGENEZE GENEL BAKIŞ Genetik ve çevresel risk faktörlerinin etkisi ile oluşan kronik inflamasyon; bronş epitel bütünlüğünün bozulması, vazodilatasyon, ödem, düz kas hipertrofisi, müküs hipersekresyonu, subepitelyal fibrozis ve müköz bez hipertrofisi gibi yapısal değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler sonucunda bronş hiperreaktivitesi ve diffuz hava yolu obstrüksiyonu oluşur. İnflamasyon ne kadar yoğun ise bronş duyarlılığı o kadar fazla, hava yolu obstrüksiyonu da o kadar ağır olur, hastanın semptomları artar. Şekil 3: Astım patogenezi şematize edilmiştir. Genetik ve Çevresel Faktörler inflamasyon Bronşial hiperreaktivite + Yapısal Değişiklikler Hava yolu obstrüksiyonu ASTIM HASTALIĞINDA SOLUNUM SİSTEMİNDE OLUŞAN YAPISAL DEĞİŞİKLİKLER Astım araya iyileşme dönemlerinin girdiği ataklarla seyreden inflamatuar bir bronş sistemi hastalığıdır. Morfolojik bulgu olarak, hastanın kliniğiyle de bağlantıl ı olarak bronşial sistemde akut ya da kronik inflamasyon, iyileşme ve yeniden yapılanmanın neden olduğu değişiklikler izlenir. 15

16 Akut astım krizi sırasında kaybedilen hastaların akciğerlerine makroskopik bakıldığında aşırı havalanma nedeniyle şişmiş ve göğüs boşluğunu kaplamış akciğerler ile orta ve küçük çaplı bronş lümenlerini tıkayan koyu kıvamda, yapışkan mukus tıkacı görülür. Şekil 4: İnflamasyon sonucu bronş mukozasında oluşan değişiklikler (55). İlk astım atağında bronş ve bronşiollerin duvarında ödem, hiperemi ve iltihabi infiltrasyon oluşur. Başta eozinofiller olmak üzere, mast hücreleri, makrofajlar, lenfositler (çoğunluğu Th2), plazmositler ve bir miktar nötrofil enflamasyonda rol alır. Bronşu döşeyen silyalı silendirik epitelde nekroz olabilir. Bu epitelin rejenerasyonu sırasında hiperplazi dolayısıyla tabakalanmada artış meydana gelir. Goblet hücrelerinde hiperplazi allerjik reaksiyon sonucu mukus sekresyonunun artması na neden olur. Bazal membranda kalınlaşma, bronş-broşiol duvarında düz kas hipertrofi ve hiperplazisi kalıc ı patolojik değişikliklerin en önemlileridir. Astımda düz kas 16

17 hücrelerinin çap ve sayısındaki artış sıklıkla büyük ve orta çaplı broşların duvarında görülür. Kronik hastalarda hiperplastik düz kasların kasılmasına bağlı uzamış bronkokonstriksiyon gelişebilir. İMMUNO-PATOGENEZ İnhalasyon yolu ile alınan antijen, solunum epitel hücreleri arasında bol miktarda bulunan dendritik hücreler tarafından fagosite edilip, parçalanır. Antijen parçacığı (epitop) dentritik hücrelerin yüzeyinde bulunan MHC classii doku uyum antijeni ile, daha önce antijenle karşılaşmamış T lenfositlere (T0) sunulur. Epiteldeki dendritik hücreler, makrofajlar ve B lenfositler antijen sunabilme yeteneğine sahip hücrelerdir. T0 lenfositler T hücre reseptörleri (TCR) sayesinde antijeni algılar, aktive olur ve farkl ı immün yanıtın gelişmesine neden olan iki ayrı alt gruba diferansiye olur. Ortamda bulunan sitokinler T0 hücrelerin farklılaşmasını etkiler. Antijen sunan hücre ile T lenfosit arasındaki antijen sunumu çeşitli sitokinler ve adezyon molekülleri yardımı ile gerçekleştikten sonra T lenfosit, bellek hücreleri yardımı ile bu bilgiyi nesillerine taşır. Antijen sunumunun yapıldığı ortamda IL-12 miktar ı ve IFN-γ miktar ı fazla ise T0 hücreleri Th1 yönünde farklılaşır. Th1 hücreleri IL-2, IFN-γ, IL-3, GM-CSF serbestleştirir, gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonun gelişmesine neden olur. Th1 farklılaşması ile IFN-γ üretimi Th2 farklılaşmasını ve IgE yapımını inhibe eder. Antijenin sunulduğu ortamda IL-12 yoksa ve IL-4 fazla ise Th0 lenfositler Th2 yönünde farklılaşır. IL-4 T lenfositler, bazofiller ve mast hücreleri tarafından yapılır. Th2 hücreleri IL-4, IL-5, IL-3, IL-6, IL13, IL-16 ve GM-SF serbestleştirir. IL-4, B lenfositlerin IgE yapmalarına neden olacak şekilde değişime uğramalarını sağlar. IL-3, mast hücrelerinin, IL-5 ise eozinofillerin aktivasyonuna, büyümelerine ve daha uzun ömürlü olmalarına neden olur. Fazla miktarda yapılan IgE molekülleri çeşitli hücrelerin yüzeyinde bulunan yüksek afiniteli IgE reseptörüne (FcεRI) ve düşük afiniteli IgE reseptörüne (FcεRII) bağlanır. Böylece humoral allerjik reaksiyon yönünde farklılaşmış, immün hale gelmiş kişi tekrar aynı antijenle ya da çapraz reaksiyon gösterebilen bir antijenle karşılaştığında, antijenin IgE reseptörüne bağlanmasıyla birlikte allerjik reaksiyonlar bulgu verir hale gelir. 17

18 Şekil 5: T0 hücrelerin, Th1 ve Th2 ye farklılaşması (80). Özetle, sunulan antijenin özelliğine, antijen sunan hücrenin yapısına ve ortamda bulunan sitokin yoğunluğuna göre T hücreleri diferansiye olur. Eğer karşılaşılan antijen bir mikroorganizma ise ve bu diferansiasyon Th1 yönünde olursa ortaya çıkan immün yanı t hücresel immünite ve geç tip aşırı duyarlılık şeklinde olur. Eğer sunulan antijen bir allerjen ise ve diferansiasyon Th2 yönünde olursa ortaya çıkan ve eozinofilik inflamasyon şeklinde olur. immün yanıt IgE sentezi Th2 hücrelerin uyarısı ile B lenfositlerden aşırı miktarda IgE sentezlenmeye başlanması artık kişinin sensitize olduğunu gösterir. Bu kişilerde serum total ve spesifik IgE düzeyleri yüksektir. Antijenle karşılaşmanın ardından immün hale gelmiş bir organizma ikinci kez antijenle karşılaştığında, Th2 lenfositlerin kontrolünde iki ayrı yanıt vererek semptomları n ortaya çıkmasına yol açar. Duyarlanmış kişi allerjenle tekrar karşılaştığında, mast hücrelerin yüzeyinde IgE reseptörüne güçlü bir şekilde bağlanmış olan IgE antikorlarıyla antijen arasında bir köprü kurulmasıyla mast hücreleri hızla 18

19 degranüle olur. Mast hücrelerinin vakuollerinde bulunan histamin, triptaz, prostoglandin D2, lökotrien C4 (LTC4) gibi maddeler bronş ve bronş duvarında serbestleşir. Mast hücre kaynaklı bu mediatörler bronş mukozasında vazodilatasyon, ödem, mukus sekresyonunda artış ve bronş düz kaslarında kasılmaya neden olarak hava yollarının diffüz daralmasını sağlar. Yine mast hücre kaynakl ı TNFα, IL-5, GM-CSF ve T hücre kaynakl ı IL-5 gibi faktörler ortamda eozinofillerin birikmesine yol açar. Eozinofillerin toplanması antijenle karşılaşmayı izleyen ortalama 3. saatte başlar. Bu durum inflamasyonun devamına neden olur ve saatlerde sona erer. Eozinofil kaynakl ı enzimler bronş-bronşiyol epitelinin hasarlanmasından sorumludur. Astım hastalarının balgam incelemesinde kümeler halinde dökülen epitel hücrelerine Creola Cisimciği denir. Eozinofillerden açığa çıkan fosfolipaz enziminin balgamda kristalleşmiş görüntüsüne ise Charcot-Leyden kristalleri denir. Özetle astımlı hastalarda mast hücre kaynaklı medyatörler mukozada oluşan müküs hipersekresyonu, vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışı, ödem ve bronkokonstriksiyon ile karakterize akut değişikliklerden sorumludur. Eozinofiller ve lenfositler ise inflamasyonun kronikleşmesinde rol oynar. Kronik inflamatuar hücrelerden açığa çıkan medyatörler ve büyüme faktörleri subepitelyal fibrozis, bronş düz kas hipertrofisi, revaskülarizasyon ve müküs salg ı bezi hipertrofisi gibi kalıc ı yapısal değişikliklere neden olur. Bu duruma yeniden yapı lanma (remodelling) denir. B-3. KLİNİK BULGULAR Öykü: Çocuklarda astım tanıs ı büyük oranda öykü ile konur. Hastalığın takibinde, kötüleşmeye neden olan faktörlerin ve tedavinin belirlenmesi yönünden öykü klinisyene yol göstericidir. Bir çocukta viral enfeksiyon, egzersiz ve allerjen ile karşılaşma sonucu tekrarlayıcı özellikte hışıltı (vizing) ve öksürük ortaya çıkıyorsa öncelikle astım düşünülmelidir. Semptomların gece alevlenmesi tipiktir. Astım tanısı koyarken aile öyküsü de göz önünde bulundurulmalı, anne, baba ve kardeşlerde bulunabilecek astım, allerjik rinit ve egzema gibi allerjik hastalıklar ayrıntıl ı sorgulanmalıdı r. Hasta öksürük, hışıltı, zor nefes alma ve göğüste sıkışma hissi şikayetleri ile başvurabilir. Astım hastalığında bu semptomların çeşidi ve ağırlığı hastadan hastaya ve 19

20 ayn ı hastada zaman içinde değişkenlik gösterir. Semptomlar kendiliğinden veya bronkodilatör ve antiinflamatuar tedavi ile azalı r, hatta kaybolur. Bir çocuk tekrarlayan öksürük ataklar ı nedeniyle çok sık solunum yolu enfeksiyonu tanısı almış, defalarca akciğer grafisi çekilmiş ve normal bulunmuş, birçok antibiyotik, öksürük şurubu ve antihistaminik ajan kullanmışsa bu çocukta astım hastalığı akla getirilmelidir. Astım hastalığının şiddetinin belirlenmesinde gece ve gündüz semptom sıklığı, semptomların günlük aktivite üzerine etkisi ve hastanın PEF değerlerine bakılır. Şekil 6: Astım ağırlık dereceleri, basamak şeklinde görülmektedir (57). Fizik Muayene: Öksürük nöbetleri özellikle küçük çocuklarda en sık rastlanan klinik tablodur. Sadece kronik öksürük yakınması ile başvuran öksürük varyant astım hastaları mevcuttur (81). İngiltere de kronik öksürüğü olan 97 çocuk iki yıl sonra tekrar değerlendirildiğinde 71 çocuğun astım tanısı aldığı ve 34 ünün düzenli astım ilaçları kullandığı görülmüştür (82). Bu çalışmadan da anlaşıldığı gibi; öksürükle seyreden astımda hastaların tan ı almas ı birkaç yıl sürebilir. Bu sebeple nedeni açıklanamayan 20

21 öksürük şikayeti olan çocuklarda akım hızı normal olsa bile bronkodilatör tedavi denenebilir. Astımın en karakteristik fizik muayene bulgusu hışıltıdır. Hışıltı periferik hava yollarındaki türbülansı yansıtır ve kabaca hava yolu obstrüksiyonunun ağırlığı ile paralellik gösterir. Obstrüksiyonun çok şiddetli olduğu bazı hastalarda hava giriş-çıkışı çok azalı r. Sessiz akciğer denen bu durum astım atağının çok ağır olduğunu gösterir. Literatür tarandığında hışıltı semptomu olan süt çocuklarının iki gruba ayrıldığı görülür: geçici infantil vizing ve infantil astı m. Geçici infantil vizing denen birinci tabloda bronş tonusu yüksek çocuklarda viral enfeksiyon geçirdikleri dönemde hışılt ı olur. Bu gruba dahil çocuklarda büyüdükçe solunum yollar ı çaplarının değişir ve viral enfeksiyonlar hışıltıya neden olmaz (83). Astım hastalarının çoğunda semptomlar ilk bir yılda başlar. Bu nedenle geçici infantil vizing sendromunu, infantil astım sendromundan ayırmak için çeşitli tanı kriterleri oluşturulmaya çalışılmaktadır. Astımlı çocukların çoğu atopiktir. Bu çocukların solunum fonksiyonları doğumda normaldir ve ilerleyen yaşla birlikte azalma gösterir. Martinez 2000 yılında ailede astım ve egzema öyküsünü major kriter, eozinofili, allerjik rinit ve soğuk algınlığı tablosunun eşlik etmediği hışıltıyı minör kriter almış, 3 yaşından önce tekrarlayan hışıltısı olan çocuklardan bir major ya da iki minör kriteri olanların okul çağına geldiğinde %76 sında astım hastalığı gelişeceğini bildirmiştir. Üç yaşından önce nadir hışıltısı olan ve bir major ya da iki minor kritere sahip çocuklarda ise okul döneminde %59 astım hastalığı gelişmiştir. Risk faktörü olmayanları n %95 inde astım gelişmediğini göstermiştir (84). Toraksda hiperinflasyon, inspiratuar kaslarda aktivite artışı, taşipne ve taşikardi atak sırasında diğer fizik muayene bulguları olabilir. Dispneye bağlı olarak kesik kesik konuşma ve öne doğru eğilerek nefes alma görülebilir. Hastalarda anksiyete, aşır ı terleme ve siyanoz hastanın hipoksemide olduğunun göstergeleri olabilir. Ataklar dışında solunum sistemi fizik muayenesi genellikle normaldir. Astı m nöbeti dispne, ekspiryumda uzama, hışıltı, kaba ve müzikal rallerle karakterizedir(44). Nadiren solunum yetmezliğine kadar gidebilir. Ağır nöbette pulmoner ventilasyon çok azalmıştır, bunun sonucunda oluşan hava açlığı, burun kanadı 21