Pegasys 135 mikrogram/0.5 ml Peginterferon alfa-2a

Transkript

1 135 mikrogram/0.5 ml Peginterferon alfa-2a Subkutan kullanıma hazır şırınga İmmünostimülan ajan/sitokin Formülü Her bir kullanıma hazır şırınga, 0.5 ml lik çözelti içinde 135 mikrogram peginterferon alfa-2a (Escherichia coli den genetik mühendisliğiyle elde edilmiş rekombinant interferon alfa-2a ile M n moleküler kütleli bis-[monometoksi polietilen glikol] konjugatı) içerir. Diğer maddeler: Sodyum klorür, polisorbat 80, benzil alkol, sodyum asetat, asetik asit, enjeksiyonluk su. Farmakolojik Özellikleri PEG reaktifinin (bis-monometoksipolietilen glikol) interferon alfa-2a ya konjügasyonu polietilen glikollü bir interferon alfa-2a () oluşturur. interferon alfa-2a nın özelliği olan in vitro antiviral antiproliferatif aktivitelere sahiptir. Farmakodinamik özellikler Hepatit C virüsü () RNA seviyeleri, 180 mikrogram le tedavi edilen, hepatit C li yanıt ren hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir bunun ardından, uzun süreli yanıt ren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eden ikinci azalma aşaması gelir. polietilen glikollü interferon alfa-2a ya interferon alfa birleşimiyle tedavi edilen hastalarda ribavirin ilk 4 ila 6 hafta boyunca başlangıç viral kinetikleri üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir. Kronik Hepatit B: Haftada bir kez HBeAg pozitif HBeAg negatif çalışmalarında lamivudine kıyasla anlamlı derecede daha üstün olan, kalıcı virolojik yanıt göstermiştir. Etki mekanizması Alfa interferonlar antiviral, antiproliferatif immün-regülatör aktiviteye sahip bir protein ailesidir. İnterferonlar hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanarak etki gösterirler. Aktivasyonu takiben, gen transkripsiyonunun indüksiyonu, hücre büyümesi inhibisyonu, hücre farklılaşması durumunun değişmesi, onkojen ekspresyonu ile etkileşmesi, hücre yüzeyinin antijen ekspresyonunun değişmesi, makrofajların fagositik aktivitesinin artması hedef hücreler için lenfositlerin sitotoksisitesinin artması dahil olmak üzere çok yönlü etkiler saptanır. Farmakokinetik özellikler Sağlıklı olgulara tek subkutan 180 mikrogram enjeksiyon uygulanmasının ardından, peginterferon alfa-2a nın serumdaki konsantrasyonları 3-6 saat içinde ölçülebilir duruma gelir. 24 saat içinde pik serum konsantrasyonunun yaklaşık %80 ine ulaşılır. İlk dozdan saat sonra erişilen serum pik konsantrasyonu sonrasında da emilim bu konsantrasyonu devam ettirecek şekilde sürer. in mutlak biyoyararlanımı %84 dür interferon alfa-2a nınki ile benzerdir. Peginterferon alfa-2a insanlarda intranöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında hücre dışı sıvılarda görülür. in metabolizması tamamen anlaşılmamıştır. İnsanda peginterferon alfa-2a nın sistemik klerensi özgün interferon alfa-2a dan 100 kez daha düşüktür. İntranöz uygulamadan sonra interferon alfa-2a nın eliminasyon yarı ömrü yaklaşık saat iken standart interferon için bu süre 3-4 saattir. Eliminasyon yarı ömür subkutan uygulamadan sonra daha da uzundur [ saat]. Eliminasyon yarı ömür yalnızca bileşiğin eliminasyon fazını değil in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyor olabilir. Sağlıklı bireyler kronik hepatit B ya C li hastalarda haftada bir doz uygulanmasının ardından e maruz kalmada dozla orantılı artışlar gözlenmiştir. Kronik hepatit B ya C li hastalarda tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 hafta süreyle haftada bir doz uygulaması ile peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonunun 2-3 kat arttığı görülmüştür. Haftada bir doz uygulamasında 8. haftadan sonra daha fazla artma oluşmamaktadır. Tedavinin 48. haftasında pik/taban değer oranı yaklaşık dir. Peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat). PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 1

2 Böbrek yetmezliği olan hastalar: Böbrek yetmezliği, hafif azalmış CL/F (Klerens/İlacın serbest fraksiyonu) uzayan yarı ömürle ilişkilendirilmiştir. 20 ile 40 ml/dak. arasında CL kreatinin si olan hastalarda (n = 3) ortalama CL/F, böbrek fonksiyonları normal hastalarla karşılaştırıldığında, %25 azalmaktadır. Hemodiyalize giren son safha böbrek hastalarında %25 ile %45 arası klerens azalması vardır 135 mikrogramlık dozlar böbrekleri normal çalışan hastalardaki 180 mikrogramla benzer maruziyet yaratır (Bkz. Kullanım Şekli Dozu). Cinsiyet: Tek doz subkutan uygulamadan sonra farmakokinetiği sağlıklı kadın erkek bireylerde benzerdir. Karaciğer yetmezliği in farmakokinetikleri sağlıklı bireyler hepatit B ya C li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu (Child-Pugh, A Derecesi) sirozlu olmayan hastaların maruz kalma farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir. Uygulama bölgesi AUC ye bağlı absorpsiyon abdomen uyluk içinde kalan kısma enjekte edildiğinde yaklaşık %20 ile %30 oranında daha yüksek düzeye ulaştığı için, subkütan uygulaması abdomen uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalarda in vücutta kalım süresinin abdomen uyluk uygulamalarına göre azaldığını göstermektedir. Endikasyonları Kronik Hepatit B:, kompanse karaciğer hastalığı, viral çoğalma karaciğer inflamasyonu bulgularının eşlik ettiği, siroz bulunmayan ya kompanse evrede sirozun eşlik ettiği hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif kronik hepatit B tedavisi için endikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Kronik Hepatit C: - serum -RNA sı pozitif olan yetişkin hastalarda, kompanse sirozu olan /ya HIV ile de enfekte olmuş hastalar dahil, kronik hepatit C nin tedavisi için endikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler) - Kronik hepatit C si olan hastalarda in en uygun kullanım şekli ribavirin ile kombine kullanımıdır. Bu kombinasyon önceden tedavi edilmemiş hastalarla birlikte önceden interferon alfa tedavisine cevap rmiş ardından tedaviye son rildikten sonra nüks görülmüş hastalarda da endikedir. - Monoterapi esas olarak ribavirine karşı intolerans ya ribavirinin kontrendikasyonu durumunda endikedir. Kontrendikasyonları - Aktif maddeye, alfa interferonlara ya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık - Otoimmün hepatit - Ciddi karaciğer fonksiyonu bozukluğu ya dekompanse karaciğer sirozu - Yardımcı madde olarak benzil alkol içermesi nedeniyle 3 yaşına kadar olan çocuklar yenidoğanlar - Son altı ay içinde stabil olmayan ya kontrol edilmemiş kalp hastalığı dahil önceden mevcut olan ciddi kalp hastalığı geçmişi (Bkz. Uyarılar/Önlemler) - Önceden mevcut olan, ciddi psikiyatrik durum ya rahatsızlık öyküsü (başlıca depresyon olmak üzere) - Gebelik emzirme - Sirozlu Child-Pugh skoru >6 olan HIV- hastalarında tedavisine başlanması kontrendikedir. Ek olarak, peginterferon alfa-2a ribavirin kombinasyon tedavisi, - ya da ribavirin tabletin içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda - Hamile kadınlarda - Eşleri hamile olan erkeklerde - Hemoglobinopatisi (örn. talasemi, orak hücre anemisi) olan hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler ribavirin ile birlikte kullanılacaksa, ribavirin prospektüsüne de başvurunuz. ALT düzeyleri yükselmiş hastalara kıyasla, ALT düzeyi normal olan hastalarda fibrozis gelişmesi daha yavaş hızda oluşabilir. Bu nedenle tedavi kararı alınırken, genotipi, hastanın yaş motivasyonu, yapısal /ya ekstrahepatik (karaciğer dışındaki) bulguların mevcudiyeti, PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 2

3 psikolojik faktörler, bulaştırma riski, histolojik durum (mevcutsa) gibi diğer kriterler koşulların mevcudiyeti göz önüne alınmalıdır. Kronik hepatit C çalışmalarındaki tüm hastalara çalışmaya dahil edilmeden önce bir karaciğer biyopsisi yapılmıştır, fakat belli durumlarda (yani, genotip 2 ya 3 hastalarında) histolojik olarak teyit edilmeden tedavi mümkün olabilir. Tedaviye başlamadan önce bir karaciğer biyopsisine ihtiyaç olup olmadığı konusunda mevcut tedavi kılavuzlarına başvurulmalıdır. Tedavi öncesinde tedavi sırasında Laboratuvar Testleri tedavisine başlamadan önce standart hematolojik biyokimyasal laboratuvar testlerinin yapılması tüm hastalar için önerilir. Aşağıdakiler tedaviye başlanmadan önceki başlangıç değerleri olarak kabul edilebilir: - Trombosit sayısı 90,000/mm 3 - Mutlak Nötrofil Sayısı 1500/mm 3 - Yeterli şekilde kontrol edilmiş tiroid fonksiyonları (TSH T4). HIV- koenfeksiyonlu hastalar için aşağıdaki değerlerin de göz önüne alınması gerekebilir: - HIV-1-RNA ya bakmaksızın, CD4 + hücre sayısı 200 L ya CD4+ hücre sayısı 100 L ancak 200 L Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5 ile HIV-1-RNA < 5000 kopya/ml. Tedaviye başlandıktan iki dört hafta sonra hematolojik testler, dördüncü haftada biyokimyasal testler tekrarlanmalıdır. Ek testler tedavi sırasında periyodik olarak yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda tedavisi genellikle tedavinin ilk 2 haftasında total beyaz kan hücresi (WBC) sayısı mutlak nötrofil sayısında (ANC) düşüş ile ilişkili olmuştur (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler). 8 haftalık tedaviden sonra progresif düşüşler yaygın değildi. ANC deki düşüş dozun azaltılmasıyla ya tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur (Bakınız Kullanım şekli Dozu). tedavisi trombosit sayısında düşüş ile ilişkilidir; trombosit sayısı tedavi sonrası gözlem döneminde tedavi öncesi düzeylerine döner (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Bazı durumlarda, doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Kullanım Şekli Dozu). Klinik çalışmalarda ile kombine tedavisi sırasında kronik hepatit C hastalarının %15 inde anemi (hemoglobin 10 g/dl) gözlenmiştir. Sıklığı tedavi süresi ribavirin dozuna bağlıdır (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler, Tablo 2). Anemi gelişme riski kadınlarda daha yüksektir. Diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi potansiyel miyelosüpresif ajanlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Endokrin Sistemi dahil alfa interferonların kullanımında, tiroit fonksiyon anomalileri ya önceden varolan tiroit bozukluklarının kötüleşmesi rapor edilmiştir. tedavisine başlamadan önce, TSH T4 seviyeleri değerlendirilmelidir. TSH seviyeleri ilaç ile normal aralıkta tutulabildiğinde, tedavisine başlanabilir ya devam edilebilir. Hasta muhtemel tiroit işlev bozukluğu ile birbirini tutan klinik semptomlar geliştirirse, TSH seviyeleri tedavinin gidişatı süresince belirlenmelidir. (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Diğer interferonlarla da olduğu üzere, ile hipoglisemi, hiperglisemi diabetes mellitus gözlenmiştir (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Psikiyatrik Santral Sinir Sistemi (SSS): Ġnterferon tedavisi ( dahil) gören hastalarda ciddi psikiyatrik adrs etkiler görülebilir. Önceden psikiyatrik bozukluğu olan ya olmayan hastalarda depresyon, intihar düģüncesi intihar oluģabilir. depresyon öyküsü bildiren hastalarda dikkatle kullanılmalı hekimler hastaları depresyon bulguları açısından izlemelidir tedavisine baģlanmadan önce hekimler depresyon geliģmesi olasılığı konusunda hastaları bilgilendirmeli hastalar depresyona ait semptom ya bulguları derhal bildirmelidir. Ağır olgularda tedavinin kesilmesi düģünülmeli psikiyatrik müdahale yapılmalıdır. (Bkz. Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon, suprantriküler aritmiler, konjestif kalp yetmezliği, göğüs ağrısı miyokard enfarktüsü alfa interferon tedavileri ile ilişkili bulunmuştur. Dolayısıyla önceden kalp hastalığı bulunan hastaların, tedavisine başlamadan önce bir elektrokardiyogram çektirmeleri tavsiye edilir. Kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleşme varsa, tedavi askıya alınmalı ya sona erdirilmelidir. Kardiyovasküler hastalık ya anemisi olan hastalarda doz azaltılması ya ribavirine son rilmesi gerekli olabilir (Bkz. Kullanım Şekli Dozu). Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında hepatik dekompansasyon bulguları gelişen hastalarda tedavisi kesilmelidir. ile tedavi edilen hastalarda (virolojik yanıt olanlar dahil olmak üzere) diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi ALT düzeylerinde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeyindeki artış progresif klinik açıdan anlamlı PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 3

4 olduğunda ya bu artışa bilirubin düzeyinde artış eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (Bkz. Kullanım Şekli Dozu Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Kronik hepatit C nin aksine, kronik hepatit B de tedavi sırasındaki hastalık alevlenmeleri nadir olmayıp, serum ALT düzeylerinde geçici potansiyel olarak anlamlı artışlarla karakterizedir. HBV de ile gerçekleştirilen klinik denemelerde, belirgin transaminaz alevlenmelerine, hepatik dekompansasyon bulguları olmaksızın, diğer hepatik fonksiyon ölçütlerinde hafif değişiklikler eşlik etmiştir. Normalin üst sınırını 10 katı aşan alevlenme vakalarının yaklaşık yarısında dozu azaltılmış ya transaminaz yükselmeleri ortadan kayboluncaya dek durdurulurken, kalanlarda tedavi değiştirilmeden sürdürülmüştür. Her durumda hepatik fonksiyonların daha sık olarak izlenmesi önerilmiştir. Aşırı duyarlılık: Alfa interferon tedavisi süresince ciddi, akut aşırı duyarlılık reaksiyonu (örn., kurdeşen, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) çok nadiren gözlenmiştir. Bu tip bir durumda tedavi kesilmeli uygun tıbbi tedaviye derhal başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez. Otoimmün hastalık: Alfa interferonlar ile tedavi süresince oto-antikorların gelişimi otoimmün bozukluklar bildirilmiştir. Otoimmün bozuklukların gelişimine yatkın olan hastalar yüksek risk altında olabilir. Otoimmün bozukluğa uygun işaret ya semptomları olan hastaların durumu dikkatlice değerlendirilmeli devam edilen interferon tedavisinin fayda-risk oranı tekrar belirlenmelidir (Bkz. Uyarılar Önlemler; Endokrin Sistem Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Ateş: Ateş, interferon tedavisi sırasında yaygın biçimde bildirilen grip-benzeri sendromla ilişkili olmasına rağmen, persistan ateşin diğer nedenleri özellikle nötropenik hastalarda dışlanmalıdır. Oküler değişiklikler: Diğer Alfa-interferonlarla olduğu gibi ile tedaviden sonra nadiren, görme kaybına yol açabilen retina hemorajisi, pamukçuk, papilödem, optik nöropati retinal arter ya toplardamar tıkanması gibi oftalmolojik bozukluklar bildirilmiştir. Tüm hastalar temel bir göz muayenesinden geçirilmelidir. Görme azalması ya kaybından yakınan her hasta vakit kaybetmeden kapsamlı bir göz muayenesine alınmalıdır. Önceden oftalmolojik rahatsızlıkları (örn. diyabet ya hipertansif retinopati) olan hastaların, tedavisi sırasında periyodik göz muayeneleri yapılmalıdır. Oftalmolojik rahatsızlıkları yeni ortaya çıkan ya kötüleşen hastalarda tedavisi kesilmelidir. Pulmoner değişiklikler: Diğer alfa-interferonlarda olduğu gibi, tedavisi sırasında dispne, pulmoner infiltratlar, pnömoni pnömonitin dahil olduğu pulmoner semptomlar bildirilmiştir. Persistan ya açıklanamayan pulmoner infiltratlar ya akciğer fonksiyon yetmezliği durumunda tedavi kesilmelidir. Deri Bozuklukları Alfa-interferonların kullanımı nadiren psöriazisin sarkoidozun alevlenmesi ya provokasyonuyla ilişkili bulunmuştur. psoryazı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır psöriatik lezyonların ortaya çıktığı ya kötüleştiği görülürse tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Transplantasyon Karaciğer transplantasyonu yapılmış hastalarda tedavisinin günliği etkisi belirlenmemiştir. HIV- koenfekte hastalarda HIV koenfeksiyonlu Oldukça Aktif Retroviral Tedavi (HAART; Highly Acti Anti-Retroviral Therapy) gören hastalarda, laktik asidoz gelişme riski yüksek olabilir. Bu nedenle HAART tedavisinin yanı sıra ribavirin dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. prospektüsü). İleri sirozlu HAART tedavisi gören koenfeksiyonlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu riski dahil, interferonlarla birlikte ribavirin tedavisi uygulanması durumunda ölüm olasılığı yüksek olabilir. Koenfeksiyonlu hastalar Child-Pugh skorları değerlendirilerek yakından izlenmeli Child-Pugh skorlarının 7 ye ya daha yüksek bir değere çıkması durumunda tedaviye hemen son rilmelidir. Bu hasta gruplarının interferonlarla yapılan monoterapi hakkında günlik risi mevcut değildir. Gebelik Emzirme Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi: C Gebe kadınlarda peginterferon alfa-2a nın kullanımıyla ilgili yeterli riler yoktur. gebelik sırasında kullanılmamalıdır. le tedavi edilen hastalar etkili kontraseptif önlemler almalıdır. ya bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte e bağlı ciddi istenmeyen reaksiyonların oluşmasını önlemek için tedavisi ya PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 4

5 emzirmeden hangisine devam edileceği kararı, tedavisinin anne açısından önemi göz önüne alınarak rilmelidir. le birlikte kullanım tedavisi gebe kadınlarda kontrendikedir. Kadın hastalarda ya ribavirin alan erkek hastaların partnerlerinde gebeliği önlemeye çok dikkat edilmelidir. Her türlü doğum kontrol yöntemi başarısız olabilir. Bu nedenle, çocuk taşıma potansiyeli olan kadınların partnerlerinin, tedavi sırasında tedaviyi izleyen 6 ay boyunca eşzamanlı olarak 2 etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin prospektüsüne de bakınız (özellikle bkz. Kontrendikasyonları, Uyarılar Önlemler prospektüsünde Gebelik). Araç Makine Kullanımı Üzerine Etkisi Araç makine kullanma becerisi üzerine etkiler ile ilgili çalışmalar yoktur. Baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali yorgunluk gelişen hastalar araç ya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır. Yan Etkiler/Adrs Etkiler Klinik çalışmalardan elde edilen riler: ile en fazla bildirilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı şiddeti interferon alfa-2a ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir. 180 mikrogram ile en sık bildirilen istenmeyen reaksiyonlar hafif-orta şiddettedir dozaj değişikliği ya tedavinin kesilmesine gerek kalmadan tedaviye devam edilir. Kronik Hepatit B: 48-haftalık tedavi 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, in kronik hepatit B deki günilirlik profili, her ne kadar bildirilen istenmeyen etkilerin sıklığı kronik hepatit B de belirgin şekilde daha düşük olmuşsa da, kronik hepatit C de görülen ile benzer olmuştur (Bkz. Tablo 2). ile tedavi edilen hastaların % 88 inin istenmeyen etkiler yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırma grubundaki hastaların % 53 ü istenmeyen etki yaşamış ile tedavi edilen hastaların % 6 lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4 ü çalışmalar sırasında ciddi istenmeyen etkiler yaşamıştır. Hastaların % 5 i tedavisini istenmeyen etkiler ya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken, hastaların % 1 inden azı lamivudin tedavisini günilirlik nedenleri ile yarım bırakmıştır. Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, genel tedaviyi yarım bırakma oranları ile benzer olmuştur. Lamivudin eklenmesinin günilirlik profili üzerine bir etkisi olmamıştır. Kronik Hepatit C: Normal ALT değerlerine sahip hastaları Normal ALT değerlerine sahip hastalarında in ribavirin ile birlikte kullanımının günilirlik profili daha önce yükselmiş ALT değerlerine sahip hastalarında gözlenenle tutarlı olmuştur. Benzer şekilde 24 haftalık kombinasyon tedavisi lık tedaviden daha iyi tolere edilmiştir. HIV- koenfeksiyonlu hastalar HIV- koenfeksiyonlu hastalarda, tek başına ya ribavirin ile kombine olarak için bildirilmiş olan klinik adrs olay profilleri mono-enfeksiyonu bulunan hastalar için bildirilmiş olanlarla benzer olmuştur (Bakınız Tablo 4 5). tedavisi ilk 4 hafta içinde CD4+ hücre yüzdesinde bir düşüş olmaksızın, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile birliktelik göstermiştir. CD4+ hücre sayısındaki düşüşler dozun azaltılması ya tedavinin kesilmesi halinde geri dönüşümlüdür. kullanılması tedavi ya izleme süresi sırasında HIV viremisinin kontrolü üzerine gözlenebilir olumsuz bir etkide bulunmamıştır. CD4+ hücre sayısı <200 L olan ko-enfeksiyonlu hastalarda sınırlı oranda günilirlik rileri mevcuttur (N=31). PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 5

6 Tablo1 de, HIV- hastalarında in ribavirinle birlikte uygulanan- farklı tedavi rejimlerindeki günilirliğine genel bakış özet olarak rilmektedir. Tablo 1: Tedavi Rejimlerinde HIV- Hastalarında Tedavi Rejimlerinin Günirliğine Genel BakıĢ ile Kombinasyon Tedavisi Mono-enfeksiyon 800 mg 24 hafta Mono-enfeksiyon 1000/1200 mg HIV- Ko-enfeksiyon 800 mg Ciddi adrs olaylar %3 %11 % 17 Anemi (hemoglobin 10g/dl) %3 %15 % 14 dozunda değişiklik %19 %39 % 37 Adrs olaylara bağlı olarak tedavinin %4 %10 % 12 bırakılması Anormal laboratuar değerlerine bağlı olarak tedavinin bırakılması %1 %3 % 3 PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 6

7 Tablo 2: HBV, hastalarında HIV- Hastalarında Ġstenmeyen Etkiler (Herhangi bir Tedavi Grubunda %10 ya %10 dan Çok Görülenler) Vücut Sistemi HBV * 180mcg 135 mcg N=215 N= mg 24 hafta N= /1200 mg N=887 IFN alfa-2b 3 MIU 1000/1200 mg N=443 % % % % % % N = 448 -HIV & 800 mg N=288 Metabolizma Beslenme İştahsızlık Kilo kaybı Nörolojik/PsiĢik Rahatsızlıklar Baş ağrısı Uykusuzluk İrritabilite Depresyon Baş dönmesi Konsantrasyon bozukluğu Anksiyete Solunum bozukluğu Dispne Öksürük Gastrointestinal bozukluklar Mide bulantısı İshal Karın ağrısı Cilt Alopesi Kaşıntı Dermatit < Cilt kuruması Ġskelet kasları Kas ağrısı Eklem ağrısı Genel Bitkinlik Yüksek ateş Üşüme titremeler Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonu Asteni Ağrı * Tüm klinik çalışmalarda 450 hasta i lamivudin ile kombine olarak kullanmıştır. Lamivudin eklenmesi günilirlik profili üzerine bir etki göstermemiştir. PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 7

8 Tablo 3. HBV, HIV- Hastaları için Monoterapisinde ya Hastaları için le Birlikte Yapılan Tedavisinde Rapor Edilen Ġstenmeyen Etkiler (%10 dan Daha Az Görülenler) Vücut Sistemi Yaygın %10 - %5 Yaygın %5 - %1 Seyrek ya Nadir ciddi adrs olaylar %1 - %0.1 Enfeksiyonlar salgınlar herpes simpleks, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, oral kandidiyaz cilt enfeksiyonu, pnömoni, dış kulak yolu iltihabı, endokardit İyi huylu kötü huylu karaciğer tümörü tümörler Kan lenfatik sistem anemi, lenfadenopati, trombositopeni bozuklukları Bağışıklık sistemi bozuklukları Endokrin bozuklukları hipotiroidizm, hipertiroidizm diyabet Psikiyatrik bozukluklar Ruh hali sinirlilik, libido azlığı, saldırganlık intihar düşünceleri, intihar değişimi, duygusal bozukluklar Sinir sistemi bozuklukları bellek zayıflığı Göz bozuklukları tat alma duyusu bozukluğu, güçsüzlük, parestezi, hipoestezi, tremor, migren, uyuklama, hiperestezi, kabus görme, senkop bulanık görme, göz iltihabı, kseroftalmi, göz ağrısı ITP, tiroidit, psöriyazlar, romatoid artrit, SLE, sarkoidoz, anaflaksi periferal nöropati, koma kornea ülseri, retinopati, retinal vasküler bozukluklar, retina kanaması, papilla ödemi, optik nöropati, görme kaybı Kulak içkulak rtigo, kulak ağrısı hastalıkları Kardiyak bozukluklar çarpıntılar, periferal ödem, taşikardi aritmi, suprantriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, CHF (kronik kalp yetmezliği), angina, MI (miyokard enfarktüsü) perikardit Vasküler bozukluklar yüz kızarması beyin kanaması Solunumla ilgili, torasik mediyastinal bozukluklar Gastrointestinal bozukluklar Karaciğer-safra kesesi bozuklukları Cilt subkütan doku bozuklukları İskelet kasları, bağlantı dokusu kemik bozuklukları Üreme sistemi meme hastalıkları Genel bozukluklar uygulama bölgesi koşulları Harabiyet zehirlenme kusma, ağız kuruması, dispepsi döküntü, artan terleme sırt ağrısı boğaz yanması, egzersiyonal dispne, epistaksis, nazofarenjit, sinüs konjestiyonu, rinit, nazal konjestiyon ağız ülseri, flatülans, diş eti kanaması, ağız iltihabı, yutma güçlüğü, dil iltihabı ekzema, gece terlemeleri, psoryaz, ışığa karşı duyarlık reaksiyonu, kurdeşen, cilt bozukluğu kas krampları, boyun ağrısı, iskelet kasları ağrısı, kemik ağrısı, artrit, kas zayıflığı impotens kırıklık, letarji, göğüs ağrısı, sıcak basması, susuzluk, inflüenza benzeri hastalık wheezing (hırıltılı solunum), ölümle sonuçlanan interstisyel pnömonit, pulmoner embolizm peptik ülser, gastrointestinal kanama, normale dönebilen pankreas reaksiyonu (abdominal ağrılı ya ağrısız amilaz/lipaz artışı) karaciğer yetmezliği, karaciğer bozukluğu, karaciğerde yağlanma, kolanjit anjiyoödem miyozit ilaç maddesinde doz aşımı ribavirin kombinasyon tedavisi gören HIV- hastalarında diğer istenmeyen etkiler hastaların %1 ile %2 sinde bildirilmiştir: hiperlaktasitemi/laktik asidoz, influenza, pnömoni, labil affeksiyon, apati, kulak çınlaması, faringolaringeal ağrı, cheilitis (dudaklarda enflamasyon), edinilmiş lipodistrofi kromatüri. Laboratuvar değerleri tedavisi anormal laboratuvar değerleri ile ilişkili bulunmuştur: ALT artışı, bilirubin artışı, elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi, hipoglisemi trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz.Uyarılar/Önlemler). Hem monoterapisinde, hem PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 8

9 de ribavirinle birlikte uygulanan tedavisinde hastaların %2 si doz değişikliği ya tedavinin kesilmesine neden olan ALT seviyeleri artışı yaşamıştır. tedavisi, genel olarak doz değişiklikleri ile düzelen tedavinin kesilmesinden itibaren 4-8 hafta içinde tedavi öncesi düzeylerine geri dönen, hematolojik değerlerdeki düşüşlerle (lökopeni, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni hemoglobin düşüşü) birliktelik göstermiştir (Bkz. Kullanım Şekli Dozu Uyarılar/Önlemler). boyunca 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 miligram alan hastaların %24 ünde (216/887) orta (ANC: x 10 9 /l), %5 inde (41/887) şiddetli (ANC: < 0.5 x 10 9 /l) nötropeni gözlemlenmiştir (ANC: Mutlak nötrofil sayısı). Anti-interferon antikorları le tedavi edilen kronik hepatit C hastalarının %1-5 inde nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir: ancak bu tedaviye yanıt rme kaybıyla ilişkili olmamıştır. Tiroid fonksiyonu: tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). /ribavirin (NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar (%4.9) diğer interferonlar ile gözlenenen sıklıklarla benzerdir. HIV- koenfeksiyonlu hastalarda laboratuvar değerleri Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni anemi HIV- hastalarında daha sık olarak ortay çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişiklikleri büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş nadir olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. ANC düzeylerinde 500 hücre/mm 3 altına düşüşler monoterapi kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 13 % 11 inde gözlenmiştir. Trombositlerde 50,000/mm 3 altına düşüşler monoterapi kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 10 % 8 inde gözlenmiştir. Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) monoterapi kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 7 % 14 ünde bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. Ġlaç EtkileĢmeleri in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması mefenitoin, dapson, debrisokin tolbutamidin farmakokinetik profilleri üzerinde etki göstermemiştir. Dolayısıyla sağlıklı erkek olgularda sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izozimlerinin in vivo metabolik aktivitesi üzerine hiçbir etki göstermemektedir. Aynı çalışmada teofilinin AUC sinde (sitokrom P450 1A2 aktivitesinin bir göstergesi) yaklaşık %25 artış olmuştur bu, in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilin ile birlikte alan hastalarda serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli teofilin dozunda uygun ayarlama yapılmalıdır. Teofilin arasındaki etkileşimin 4 haftalık tedavisinden sonra maksimum olduğu düşünülmektedir. Yapılan farmakokinetik çalışmaların sonuçları, HBV hastalarında lamivudin ile ya kronik hepatit C hastalarında ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığı kanıtlanmıştır. in ribavirin ile birlikte kullanıldığı klinik çalışma sonuçları ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir. HIV- ko-enfekte hastalar Bazı nükleosit rers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin zidovudin ya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak için düzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt-çalışmasını tamamlayan 47 HIV- ko-enfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. in plazmada bulunuşu eş zamanlı olarak nükleosit rers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasından etkilenmiş görünmemiştir. didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin ya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5 -trifosfat) maruz kalma artmaktadır. kullanımı ile birlikte ölümcül karaciğer yetmezliği yanı sıra periferik nöropati, pankreatit semptomatik hiperlaktatemi/laktik asidoz bildirilmiştir. Kullanım ġekli Dozu Tedavi sadece hepatit B ya C nin tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından baģlatılmalıdır. ribavirin ile birlikte kullanılacaksa, ribavirin prospektüsüne de başvurunuz. PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 9

10 Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Uygulanacak doz tedavi süresi Kronik Hepatit B: Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif kronik hepatit B için önerilen doz tedavi süresi süreyle abdomen ya uyluk bölgesine subkutan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. Kronik hepatit C: Uygulanacak doz için oral ribavirin ile birlikte rilen ya monoterapi olarak tavsiye edilen doz, abdomen ya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır. ile birlikte kullanılacak olan ribavirinin dozu Tablo 4 de rilmektedir. dozu gıda ile birlikte uygulanmalıdır. Tedavi süresi Kronik hepatit C nin ribavirin ile kombinasyon tedavisinin süresi viral genotipe bağlıdır. genotip-1 ile enfekte olan hastalar viral yüke bakılmaksızın lık bir tedavi görmelidir. genotip 2/3 ile enfekte olan hastalar viral yüke bakılmaksızın 24 haftalık bir tedavi görmelidir (Bkz. Tablo 4). Tablo 4. Hastalarında Kombinasyon Tedavisi için Doz Tavsiyeleri Genotip Dozu Dozu Süre Genotip mikrogram <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg Genotip 2/3 180 mikrogram 800 mg 24 hafta Genel olarak, genotip 4 ile enfekte olmuş hastaların tedavi edilmesinin zor olduğu genotip 1 açısından bir pozoloji ile sınırlı sayıda çalışma risinin (N=66) uyumlu olduğu göz önüne alınmalıdır. Tedavi süresine karar rilirken, ek risk faktörlerinin varlığı da dikkate alınmalıdır. Genotip 5 ya 6 ile enfekte olmuş hastalar için, bu pozoloji de göz önünde tutulmalıdır. monoterapisinin tavsiye edilen süresi dır. HIV- Ko-enfeksiyonu Tek başına ya 800 mg ribavirin ile kombine olarak, önerilen dozu genotipe bakmaksızın, süreyle subkutan olarak haftada 180 mikrogramdır. Günlük 800 mg üzerinde ribavirin dozları ile kombinasyon tedavisi ya dan daha az süreli bir tedavinin etkinlik günliliği araştırılmamıştır. Yanıt rme yanıt rmemenin önceden tahmin edilmesi 12. haftada, viral yükte 2 log azalma ya RNA seviyelerinin tespit edilememesi olarak tanımlanan erken virolojik yanıtın uzun süreli yanıt için işaret olabileceği gösterilmiştir (Bkz. Tablolar 5 6). Tablo 5. Kombinasyon Tedavisi Sırasında Tavsiye Edilen Doz Rejimiyle 12. Haftanın Ġleriye Dönük Tahmin Değeri Genotip Negatif Pozitif 12. haftaya kadar yanıt yok Uzun süreli yanıt yok Tahmin Değeri 12. haftadaki yanıt Genotip 1 (N = % 569) Genotip 2 3 (N=96) 3 3 Uzun süreli yanıt Tahmin Değeri % (271/467) (97/102) 100% (3/3) % (81/93) Monoterapide ile tedavi edilen hastalarda uzun süreli yanıt için negatif tahmin değeri %98 olmuştur. monoterapisi ya ribavirin ile kombine terapi ile tedavi edilen HIV- koenfeksiyonlu hastalarda da benzer bir negatif tahmin değeri gözlenmiştir (sırasıyla % 100 (130/130) % 98 (83/85)). Kombinasyon tedavisi uygulanan HIV- koenfeksiyonlu hastalarda genotip 1 genotip 2/3 için sırasıyla % 45 (50/110) % 70 lik (59/84) pozitif tahmin değerleri gözlenmiştir. PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 10

11 İstenmeyen reaksiyonlarda doz ayarlanması Genel: Orta ya şiddetli derecede istenmeyen reaksiyonlar (klinik /ya laboratuvar) için doz değişikliği gerektiğinde başlangıçtaki doz azaltımı olarak 135 mikrogram 'a inilmesi genelikle yeterli olur. Ancak bazı olgularda dozun 90 mikrogram ya 45 mikrogram a düşürülmesi gerekir. İstenmeyen reaksiyon ortadan kalktığında doz artışları ya orijinal doza dönüş düşünülebilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler Yan Etkiler/Adrs Etkiler). Hematolojik: (Bkz. Tablo 6) Nötrofil sayısı 750/mm 3 olduğunda doz azaltımı önerilir. Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) değerleri 500/mm 3 olan hastalarda ANC (Mutlak nötrofil sayımı) değerleri 1000/mm 3 olana kadar tedavi ertelenmelidir.tedaviye yeniden 90 mikrogram ile başlanmalı nötrofil sayısı izlenmelidir.trombosit sayısı 50,000/mm 3 ise dozun 90 mikrogram 'a düşürülmesi önerilir.trombosit sayısı 25,000/mm 3 ün altına düştüğünde tedavinin kesilmesi önerilir. Tedaviden kaynaklanan anemilerin kontrol altına alınmasına yönelik özel tavsiyeler şöyledir: Aşağıdakilerden herhangi birisi geçerli olduğunda ribavirin 600 miligram/gün e düşürülmelidir (sabah 200 miligram akşam 400 miligram): (1) ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesinde < 10 g/dl 8.5 g/dl ye bir düşüş yaşarsa ya (2) stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hasta tedavi sırasında herhangi bir 4 haftalık periyot içinde hemoglobin seviyesinde 2 g/dl lik bir düşüş yaşarsa. Orijinal doza geri dönülmesi tavsiye edilmemektedir. Aşağıdakilerden herhangi biri geçerli olduğunda ribavirin kullanımına son rilmelidir: (1) Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesinde sürekli olarak < 8.5 g/dl'ye bir düşme yaşarsa; (2) Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hastada 4 hafta süreyle dozun azaltılmasına rağmen < 12 g/dl hemoglobin değeri korunursa. Anormallik tersine dönerse, ribavirin günlük 600 miligramla tekrar kullanılmaya başlanabilir tedaviyi gerçekleştiren doktorun takdirine göre 800 miligrama yükseltilebilir. Orijinal doza geri dönülmesi tavsiye edilmemektedir. 3 Tablo 6 Adrs Reaksiyon Ġçin Doz Ayarlaması (Daha fazla bilgi için yukarıdaki metne bakınız) i 600 i i i Kombinasyonu mg ye düşürün kesin 135/90/45 mikrograma düşürün kesin kesin Mutlak Nötrofil < 750/mm 3 < Sayısı 500/mm 3 Trombosit Sayısı < 50,000/mm 3 > 25,000/mm 3 < 25,000/mm Hemoglobin < 10 g/dl, < 8.5 g/dl - kalp hastalığı 8.5 g/dl yok Hemoglobin - stabil kalp hastalığı herhangi bir 4 hafta boyunca 2 g/dl ye düşüş 4 hafta düşük doza rağmen < 12 g/dl e karşı intolerans durumunda, monoterapisi devam ettirilmelidir. Karaciğer fonksiyonu: Kronik hepatit C li hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerde dalgalanmalar yaygındır. Ancak diğer alfa interferonlarda olduğu gibi ile tedavi edilen hastalarda, virolojik yanıt olanlar dahil olmak üzere ALT düzeylerinde başlangıç seviyesine (BS) göre artışlar gözlenmiştir. Kronik hepatit C klinik denemelerinde, kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen 451 hastanın 8 inde ALT de doz değiştirilmeden çözümlenebilen bağımsız artışlar ( 10xULN, ya BS si ALT 10xULN olan hastalarda 2xBS) gözlenmiştir. ALT artışları sürekli ya kalıcı olduğunda doz ilk olarak 135 mikrogram a düşürülmelidir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeylerindeki artış progresif olduğunda ya bu artışa bilirubin düzeyinde artış ya karaciğer dekompansasyon bulguları eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Uyarılar/Önlemler) Kronik hepatik B de bazen normalin üst sınırını 10 kat aşan ALT seviyelerinde alevlenmeler nadir değildir immün klerensi yansıtabilir. ALT alevlenlemeleri sırasında tedaviye karaciğer fonksiyonları daha sık izlenerek devam edilmesine önem rilmelidir. Eğer dozu azaltılırsa ya bırakılırsa, alevlenme kaybolunca tedaviye devam edilebilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Özel popülasyonlar PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 11

12 Yaşlılar tedavisi yaşlı hastalara uygulanırken, haftada bir kez 180 mikrogramlık tavsiye edilen dozda ayarlama yapmak gerekli değildir. 18 yaşından küçük hastalar in bu popülasyon üzerindeki günliği etkinliği belirlenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda Son safha böbrek hastalığı olan hastalarda, 135 mikrogramlık bir başlangıç dozu kullanılmalıdır (Bkz.Farmakokinetik özellikler). Başlangıç dozu ya böbrek yetmezliği seviyesine bakmaksızın, hastalar izlenmelidir adrs reaksiyonlarda tedavi süresince uygun dozu azaltımları yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar Dekompanse sirozlu (örn.child-pugh A) hastalarda, in etkili günli olduğu gösterilmiştir. Kompanse sirozlu (örn.child-pugh B ya C ya kanamalı yemek borusu varisleri) hastalarda değerlendirilmemiştir (Bkz. Kontrendikasyonlar). Child-Pugh sınıflandırmasına göre karaciğer yetmezliği : 5-6 = A = Hafif, 7-9 = B = Orta, = C = Ciddi Doz AĢımı Birbirini izleyen günlerde (haftalık aralar yerine) yapılan en az iki enjeksiyondan, 1 hafta boyunca (1260 mikrogram/hafta) her gün enjeksiyon yapılmasına kadar değişen doz aşımları bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri sıradışı, ciddi ya tedaviyi sınırlayan olaylar yaşamamıştır. Haftalık 540 mikrograma 630 mikrograma varan dozlar sırasıyla renal hücre karsinomu kronik miyeloid lösemisi olan hastalara uygulanmıştır. İnterferon tedavisine bağlı, dozu sınırlayan toksisiteler yorgunluk, karaciğer enzimlerinde yükselme, nötropeni trombositopenidir. Saklama KoĢulu 2 O C -8 O C de (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz orijinal ambalajında saklayınız. Ticari ġekli 135 mikrogram/0.5 ml 1 adet kullanıma hazır şırınga 1 enjeksiyon iğnesi Diğer Ticari ġekilleri 180 mikrogram/0.5 ml 1 adet kullanıma hazır şırınga 1 enjeksiyon iğnesi Ruhsat Sahibinin Ġsim Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Maslak, İstanbul Üretim Yeri Ġsim Adresi F.Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre lisansı ile Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Almanya Ruhsat Tarihi Numarası: /33 Reçete ile satılır. Onay Tarihi: PEGASYS ROCHE 135 mikrogram/0.5 ml kullanıma hazır Ģırınga 12