Ayak Bileği Sorunları ve Rejeneratif Tedavi Yöntemleri

Transkript

1 DERLEME Ayak Bileği Sorunları ve Rejeneratif Tedavi Yöntemleri Barış YILMAZ, a Baran KÖMÜR, b Nurettin HEYBELİ c a Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, Adıyaman Besni Devlet Hastanesi, Adıyaman b Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, Vital Hospital, İstanbul c Ortopedi ve Travmatoloji AD, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne Yazışma Adresi/Correspondence: Nurettin HEYBELİ Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji AD, Edirne, TÜRKİYE heybelin@yahoo.com ÖZET Ayak bileği göreceli olarak daha sınırlı hareket açıklığı ve üstün stabilite özelliklerine rağmen, temas yüzeyinin daha az olması, birim alana daha fazla yük binmesi ve diğer alt ekstremite eklemlerinden farklı anatomik, biyomekanik ve kıkırdak yapı özellikleri ile kıkırdak yaralanmalarında ilgi çeken bir bölge olmuştur. Eklemde osteoartrit gelişmeden kıkırdak defektlerinin tedavisi için özgün kıkırdağın yeniden oluşturması ve iyileşmenin sağlanması mutlak gerekliliktir. Konservatif yöntemler ile tedavi edilemeyen kıkırdak lezyonlarında lezyonun derinliği, çapı ve evresi son derece önemlidir. Yapılan çalışmalarda debridman, küretaj, mikrokırık ve drilleme tekniklerinin 2-2,5 cm 2 nin altındaki kıkırdak lezyonlarında başarılı olmalarına rağmen defekt boyutu büyüdükçe yetersiz kaldığı gösterilmiştir. Genel olarak 1-1,5 cm 2 den daha büyük ve 3 cm 2 den daha küçük defektler için Osteokondral Otogreft Nakli (OON) bir tedavi seçeneğidir. Otolog Kondrosit İmplantasyonu (ACT) ise 3 cm 2 den daha geniş defektler için önerilen bir tekniktir. Gelecekte eklem kıkırdak lezyonları iyileştirilebilir mi? Hasar görmüş ya da yok olmuş kıkırdağın yerine yeni, sağlam ve kalıcı kıkırdak restorasyonu sağlanabilir mi? sorularının cevabının olumlu olması öngörü ve dileğimizdir. Anahtar Kelimeler: Kıkırdak; ayak bileği; rejenerasyon ABSTRACT Despite the limited range of motion and improved stability, smaller contact area and greater load bearing, differ ankle joint from other lower extremity joints anatomical, biomechanical and cartilaginous structures and increases the importance of cartilage injuries in the ankle. To re-establish the original cartilage and to ensure recovery is an absolute necessity for the treatment of the joint cartilage defects before osteoarthritis develop. The depth, size and stage of the lesion is extremely important for cartilage lesions which can not be treated with conservative methods. The studies show that although debridement, curettage, microfracture, and drilling techniques succeed in cartilage defects under cm 2, it is insufficient while defect sizes increase. In general, for defects which are larger than about cm 2 and less than 3 cm 2, OON is a treatment option. However, for defects larger than 3 cm 2, ACT is the proposed technique. Will we be able to heal the articular cartilage lesions in the future and achieve a new, durable and permanent restoration of cartilage instead of the damaged or destroyed cartilage? it is our hope and belief that the response to these questions will be positive. Key Words: Cartilage; ankle; regeneration Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1):40-9 Copyright 2013 by Türkiye Klinikleri EKLEM KIKIRDAĞI YAPISI VE AYAK BİLEĞİ KIKIRDAK YAPISININ FARKLI ÖZELLİKLERİ yak bileği eklemi ayakta durma, yürüme ve diğer günlük yaşam aktiviteleri için büyük önem taşır. Eklem temas yüzeyi alanının diğer alt ekstremite eklemlerine göre daha az olmasına ve birim alana daha fazla yük binmesine rağ- 40 Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1)

2 AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ men, farklı anatomik, biyomekanik ve kıkırdak yapı özellikleri ayak bileğini dejeneratif değişiklikler ve diğer yaralanma şekillerine karşı göreceli olarak daha iyi korur. 1 Eklem kıkırdağı, mezodermal tabakadan gelişen özelleşmiş bir bağ dokusudur. Bulunduğu ekleme göre farklı kalınlıkta olmasına rağmen yükü dağıtabilmesi, esnekliği ve kompresif güçlere karşı yüksek sertliği vardır. 2 Kan damarı içermediği için kendisini saran perikondriumdan difüzyon ile veya eklem boşluklarında sinovyal sıvı ile beslenir. Eklem kıkırdağı kondrositler, su ve hücre dışı matriks yapısal bileşenlerinden oluşur. Büyüyen kıkırdakta ekstrasellüler hacimin artışından, olgun kıkırdakta ekstrasellüler matriksin onarımından kondrositler sorumludurlar. Hücreler arası esas madde glikozaminoglikanlar ve glikoproteinlerden oluşmuştur. Su içeriği %65-80 iken %4-7 proteoglikan, %10-20 kollajen diğer önemli yapı taşlarıdır. 3 Kollajenler alfa triple heliks yapısında olup, major kollajen tipi 2 iken, tip 5, 6, 9, 10 ve 11 de az miktarlarda bulunur. Bunlar dokunun tensil özelliğini verir ve proteoglikanları ekstrasellüler matrikste immobilize ederler. Proteoglikanlar ise jel benzeri bir yapı oluşturur. Bir protein merkeze bağlanmış pek çok proteoglikana proteoglikan agregatı denir. Kollajene bağlanarak ekstrasellüler matriks oluşturur ve fibriller bir ağ haline gelir. Dolayısı ile dokunun mekanik özelliklerini veren akışkanlık direncinden sorumlu olurlar. Yapıdaki Anchorin CII, kıkırdak oligomerik protein (COMP) ve fibronektin gibi non-kollajen proteinler de ekstrasellüler matriks yapısının organizasyonu ve sağlamlığına katkıda bulunurlar. 2,3 Kıkırdak yüzeyel, geçiş, derin ve kalsifiye olmak üzere 4 tabakadan oluşmuştur. Bu tabakalar maruz kaldıkları yüklere bağlı olarak bulundukları yere göre farklılıklar gösterebilirler. Yüzeyel tabakada yüzeye paralel yerleşim ile kollajen lifler kıkırdağın maruz kaldığı strese karşı gerilme ve yırtılmalara dayanıklılığı sağlar. Bu mükemmel organizasyona rağmen kıkırdak doku yaralanmaya hassastır ve rejenerasyon yeteneği sınırlıdır. Ayak bileği kıkırdak yapısı diğer eklemlerdeki genel kıkırdak yapısından bazı farklılıklar gösterir. Ayak bileğinde kıkırdak yapısı diz ve kalçaya göre daha az kalındır (1-1,6 mm). Buna karşın ileri derecede sert bir yapıya sahiptir ve ortalama kompressif modülü oldukça yüksektir. 4 Bu özellik büyük oranda ayak bileği eklem kıkırdağında kondrositlerin dağılımındaki farklılıklara bağlanmaktadır. Yüzeyel tabakada bulunan kondrositler ikiden altıya kadar değişen farklı sayılarda ancak yüzeye parallel olacak şekilde gruplar oluşturarak organize olmuşlardır. Bu gruplaşma ayak bileği ekleminde %95 den fazla oranda görülür ve ayak bileği kıkırdak yapısının Barış YILMAZ ve ark. önemli bir farklı özelliğidir. Diz ekleminde ise yüzeyel tabakadaki kıkırdaklar %90 a varan oranda tek tek izlenir ve gruplaşma nadirdir. 5 Bu durumda kıkırdağın kompressif deformasyonunun daha yüzeyel tabakalar tarafından üstlenildiği bilindiğinden ayak bileğinde daha ince ancak daha sert kıkırdak yapının anlaşılması zor değildir. Bunun dışında hücre dışı matrikste de farklılıklar vardır. Glikozaminoglikan içeriği ayak bileği eklem kıkırdağında daha yüksektir. 6 Ek olarak ayak bileği eklem kıkırdağının daha yüksek proteoglikan metabolizması ve senteziyle birlikte daha fazla proteoglikan ve su içeriğine sahip olduğu bilinmektedir. Bu özellikler artmış sertliğini ve daha az olan geçirgenliği açıklar. Eklem kıkırdağında bir hasar durumunda ayak bileği kıkırdağı kondrositleri daha yüksek hız ve oranlarda proteoglikan salgılayabilirler. Bu özelliği de hasara karşı tamir yeteneklerinin daha yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca ayak bileği kıkırdağı kondrositleri IL-1 ve fibronektin gibi katabolik faktörlere yanıtının daha düşük olması da dikkat çekicidir.talus kıkırdağında üst 1 mm. lik bölümün daha yüksek sülfat içerikli, daha düşük su içerikli daha yüksek denge modulus ve dinamik sertliği ve daha düşük hidrolik geçirgenliği ile daha yoğun bulunduğunu hatırlamakta yarar vardır. 7 AYAK BİLEĞİ KIKIRDAK YARALANMALARI Kıkırdak yaralanmaları kompresyon, makaslama, sürtünme mekanizmaları ile ortaya çıkan akut bir travma ile meydana gelebilir. Ayrıca eklem instabilitesi, eklemi oluşturan yapıların lezyonlarının yol açtığı mekanik travmalar veya tekrarlayan mikro travmalar sonucu da oluşabilir. Ayak bileği ekleminde kıkırdak hasarı genel olarak talusu ilgilendirir. 8 Ayağın diğer kemiklerinde de olgu bildirimi olarak nadiren sunulmuştur. 9 Ayak bileğinin ligamentöz ve osseöz yaralanmalarının yaklaşık %50 sinde osteokondral yaralanma oluştuğu bildirilmiştir. Travma sonrası en sık lezyon görülen bölge anterolateral ve posteromedial bölge olup, medialdeki lezyonlar daha sık, daha büyük ve daha derindir. Kıkırdak lezyonları; subkondral dokuda ödem ile ortaya çıkan okült kırık (bone-bruise), subkondral kemiğe kadar inmeyen yüzeyel yaralanmalar, subkondral kemiği geçerek kemik iliğine ulaşan tam kat hasarlanmalar ve kıkırdak ile subkondral dokunun birlikte hasar gördüğü yaralanmalar (osteokodritis dissekans) olmak üzere 4 grupta incelenebilir. 10 Berndt ve Harty tarafından yapılan kronik lezyonları dikkate almayan yalnızca travma sonucu oluşan osteokondral kırıkları kapsayan sınıflama halen en yaygın kullanılan radyolojik sınıflamadır (Tablo 1) da Hepple ve ark.nın MRG sınıflaması fragmanın deplas- Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1) 41

3 Barış YILMAZ ve ark. man miktarına ek olarak, tedavi seçiminde önemli kriterler olan eklem yüzeyindeki kıkırdağın durumunu, fragmanın kemik kısmının canlılığı ve subkondral kistlerin varlığını da değerlendirerek tedavi seçimine de yön vermektedir (Tablo 2). 12 AYAK BİLEĞİ KIKIRDAK YARALANMALARINDA GENEL YAKLAŞIM VE REJENERATİF TEDAVİ UYGULAMALARI Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 TABLO 1: Berndt ve Harty sınıflaması. Subkondral kemikte küçük ezilme alanı Kısmen ayrışmış osteokondral fragman Tamamen ayrışmış ama yerinden ayrılmamış fragman Yerinden ayrılmış veya ters dönmüş fragman TABLO 2: Hepple nin MRI sınıflaması. Evre 1 Yalnızca eklem kıkırdağında yaralanma Evre 2 A Kıkırdak hasarına ek olarak altındaki kemikte kırık ve çevreleyen kemik ödemi B Kemik ödemi olmayan ever 2a Evre 3 Ayrışmış ancak yerinden ayrılmamış fragman Evre 4 Ayrışmış ve yerinden ayrılmış fragman Evre 5 Subkondral kist oluşumu AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ Kıkırdaktaki hasarı tamir edebilmek için öncelikle kıkırdak hücreleri kondrositler kapasitelerini arttırarak çalışmaya başlarlar. Ancak kıkırdaktaki hasar büyükse ve sürekli ise kıkırdak hücrelerinin tamir kapasitesi yetersiz kalır. O zaman hasar bağ dokusu ile tamir edilir. Böylece kıkırdağın yapısı ve tamir kapasitesi daha da bozulur. Bu durum eklem hareket yeteneğinin sınırlanması ile sonuçlanır. Kıkırdak dokuların tamir yeteneğinin kısıtlı olması araştırmacıları ileri tedavi yöntemleri geliştirmeye yöneltmiştir. Bu noktada lezyonun büyüklüğü ve derinliği önem kazanmıştır. Subkondral kemiğe kadar uzanan tam kat kıkırdak lezyonlarında, kısmen iyileşme söz konusu olabilirken, subkondral alana uzanmayan yüzeyel defektlerde kendiliğinden iyileşme beklenmez. Akut dönemde tespit edilen bir osteokondral kırık için Berndt ve Harty sınıflaması temel alınarak bir tedavi şeması önerilebilir. Tip I ve II de her yaşta yükten kurtulmayı ön planda tutan konservatif tedavi tercih edilir. Adölesanlarda tam iyileşme ihtimali düşük olsa da Tip III lezyonlarda konservatif tedavi denenebilir. Her yaştaki Tip IV ve erişkinlerdeki Tip III lezyonlarda cerrahi tedavi uygulanır. 13 Bu genel algoritma ile birlikte cerrahi tedavi planlanırken lezyonun derinliği, çapı ve evresi son derece önemlidir. Bunlarla birlikte hastanın yaşı, fonksiyonel bozulma derecesi, hastanın aktivite düzeyi, karşılıklı (kissing) lezyon varlığı, alt ekstremite dizilim sorunları, ayak bileği instabilitesi veya ayak deformitesinin birlikteliği de dikkate alınmalıdır. Cerrahi tedavide fragmanın büyüklüğüne göre internal fiksasyon veya eksizyona karar verilir. Genel olarak çapı mm den daha küçük, kemik kısmı tespit materyalini tutmaya yetmeyecek durumlarda, fragman eklemden çıkarılır. Akut olgularda fragman çıkarıldıktan sonra lezyonun yatağının küret ve mikrokırık ile canlandırılması yeterlidir ve artroskopik olarak uygulanabilir. Kronik lezyonlarda tedavi seçimi yakınma düzeyi ve lezyonun boyutları dikkate alınarak yapılmalıdır. Hastanın yaşı, tibial düzeydeki kıkırdağın durumu da karar verirken önemlidir. Rastlantısal bulunan veya hastanın aktivite düzeyinde herhangi bir azalmaya yol açmayan kronik lezyonlar tedavi gerektirmezler. 14 Tekrarlanabilirliği ve genel olarak iyi sonuçları ile subkondral kemik debridmanı ve kemik iliği stimülasyonu talusun osteokondral lezyonlarının cerrahi tedavisinde halen önemli bir seçenektir. İlk amaç internal tespit ile var olan eklem kıkırdağını korumaktır. Ancak bu sağlanamıyorsa, kemik iliği stimülasyonu sağlayan ve defekti fibröz kıkırdak ile örten debridman, abrazyon ve ve drilleme yöntemleri kullanılmaktadır Bu yöntemler ile altta yatan nekrotik kemiği de içeren stabil olmayan kıkırdak kaldırılır ve kemik iliği ile subkondral kemik arasında vasküler kanal oluşturularak fibrin pıhtısı oluşumu uyarılır. Bu şekilde fibroblast ve kondroblast içindeki mezenkimal hücreler farklılaşarak fibrokıkırdak doku oluşur. Bu doku zayıf yapıda olmasına rağmen halen birçok kaynakta talusun osteokondral lezyonlarının tedavisinde ilk cerrahi tedavi seçeneği olması gerektiği savunulmaktadır. Ancak stimulan tekniklere cevap vermeyen inatçı lezyonlarda defekti hiyalin kıkırdak ile örten osteokondral otogreft nakli (OON) veya otolog kondrosit implantasyonu -transplantasyonu- (ACT) tercih edilmesi gerektiği vurgulanmaktadır. Bu noktada ayak bileği kıkırdak yaralanmalarının tedavisi geniş bir yelpazade ele alınır (Tablo 3). Kıkırdak lezyonlarının tedavisinde debridman, küretaj, mikrokırık ve drilleme 2,5 cm 2 nin altındaki kıkırdak defektlerinde başarılı olmalarına rağmen defekt boyutu büyüdükçe yetersiz kalmaktadır. Osteokondral otogreft nakli, derin lezyonlarda kemik dokusu kaybını da yerine koyabilen ve tek seansta uygulanabilen bir yöntemdir. Kaynaklarda farklılık gösterse de genelde kabul edilen, 1-1,5 cm 2 den daha büyük 42 Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1)

4 AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ Barış YILMAZ ve ark. TABLO 3: Ayak bileği kıkırdak defektlerinde tedavi yöntemleri. Stimülasyon Tamir 1. Nesil rejenerasyon 2. Nesil stimülasyon 2 ve 3. nesil rejenerasyon Mikrokırık (MF), abrazyon, Osteokondral greftler Otolog kondrosit Otolog Matriks rehberliğinde -Kollojen ile örtülü ACT (C-ACT) drill (OON) implantasyonu (ACT) kondrogenez (AMIC) (2.nesil) -Matriks rehberliğinde ACT (MACI,MACT) (3.nesil) Fibro-kıkırdak Donör yeri morbiditesi İki adımlı prosedür, Fibro-kıkırdak,kemik gelişmesi İki adımlı prosedür periost hipertrofisi ve 3 cm 2 den daha küçük defektler için OON bir tedavi seçeneği olmaktadır. 18 Ancak unutulmamalıdır ki, defekt büyük olduğunda OON uygulaması anatomik yapısından dolayı talus eklem yüzeyinin anatomik rekonstrüksiyonunun sağlanamaması, otogreft verici alanının sınırlı olması ve donör alan sorunları nedeniyle iyi bir çözüm olmaktan çıkar. İşte daha büyük kıkırdak defektleri veya daha önce klasik tedavi yöntemleri başarısız olduğu durumlarda hücresel kıkırdak rejenerasyon tedavileri gündeme gelir. Gerçekten de bu amaçla uygulanan ACT, 3 cm 2 den daha geniş defektler için daha etkili bir tekniktir. 19 Çünkü kondrositler defekte göç etme özelliğine sahip değildirler. Kemik iliğinde bulunan kök hücreler ise subkondral kemiğin bütünlüğü korunduğu sürece defekte ulaşamazlar. Dokuyu ve matriksi oluşturacak hücrelerin iyileşme bölgesine gelebileceği vasküler bir doku da yoktur. Bu nedenle kemik iliğindeki mezenkimal kök hücrelerin defekte göçünü sağlamak ya da kondrositlerin dışarıdan defekt içine implantasyonu geliştirilen iki çözüm yöntemidir. Özellikle kondrosit taşıyıcı yapılar kullanıldığında ACT girişimlerinin artroskopi yardımı ile, malleol osteotomisi gerektirmeden uygulanmasının mümkün hale gelebilmesi bu tekniğe olan ilgiyi arttırmaktadır. Teorik olarak tüm yüzey büyüklükleri ve tüm derinlikteki lezyonların ACT tekniği ile rekonstrüksiyonu mümkün olsa da, çok geniş defektlerin ACT ile doldurulması yerine talus allogrefti ile rekonstrükte edilmesi önerilmektedir. ACT uygulamasının genel endikasyonları olarak 2,5 cm 2 den büyük, fokal, eklemin sadece bir yüzünü ilgilendiren, tam kat, travmatik veya osteokondritis dissekans a bağlı kıkırdak defektleri olarak gösterilmektedir. Ancak önceden fibrokartilaj teknikleri uygulanmış ve başarısız olmuş olgularda kurtarıcı cerrahi olarak kullanılması da mümkündür. Ekstremite dizilim bozukluğu veya instabilite varlığında, önceden veya aynı seansta düzeltici cerrahi başarı oranın arttırmaktadır. Buna karşın en ciddi ve sık rastlanan kontrendikasyonu jeneralize osteoartrittir. Ayrıca, malignensi geçiren hastalarda, kıkırdak hemostazını bozacak romatoid artrit gibi sistemik inflamatuar ve gut,alkaptanüri, hemakromatozis gibi metabolik depo hastalıklarında da kontrendikedir. Ayrıca eklemde aktif enfeksiyon varlığı, Charcot eklemi ve hemofilik artropatide de kullanılmamalıdır.yine obez hastalarda (Vücut Kitle İndeksi 30+) kesin olarak gösterilmiş bir kontrendikasyon olmamasına rağmen başarı oranının düşüklüğü nedeni ile tercih edilmez. 20 İlk kez 1994 de Brittberg ve ark. ACT tekniğini tanımlamışlardır. Özetle, hastadan alınan kıkırdak biyopsisindeki hücrelerin laboratuar ortamında çoğaltıldıktan sonra ikinci bir cerrahi işlem ile hasarlı kıkırdak bölgesine nakledilmesi tekniğidir. 21 Gelişen teknoloji ile şu ana kadar birinci ve ikinci jenerasyon ACT uygulamalarında gayet iyi sonuçlar alınmış olup son çalışmalar araştırmacıları üçüncü hatta dördüncü jenerasyon ACT uygulamaları yönünde teşvik edici olmuştur. Birinci jenerasyon olarak adlandırılan ACT uygulamaları iki aşamalı bir işlemdir. Önce hastadan kıkırdak örneği alınır ve üretilmek üzere laboratuara gönderilir. Hücre üretimi, saklanması ve taşınması sırasındaki sterilite, kalite kontrolü ve güvenlik çok önemlidir. Bu nedenle hücre üretiminin özel standartlara sahip laboratuarlarda yapılması şarttır. Laboratuarda hücreler 4-6 haftada üretildikten sonra ikinci bir cerrahi ile kıkırdak defektine bu hücreler nakledilir. Hücreleri defektin içinde tutmak için bir periost kapağı kullanılır ve bu kapak dikişler ve fibrin yapıştırıcı kullanılarak mühürlenmiş hale getirildikten sonra altına hücreler enjekte edilir. En sık kullanım alanı femur kondilleri olmasına rağmen talusta kullanımı ile ilgili de iyi sonuçlar bildirilmiştir. 19 ACT sonrası oluşan yeni kıkırdak hyalen benzeridir ve histolojik olarak normal hyalen kıkırdak mimarisine sahip değildir. Yapılan MRG takiplerinde bu kıkırdağın komşu sağlam kıkırdak ile benzer proteoglikan miktarına sahip olduğu saptanmıştır. Olumsuz sonuçlar genelde eklemin birbiri ile karşılıklı temas eden iki yüzünde de kıkırdak hasarı olması durumunda görülmüştür. Birinci jenerasyon kıkırdak implantasyonunda periostunun kapak olarak kullanılması, ayak bileğinde hem teknik olarak zordur hem de ikinci bir artroskopik cerrahi gerektiren hipertrofi sorunlarına Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1) 43

5 Barış YILMAZ ve ark. yol açabilmektedir. Son yıllarda geliştirilen kollajen membranların kullanılması ile bu oran düşürülebilmektedir. Tip I ve III kollajenden yapılan bu membranın kullanımı ile periostal hipertrofi oranı azalmıştır. 22 Birinci jenerasyon kıkırdak implantasyon uygulamasında periost kapağı altında süspansiyon halindeki hücrelerin kaybının engellenmesinin zorlukları ve aynı zamanda teknik olarak da uygulamanın zor olması araştırmaları yeni arayışlara yöneltmiştir. Kollajen, hyalüronik asit, fibrin, jelatin, agaroz, alginat, kitosan gibi çeşitli taşıyıcı matriksler üzerine yerleştirilmiş hücrelerden oluşan ikinci jenerasyon kıkırdak yenileme teknolojilerinde elde edilen kıkırdağın hyalen kıkırdağa daha çok benzediği gösterilmiştir. 23 Gerçekten de araştırmalarda birinci jenerasyon kıkırdak implantasyonunda süspansiyon içinde üretilen kıkırdak hücrelerinin fibrokartilaja dönüştüğü, buna karşın ikinci jenerasyon olarak bahsedilen bu üç boyutlu bir matriks üzerinde üretilen hücrelerin hyalen benzeri özelliklerinin daha fazla olduğu gösterilmiştir. 24 Bunun dışında bu ikinci jenerasyon ürünleri kolay şekil verilebilmeleri, dikiş tespiti gerektirmemeleri ve hücre kaçağı olmaması gibi avantajlara da sahiptirler. Birinci jenerasyon kıkırdak yenileme uygulamalarında yaşanan bu sorunlara çözüm bulmak amacıyla 1999 yılında matriks rehberli otolog kondrosit implantasyonu (Matrix-guided autologous chondrocyte implantation; MACI) tanımlanmış, klinik olarak da 2002 yılından itibaren de ACT nun ikinci jenerasyonu olan ve üç boyutlu biyobozunur matrikslerin kullanıldığı MACI yöntemi kullanıma girmiştir. 25 Bununla birlikte yapılan çeşitli çalışmalarda, MACI ve birinci jenerasyon kıkırdak implantasyonu uygulamalarının sonuçları karşılaştırılmış olup genelde benzer sonuçlar elde edilmiştir. 26,27 Burada kullanılan matriksin görevi hücreleri canlı tutarak defekt bölgesine eşit dağılımlarını sağlamak, erken dönemde yeterli biyomekanik destek vermek ve kondrosit farklılaşmasına ve aramadde salınımına destek olmaktır. Kültür ortamı kondrositlerin fibroblast morfolojisine dönmelerine ve daha çok tip I kollajen sentezlemelerine neden olmaktadır. Bununla birlikte kondrositler farklılaşmış morfolojilerini ancak üç boyutlu bir matriks içinde koruyabilmekte, bu ortamda tip II kollajen ve agrekan sentezlemektedirler. Matriksler ve kıkırdak aramaddesi hücreleri, defekt içerisinde tutunmalarını ve işlevlerini sürdürmelerini destekleyecek yapısal çatılar oluşturmaktadır. İdeal matriks, hücreler kendi çevrelerini oluşturana kadar destek sağlayan geçici bir çatı oluşturandır. Kondrositlerin kendi matriksini oluşturma hızında yani birkaç ay içerisinde yok olması gerekir. İdeal matriks ayrıca iyi tespit edilebilmeli, hücreleri koruyabilecek mekanik AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ güce sahip olmalı, sitotoksik olmamalı, hücre tutunmasına uygun ve biyobozunur olmalı, yeni kıkırdak remodele oldukça matriksin yerini alabilmeli ve enflamasyonu uyarmamalıdır. 28 Bu amaçla kemik matriksleri, kollajenler, hyaluronan, fibrin, karbon fiberler, poroz polilaktik asit, politetrafloroetilen poliester ve bunlara benzer birçok polimer denenmiştir. 29 Üretilen her bir matriks farklı ve geliştirilmiş yeni bir özelliği ile piyasadaki yerini almıştır. Bunların en bilinenleri ve en çok kullanılanları; domuz kaynaklı tip I kollajenden oluşan düzgün yüzeyi ve tip III kollajenden oluşan hücre tutunmasına ve çoğalmasına olanak verecek pürüzlü yüzeyi olan matriksler Chondrogide (Geistlich Pharma, Wolhusen, İsviçre) ve Maix (Matricel, Hezoenrath, Almanya) ve hücre ekilerek uygulanan MACI (Verigen, Leverkusen, Almanya) dir. 30,31 Tip I/III kollajen membranda hücre farklılaşması hyaluronana kıyasla daha geç, tip II kollajen sentezi daha az olmakta, ancak hücre dizilimi doğal kıkırdağa daha çok benzemektedir. Oysa Hyaluronan ve jelatinde daha hızlı farklılaşma ve yüksek miktarda tip II kollajen sentezi olur. Fakat hücre dağılımı doğal kıkırdağa benzemez. Bunların dışında hyaluronik asitin benzilik esteri, 20 mikrometre kalınlığında liflerin oluşturduğu değişken aralıklara sahip, hücre tutunmasına, grup oluşturmasına ve aramadde sentezlemesine destek olan Hyaff 11 (Fidia Advanced Biopolymers Laboratories, Abano Terme, İtalya) ve kondrositlerin üretilerek üzerine ekilmiş hali Hyalograft C (Anika Therapeutics, A.B.D.) adıyla kullanıma sunulmuştur (Resim 1A, B). Kondrosit kültürü sırasında rekombinan insan büyüme faktörleri de kullanılmaktadır. Hyaluronik asit esteri membranın kondrosit tutunmasını desteklediği ve yerleşen kondrositlerin tip II kollajen ve aggrekan sentezlediği, tip I kollajen sentezinin ise baskılandığı gösterilmiştir. Hyalograft C defekte sıkıştırılarak tespit edilebilmekte, dikişe ihtiyaç duyulmamakta, dolayısı ile artroskopik olarak da uygulanabilmektedir. Özellikle tek aşamada uygulandığı 48 hastada yapılan 2 yıllık takipleri göz önüne alındığında klinik sonuçları oldukça tatminkar bulunmuş ve histolojik takiplerinde de hiyalin benzeri kıkırdak elde edildiği bildirilmiştir. 25,32 Genel olarak literatürde Hyalograft ile yapılan birçok çalışmada benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bunların ortalama 3,7 yıllık takip sonuçlarının yayınlandığı bir çalışmada bu yöntemin iyi bir alternatif tedavi olduğu ancak halen daha uzun dönem takip sonuçlarına ihtiyaç duyulduğu belirtilmiştir. Hyalograft ile yapılan başka bir çalışmada histolojik incelemede hyalin benzeri kıkırdak olduğu ve AOFAS ile yapılan skorlamada 1. ve 3. yıl sonuçlarının sırası ile 86,8 ve 89,5 ile son derece tatminkar bulunduğu açıklanmıştır Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1)

6 AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ Barış YILMAZ ve ark. A B RESİM 1A,B: Bir olgumuzda alınan biopsinin laboratuvarda çoğaltılmış ve Hyaff ortamına ekilmiş hali, Ameliyat öncesi, Prof. Heybeli arşivi. (Renkli hali için Bkz. Tip I kollajen jel matriks içine yerleştirilen otolog kondrositler ile elde edilen ve fibrin yapıştırıcı ile yapıştırılan CaReS (Arthro Kinetics, Esslingen, Almanya) implantlar hakkında iki yıllık takip sonuçları tatminkardır. 34 Ancak bu uygulama için defektin sağlam kıkırdakla çevrili olması gerekmektedir (Resim 2 A-D). Tip I kollajen jel olan implantlar da vardır. Atelocollagen (Koken Co. Ltd, Tokyo, Japonya) de tip I kollajenin telopeptid kısımları antijenik özelliklerini belirler. Bu telopeptidlerin kaldırılması ile atelokollajen oluşur. Dezavantajı periost ile kaplanmış defekt içine yerleştirilmesi gereksinimidir. 27,30 Tip I kollajen matriks üzerine ekilmiş kondrositlerin kullanıldığı NeoCart (Histogenetics Co, Waltham, MA, ABD) implantlarda periferik entegrasyon, defektin dolması, ilerleyici olgunlaşma ve organize kıkırdak oluşumu izlenmiştir. 35 Bunlar dışında mekanik olarak dengeli ancak biyobozunur bir polimer jelin kullanıldığı BioSeed (Biotissue Technologies, Freiburg,Almanya) ve aynı firma tarafından geliştirilen Bio- Seed-C de jel yapı olarak poliglikolik asit ve polilaktik asit ortak polimeri olan polyglactin (vicryl) ve polydioxanone dur. Kondrositler fibrin jel içinde bu polimere yerleştirilir. 30 Fibrin hyaluronan matriksi ve üretilmiş kondrositlerden oluşan, homolog fibrinojen ve rekombinant hyaluronan ortak polimerin kullanıldığı Bio- Cart(TM) II (ProChon Biotech Ltd, Ness Ziona, İsrail) implantında polimerizasyon sonrasında liyofilize edilir. Üretimde otolog serum ve büyüme faktörleri kullanılır. Fibrin yapıştırıcı ile yapıştırılır. 36 Yosundan elde edilen agaroz - aljinat hidrojel doku iskeletine sahip Cartipatch (Tissue Bank of France, Lyon, Fransa) süspansiyonunun 1 ml sinde 10 milyon kondrosit bulunmaktadır. Mevcut olan bu implantlar uygulamaların sonuçları ilgili literatürde yeterli ve uzun takipli, karşılaştırmalı çalışmalar bulunmamaktadır. BioCart II nin beş yıllık takiplerinde başarı oranı ACT uygulamaları ile benzer olmuş ancak periost kullanılmadığı için greft hipertrofisi ve ayrılma görülme ihtimali daha az bulunmuştur. 36 Bunların dışında biyoaktif cam, demineralize kemik matriksi, hyaluronan, hidroksiapatit, polilaktik asit, poliglikolik asit, karbon fiber, kollajen, fibrin ve alginat gibi çok sayıda biyomateryal doku iskeleti olarak denenmiştir. 28 Ayrıca liyofilize allojenik kıkırdak matriks de deneysel olarak başarılı bulunmuştur. 37 Tip II kollajene ekilmiş kondrositlerle yapılan deneysel çalışmada oluşan kıkırdağın normalden 20 kat daha yumuşak olduğu gösterilmiştir. 38 Araştırmalarda jel sistemlerinin daha homojen hücre dağılımı sağladığı, daha fazla tip II kollajen salgılanımını desteklediği bildirilmiştir. Membran tipi iskeletlerde hücreler birden fazla tabakalar halinde yerleşmektedir. Ancak jel sistemlerinin mekanik özellikleri defekt tedavisinde sorun yaratabilmektedir. Bu durumda her iki tipin birlikte kullanımı ile daha iyi sonuç alınabileceği düşünülebilir. 39 Kondral ve osteokondral fragmanların tespitinde kullanılan fibrin yapıştırıcıların hücre taşıyıcısı olarak kullanıldığı çalışmalar da vardır ancak ortak görüş çabuk bozunduğu yönündedir. Bununla birlikte otojen fibrin ve kondrositlerden üretilen bir implantın koyunlarda denendiği bir çalışmada hem çevre kıkırdak hem de subkondral kemikle mükemmel entegrasyon ve 12 haftada hiyalin kıkırdak oluşumu sağlandığı bildirilmiştir. 40 Otolog kondrositler üç boyutlu bir matriks ve fibrin yapıştırıcı içinde kültür ortamında çoğaltılmış ve kondrogreft denilen implantlar elde edilmiştir. Bunların 1yıllık takiplerinde abrazyon artroplastisine göre daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. 41 Otolog fibrinin, Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1) 45

7 Barış YILMAZ ve ark. AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ A B C D RESİM 2A-D: Genç bir sporcuda talus osteokondral lezyonu ve tedavisi. A) MRI sagittal kesit, B) Fragmanın ilk görünümü, C) Fragman çıkartılmış, D) Otolog kondrosit nakli uygulanmış, Prof. Heybeli arşivi. (Renkli hali için Bkz. hem kondrositlerin göçünü hem de çoğalmasını desteklediği ve içerisindeki kondrositlerin aramadde dahi salgılayabildiği bildirilmiştir. Sonuçların iyi olduğunu iddia edenlere karşın, fibrin yapıştırıcının, hücre göçünü engellediğini, mekanik gücünün şüpheli olduğunu ve otojen olmayan fibrinin immün yanıta neden olabileceğini bildirenler ve matriks olarak başarılı olmadığını iddia edenler de mevcuttur. 30,42 Genelde bu ikinci jenerasyon ürünlerinin bazıları kesilip şekil verilebilmeleri, bazılarının istenilen şekil ve boyutta üretilebilmeleri ve bazıları da yapışkanlık özelliği nedeni ile dikiş veya yapıştırıcı gerektirmemeleri ile ön plana çıkmıştır. Aynı zamanda bunların artroskopik olarak yerleştirilebilmeleri ikili cerrahi prosedürün dezavantajlarını biraz olsun azaltmıştır. Sonuç olarak ikinci jenerasyon kıkırdak implantları uygulama kolaylığı, histolojik özellikleri ve daha düşük tekrar operasyon oranları nedeniyle birinci jenerasyon kıkırdak implantasyonuna göre daha üstündürler. Ayrıca ikinci jenerasyonda periost hipertrofisi ve delaminasyon gibi sorunlar daha düşük orandadır. Bununla birlikte klinik sonuçları benzer görünmektedir ve farklı ikinci jenerasyon ürünleri ve bunların biribirlerine üstünlüklerini içeren çok az çalışma vardır. Bunlar dışında halen geliştirilme aşamasında bir çok implant vardır. Kondrositlerin hidrostatik basınç altında bırakılarak daha kaliteli kıkırdak üretilmeye çalışılması, hücre kültüründe daha kaliteli kıkırdak üretecek hücrelerden selektif seçim yapılarak üretilmeye çalışılması, fetal allogreft kondrositlerin tek aşamalı işlemle implantasyonu, mezenkimal kök hücrelerinin üç boyutlu implantlarda üretilmeye çalışılması halen üzerinde çalışmaların sürdüğü üçüncü hatta dördüncü jenerasyon ACT uygulamalarıdır. 43,44 Kıkırdak tedavisinde ACT yönünde gelişmeler devam ederken umut vadeden bir gelişme de stimülasyon yöntemleri içinde yer alan ve ikinci nesil stimülasyon başlığı altında yer alan matriks ilişkili kondroneogenez (AMIC) yöntemi olmuştur. Bu yöntemde daha önce uygulanan mikrokırık ve kıkırdak yıkanması metodlarının yanı sıra hasarın üzerine koruyucu ince bir kollajen zar çekilir. Böylece daha önce bu bölgeye geçmiş olan kök hücrelerinin aşınabileceği korkusu olmadan 2 cm 2 den daha büyük hasarlar da tedavi edilebilir. 45 Tek aşamalı tedavinin tercih edildiği durumlarda, mikrokırık yöntemine destek olarak hyaluronan tabanlı Hyalofast (Anika Therapeutics, A.B.D.) matriksi ile olumlu deneyimlerimizi paylaşmak isteriz (Resim 3A-C). Görüleceği üzere bugün için ayak bileği kıkırdak yaralanmaları için kesin bir tedavi şeması yoktur. Bununla birlikte mevcut çalışmalar ve kaynaklar ele alındığında temel bir tedavi şeması ortaya çıkartılabilir (Şekil 1). Bu şemanın son kısmındaki 6-12 aydan daha fazla süren şikayetlerde uygulanabilecek tedavi şekillerindeki çeşitlilik ve belirsizlik tahmin edileceği gibi litaratürde bu konuyla ilgili yayınları içeren yüksek kanıt düzeyli çalışmaların ve mateanalizlerin azlığından kaynaklanmaktadır. SONUÇLAR VE YORUMLAR Eklemde osteoartrit gelişmeden kıkırdak defektlerinin tedavisi için orijinal kıkırdağın yeniden oluşturması ve iyileşmenin sağlanması mutlak gerekliliktir. Tedavi seçeneği olarak cerrahi yöntem seçilecekse bu noktada lezyonun derinliği, evresi ve çapı son derece önemlidir. Yapılan çalışmalar göstermiştir debridman, küretaj, mik- 46 Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1)

8 AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ Barış YILMAZ ve ark. A B C RESİM 3A-C: Ayak bileği eklemi talus osteokondral lezyonunda telk aşamalı tedavi A) Hyalofast matriksi, B) Lezyon mikrokırık yöntemi ile hazırlanmış, C) Matriks ile lezyon onarılmış. Teknik kemik iliği kaynaklı hücrelerin santrifüje edilerek zenginleştirilme yöntemi ile de kombine edilebilir. Prof. Heybeli arşivi. (Renkli hali için Bkz. Osteokondral Derin debridman ve mikrokırık Talus Lezyonu 6-12 aydan fazla devam eden mikrokırık Re-MF OON ACT ŞEKİL 1: Talus lezyonlarında genel tedavi şeması. Kondral Debridman ve mikrokırık MACI- BG/AMIC-BG rokırık ve drilleme 2,5cm 2 in altındaki kıkırdak defektlerinde başarılı olmalarına rağmen defekt boyutu büyüdükçe yetersiz kalmaktadır. Genel olarak 1-1,5 cm 2 den daha büyük ve 3 cm 2 den daha küçük defektler için ise OON iyi bir tedavi seçeneğidir. ACT ise 3 cm 2 den daha geniş defektler için önerilen bir tekniktir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda ayak bileği kıkırdak defektlerinde uygulanan tedavilerin karşılaştırıldığını görmekteyiz. Bu kıkırdak lezyonlarında lezyonun küretajla temizlenip drillendiğinde yaklaşık %84-87 oranlarında olan başarı oranları OON uygulamaları sonucu birçok yazar tarafından %90 ların üzerinde verilmiştir. 46,47 ACT uygulamalarında uygulamanın yeni olması nedeni ile geniş seriler verilmemekle birlikte başarı oranlarının %90 ların üzerinde hatta %100 olduğunu iddia eden yazarlar vardır. 48 Bununla birlikte ACT uygulamalarının diğer kıkırdak rejenerasyon teknikleri ile karşılaştırılmaları her ne kadar doğru olmasa da literatürde daha fazla karşımıza çıkmaktadır. Bu çalışmalar da mikrokırık yöntemi ile ACT uygulamasının 5 yıllık takip sonucunda her ikisinde de başarı oranını %77 olarak gösterip aralarında fark olmadığını iddia edenler olduğu, gibi son yıllarda ACT uygulamalarındaki başarı oranlarının diğer yöntemlerden daha iyi sonuçlar verdiği üzerinde birçok çalışma vardır. 49,50 Ancak yine de literatürde son yıllarda artan çalışmalara ve ACT uygulamalarının daha iyi sonuçları görülsede halen daha çok sayıda hastanın incelendiği ve daha uzun takip sürelerin olduğu çalışmalara ihtiyaç vardır. Bununla birlikte konvansiyonel yöntemler ile tedavi edilemeyecek kadar büyük veya daha önceden başarısız kıkırdak yenileme teknolojileri uygulanmış hastalarda şu an için ACT en etkili tedavi yöntemidir. 51,52 Araştırmalarda matriks rehberli otolog kondrosit implantasyonu sonrası altı ay içerisinde histolojik olarak hiyalin kıkırdak oluşmaya başladığı gösterilmiştir. Altıncı ayda yapılan histolojik incelemelerde yaklaşık %75 hiyalin kıkırdak içeriği gösterilmiştir. 38 Üç-altı ay içerisinde tam dolmayan defektler 6-12 ay içerisinde dolmaya devam edebilmektedir. Kıkırdağın olgunlaşması ise 18 ay kadar sürmektedir. Bu süre sonunda üçüncü defa artroskopi yapılarak biyopsi alınan hastalarda hiyalin kıkırdağa rastlanmış, fibröz kıkırdağa ise rastlanmamıştır. Buna karşın MACI sonrası hastaların %25 inde hiyalin, %42 sinde fibröz kıkırdak,%33 ünde de karışık kıkırdak elde edildiğini bildiren yayın da vardır. Hastanın takiplerinde şikayetlerin devam etmesi hiyalin olmayan kıkırdak gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Otolog kondrosit implantasyonu-c ve MACI da, periost kullanılarak uygulanan ACT uygulamalarına göre, daha fazla birleşme kusuru görülmektedir. Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1) 47

9 Barış YILMAZ ve ark. Delaminasyon ise en az MACI uygulamalarında görülmektedir Talustaki osteokondral lezyonların ideal tedavisi halen tartışmalıdır. Dizde uygulanmasının ardından klinik ve histolojik uzun dönem sonuçlarına yönelik iyi sonuçlar bulunmasına rağmen ayak bileğindeki uygulamalarında henüz yeterli sayıda uzun dönem sonuç bildirilmemiştir. Nadir uzun dönem çalışmalardan biri olan Giannini ve ark. yayınladığı 10 yıllık takibi olan 10 hastanın klinik sonuçlarına göre hastaların cerrahi öncesi AOFAS skorları yaklaşık %37,9 dan takibin 10. yılında %92,7 yükselmiş ve MRG ile yapılan değerlendirmelerinde de tamir bölgesindeki kıkırdağın normal sağlıklı hiyalin kıkırdaktan farkının bulunmadığı bildirilmiştir. 58 Günümüzde kıkırdak mühendisliği çalışmalarını, ACT de olduğu gibi kondrositlerin in-vitro kültür sonrası transplantasyonu, defektif bölgeye biyolojik faktörlerin yerleştirilmesi, nanoteknoloji kullanılarak yeni kıkırdak dokunun büyümesini stimüle eden üç boyutlu poröz skafoldların kullanımı ve son olarak da skafold, AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ hücreler ve büyüme faktörlerinin kombine kullanımı yönünde geliştirmektedir. Özellikle mezenkimal kök hücrelerinin multipotent olma ve kendilerini yenileyebilme özellikleri kıkırdak yaralanmalarında kullanılmaları hakkında büyük ilgi uyandırmıştır. Sinovyal kaynaklı mezenkimal kök hücrelerinin en güçlü kondrojenik potansiyele sahip olması bu alandaki çalışmaları da arttırmıştır. Son yıllarda kök hücreden zengin enjeksiyonlar da kullanılmaya başlanmıştır. Gelinen noktada eskiden uygulanan steroid enjeksiyonlarının yerine steroid içermeyen, bu anlamda uzun süreçte kıkırdak dokuya zarar vermeyen, önemli oranda anti enflamatuar etkiye sahip olabilen ve bu sayede de hücre rejenerasyonu kabiliyeti öngörülen teknik, tedavi seçenekleri arasında yerini almaktadır. Gelecekte eklem kıkırdak lezyonları iyileştirilebilir mi? Hasar görmüş ya da yok olmuş kıkırdağın yerine yeni, sağlam ve kalıcı kıkırdak restorasyonu sağlanabilir mi? sorularının cevabının olumlu olması öngörü ve dileğimizdir. 1. Safran MR, Seiber K. The evidence for surgical repair of articular cartilage in the knee. J Am Acad Orthop Surg 2010;18(5): Treppo S, Koepp H, Quan EC, Cole AA, Kuettner KE, Grodzinsky AJ. Comparison of biomechanical and biochemical properties of cartilage from human knee and ankle pairs. J Orthop Res 2000;18(5): Buckwalter JA, Mankin HJ, Grodzinsky AJ. Articular cartilage and osteoarthritis. Instr Course Lect 2005;54: Millington SA, Grabner M, Wozelka Mag R, Anderson DD, Hurwitz SR, Crandall JR. Quantification of ankle articular cartilage topography and thickness using a high resolution stereophotography system. Osteoarthritis Cartilage 2007; 5(2): Schumacher BL, Su JL, Lindley KM, Kuettner KE, Cole AA. Horizontally oriented clusters of multipl chondrons in the superficial zone of the ankle, but not knee articular cartilage. Anat Rec 2002;266(4): Aurich M, Mwale F, Reiner A, Mollenhauer JA, Anders JO, Fuhrmann RA, et al. Collagen and proteoglycan turnover in focally damaged human ankle cartilage. Arthritis Rheumatism 2006;54(1): Aurich M, Eger W, Rolauffs B, Margulis A, Kuettner KE, Mollenhauer JA, Cole AA. Ankle chondrocytes are more resistant to interleukin-1 than chondrocytes derived from the knee. Orthopade 2006;35(7): KAYNAKLAR 8. Schachter AK, Chen AL, Reddy PD,Tejwani NC. Osteochondral lesions of the talus. J Am Acad Orthop Surg 2005;13(3): Beil FT, Bruns J, Habermann CR, Rüther W, Niemeier A. Osteochondritis dissecans of the tarsal navicular bone: a case report. J Am Podiatr Med Assoc 2012;102(4): Çopuroğlu C, Yılmaz B, Heybeli N. Eklem kıkırdağı lezyonlarına yönelik girişimlerin değerlendirilmesi: Sonuç ölçütleri. Türkiye Klinikleri J Orthop and Traumatol-Special Topics 2011; 4(1): Berndt AL, Harty M. Transchondral fractures (osteochondritis dissecans) of the talus. J Bone Joint Surg Am 1959;41-A: Hepple S, Winson IG, Glew D. Osteochondral lesions of the talus: a revised classification. Foot Ankle Int 1999;20(12): Higuera J, Laguna R, Peral M, Aranda E, Soleto J. Osteochondritis dissecans of the talus during childhood and adolescence. J Pediatr Orthop 1998;18(3): McCullough CJ, Venugopal V. Osteochondritis dissecans of the talus: the natural history. Clin Orthop Relat Res 1979(144): Heybeli N, Kılıçoğlu Ö. Ayak bileği eklemi kıkırdak lezyonları: Dizden farklı mı?. Türkiye Klinikleri J Orthop and Traumatol-Special Topics 2011;4(1): Heybeli N, Kilicoglu O. Osteochondral Injuries of the Talus. In: Doral MN, Tandoğan RN, Mann G, Verdonk R, eds. Sports Injuries, Prevention, Diagnosis, Treatment and Rehabilitation. Springer; p Rling J, Zech S, Kendoff D, Citak M, O Loughlin PF, Hufner T et al. Initial outcomes of 3-dimensional imaging-based computer-assisted retrograde drilling of talar osteochondral lesions. Am J Sports Med 2009;37(7): Hangody L, Vasarhelyi G, Hangody LR, Sukosd Z, Tibay G, Bartha L, Bodo G. Autologous osteochondral grafting-technique and long-term results. Injury 2008;39 Suppl 1:S Nam EK, Ferkel RD, Applegade GR. Autologous chondrocyte implantation of the ankle: a 2 to 5 year follow-up. Am J Sports Med 2009; 37(2): Tandoğan R. Diz eklem kıkırdağı lezyonlarının cerrahi tedavisi: Otolog kondrosit implantasyonu. Türkiye Klinikleri J Orthop and Traumatol- Special Topics 2011;4(1): Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med 1994; 331(14): Robertson WB, Fick D, Wood DJ, Linklater JM, Zheng MH, Ackland TR. MRI and clinical evaluation of collagen-covered autologous chondrocyte implantation (CACI) at two years. Knee 2007;14(2): Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1)

10 AYAK BİLEĞİ SORUNLARI VE REJENERATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİ Barış YILMAZ ve ark. 23. Kon E, Delcogliano M, Filardo G, Montaperto C, Marcacci M. Second generation issues in cartilage repair. Sports Med Arthrosc Rev 2008; 16(4): Ochi M, Uchio Y, Kawasaki K, Wakitani S, Iwasa J. Transplantation of cartilage-like tissue made by tissue engineering in the treatment of cartilage defects of the knee. J Bone Joint Surg Br 2002;84(4): Marcacci M, Kon E, Zaffagnini S, Filardo G, Delcogliano M,Neri MP, et al. Arthroscopic second generation autologous chondrocyte implantation. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2007;15(5): Zeifang F, Oberle D, Nierhoff C, Richter W, Moradi B, Schmitt H. Autologous chondrocyte implantation using the original periosteumcover technique versus matrix-associated autologous chondrocyte implantation: a randomized clinical trial. Am J Sports Med 2010;38(5): Steinwachs M, Kreuz PC. Autologous Chondrocyte implantation in chondral defects of the knee with a type I/III collagen membrane: A prospective study with a 3-year follow-up. Arthroscopy 2007;23(4): Coutts RD, Healey RM, Ostrander R, Sah RL, Goomer R,Amiel D. Matrices for cartilage repair. Clin Orthop Relat Res 2001;(391 Suppl): S Buckwalter JA. Articular cartilage injuries. Clin Orthop Relat Res 2002;(402): Iwasa J, Engebretsen L, Shima Y, Ochi M. Clinical application of scaffolds for cartilage tissue engineering. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2009;17(6): Fuss M, Ehlers EM, Russlies M, Rohwedel J, Behrens P. Characteristics of human chondrocytes, osteoblasts and fibroblasts seeded onto a type I/III collagen sponge under different culture conditions. A light, scanning and transmission electron microscopy study. Ann Anat 2000; 182(4): Thermann H, Driessen A, Becher C. Autologous chondrocyte transplantation in the treatment of articular cartilage lesions of the talus. Orthopade 2008;37 (3); Giannini S, Buda R, Vannini F, Di Caprio F, Grigolo B. Arthroscopic autologous chondrocyte implantation in osteochondral lesions of the talus: surgical technique and results. Am J Sports Med 2008;36(5): Andereya S, Maus U, Gavenis K, Gravius S, Stanzel S, Müller-Rath R, et al. [Treatment of patellofemoral cartilage defects utilizing a 3D collagen gel: two-year clinical results.] Z Orthop Unfall 2007;145(2): Crawford DC, Heveran CM, Cannon WD Jr, Foo LF, Potter HG. An autologous cartilage tissue implant NeoCart for treatment of grade III chondral injury to the distal femur: prospective clinical safety trial at 2 years. Am J Sports Med 2009;37(7): Nehrer S, Chiari C, Domayer S, Barkay H, Yayon A. Results of chondrocyte implantation with a fibrin-hyaluronan matrix: a preliminary study. Clin Orthop Relat Res 2008;466(8): Peretti GM, Randolph MA, Caruso EM, Rossetti F, Zaleske DJ. Bonding of cartilage matrices with cultured chondrocytes:an experimental model. J Orthop Res 1998;16(1): Lee CR, Grodzinsky AJ, Hsu HP, Spector M. Effects of a cultured autologous chondrocyteseeded type II collagen scaffold on the healing of a chondral defect in a canine model. J Orthop Res 2003;21(2): Gavénis K, Schmidt-Rohlfing B, Mueller-Rath R, Andereya S, Schneider U. In vitro comparison of six different matrix systems for the cultivation of human chondrocytes. In Vitro Cell Dev Biol Anim 2006;42(5-6): Munirah S, Samsudin OC, Chen HC, Salmah SH, Aminuddin BS, Ruszymah BH. Articular cartilage restoration in loadbearing osteochondral defects by implantation of autologous chondrocyte-fibrin constructs: an experimental study in sheep. J Bone Joint Surg Br 2007; 89(8): Visna P, Pasa L, Cizmár I, Hart R, Hoch J. Treatment of deep cartilage defects of the knee using autologous chondrograft transplantation and by abrasive techniques--a randomized controlled study. Acta Chir Belg 2004;104(6): Kirilak Y, Pavlos NJ, Willers CR, Han R, Feng H, Xu J, et al. Fibrin sealant promotes migration and proliferation of human articular chondrocytes: possible involvement of thrombin and protease-activated receptors. Int J Mol Med 2006;17(4): Maus U, Schneider U, Gravius S, Müller-Rath R, Mumme T, Miltner O et al. Clinical results after three years use of matrix-associated ACT for the treatment of osteo-chondral defects of the knee. Z Orthop Unfall 2008; 146(1): Hettrich CM, Crawford D, Rodeo SA. Cartilage repair. Third-generation cell-based Technologies-basic science, surgical techniques, clinical outcomes. Sports Med Arthrosc Rev 2008; 16(4): Miska M, Wiewiorski M, Valderrabano V. Reconstruction of a large osteochondral lesion of the distal tibia with an iliac crest graft and autologous matrix-induced chondrogenesis (AMIC):a case report. J Foot Ankle Surg 2012; 51(5): Verhagen RA, Struijs PA, Bossuyt PM, van Dijk CN. Systematic review of treatment strategies for osteochondral defects of the talar dome. Foot Ankle Clin 2003;8(2): Hangody L, Füles P. Autologous osteochondral mosaicplasty fort he treatment of full-thickness defects of weight-bearing joints: ten years of experimental and clinical experience. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A Suppl 2: Whittaker JP, Smith G, Makwana N, Roberts S, Harrison PE, Laing P et al. Early results of autologous chondocyte implantation in the talus. J Bone Joint Surg Br 2005;87(2): Basad E, Ishaque B, Bachmann G, Stürz H, Steinmeyer J. Matrix-induced autogous chondrocyte implantation versus microfracture in the traetment of cartilage defects of the knee: a 2- years randomised study. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2010;18(4): Bachmann G, Basad E, Lommel D, Steinmeyer J. MRI in the follow up of matrix-supported autologous chondrocyte transplantation (MACI) and microfracture. Radiologe 2004;44(8): Bleazey S, Brigido SA. Reconstruction of complex osteochondral lesions of the talus with cylindrical sponge allograft and particulate juvenile cartilage graft: provisional results with a short-term follow-up. Foot Ankle Spec 2012; 5(5): Cuttica DJ, Smith WB, Hyer CF, Philbin TM, Berlet GC. Osteochondral lesions of the talus: predictors of clinical outcome. Foot Ankle Int 2011;32(11): Yılmaz C. Kıkırdak yaralanmalarının tedavisinde matriks rehberli otolog kondrosit implantasyonu. TOTBİD Dergisi 2010;9(3): Anders S, Schaumburger J, Schubert T, Grifka J, Behrens P. [Matrix-associated autologous chondrocyte transplantation (MACT). Minimally invasive technique in the knee.] Oper Orthop Traumatol 2008;20(3): Zheng MH, Willers C, Kirilak L, Yates P, Xu J, Wood D, et al. Matrix-induced autologous chondrocyte implantation (MACI): biological and histological assessment. Tissue Eng 2007;13(4): Brun P, Dickinson SC, Zavan B, Cortivo R, Hollander AP,Abatangelo G. Characteristics of repair tissue in secondlook and third-look biopsies from patients treated withengineered cartilage: relationship to symptomatology and time after implantation. Arthritis Res Ther 2008;10(6):R Trattnig S, Ba-Ssalamah A, Pinker K, Plank C, Vecsei V,Marlovits S. Matrix-based autologous chondrocyte implantation for cartilage repair: noninvasive monitoring by high-resolution magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging 2005;23(7): Giannini S, Battaglia M, Buda R, Cavallo M, Ruffilli A, Vannini F. Surgical treatment of osteochondral lesions of the talus by openfield autologous chondrocyte implantation: a 10-year follow-up clinical and magnetic resonance imaging T2-mapping evaluation. Am J Sports Med 2009;37 Suppl 1:112S-8S. Turkiye Klinikleri J Orthop & Traumatol-Special Topics 2013;6(1) 49