DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K

Transkript

1 A.Ü. Di Hek. Fak. Derg. 41(1) 61-67, 2014 DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K Cleft Lip / Palate and Genetics Dt. Asl enol * Prof. Dr. Erhan Özdiler ** Doç. Dr. Ay e Tuba Altu ** ÖZET Dudak damak yar klar genetik ve çevresel olmak üzere multifaktoriyal bir etiyolojiye sahip, önemli medikal, psikolojik, sosyal ve ekonomik kollar olan yayg n konjenital anomalilerdir. Dudak damak yar klar gibi do umsal defektlerin etiyolojisinin bilinmesi, tedavilerin geli tirilmesi ve koruyucu yakla mlar aç s ndan önemli bir ad md r. Birçok do umsal defektin alt nda yatan sebep genetiktir. Bu derlemede dudak damak yar klar n n genetik altyap s detayl bir ekilde de erlendirilecektir. Anahtar kelimeler: dudak yar, damak yar, etiyoloji, genetik ABSTRACT CLP has a multifactorial etiology, comprising both genetic and environmental factors. They are congenital abnormalities which carry not only medical, but also psychological, social and economical concerns. The determination of the etiologies of cleft lip and palate is extremely important in order to improve their treatment procedures and protective approaches. Genetics is one of the most effective causes of many congenital anomalies. The genetic background of cleft lip and palate will be described in detail in this review article. Keywords: Cleft lip, cleft palate, etiology, genetics TEMEL GENET K KAVRAMLAR Bizi oldu umuz gibi yapan, bizi birbirimizden ay ran genlerimizin büyüleyici düzenidir. Genetik, her bir organizman n tür ya da grup olarak genetik özellikleri, olu umu ve onlar etkileyen mekanizmalar dahil olmak üzere organizmalardaki kal t m ve varyasyonlarla ilgili bilim dal d r. 1 Genetik bilgi DNA (deoksiribonükleik asit) üzerinde depolan r. Herhangi iki insan n, DNA dizisinin %99.9'u özde tir. 2 Bu diziler aras ndaki ufac k farkl l klar bireysel çe itlili i ortaya ç kar r. Kromozomlar, DNA'n n "histon" proteinleri etraf na sar lmas yla, yo unla arak olu turdu u, canl larda kal t m sa layan genetik birimler. Kromozomlar ise biri anneden di eri babadan gelen homolog çiftler eklinde bir arada bulunur. nsanlarda 23 çift kromozom mevcut olup bunlardan 22 çift vücut hücrelerine ait, di er bir çift ise cinsiyet hücrelerine aittir. Üzerinde cinsiyet belirleyen genler bulunan bu kromozomlar; kad nlarda XX, erkeklerde ise XY dir. Genler, kromozomlar üzerinde do rusal bir ekilde dizilmi lerdir. Her genin belirli bir pozisyonu vard r ve gen lokusu olarak adland r l r. Genetik bilginin aktar m, gereken zamanda genin harekete geçerek do ru ifreyi, proteini üretecek olan yap lara göndermesi demektir. Bireyin, kal tsal özelliklerinin ortaya ç kmas n sa layan genetik ifre, herhangi bir nedenden dolay bozulabilir ve kal c de i ikliklere sebep olur. Canl n n d görünümüne, yani fenotipine de yans yan bu de i ikliklere mutasyon denir. Toplumda %1 den daha nadir görülen durumlard r. Bu durumda DNA n n sentezledi i protein veya enzim bozulur. Böy- * Doktora Ö rencisi, Ankara Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, Ortodonti Anabilim Dal. ** Ö retim Üyesi, Ankara Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, Ortodonti Anabilim Dal.

2 62 ASLI ENOL - ERHAN ÖZD LER - AY E TUBA ALTU lece canl n n, proteinden dolay yap s, enzimlerinden dolay metabolizmas de i ebilir. E er genetik varyasyon toplumun %1 inden daha ço unda görülüyorsa buna polimorfizm denir. Polimorfizmi mutasyondan ay ran da görülme s kl ndaki bu farkt r. 2 DUDAK VE DAMA IN EMBR YO- LOJ K GEL M Yüzün eklini verecek olan yap lar intrauterin 4. haftan n içinde stomodeum ad verilen ilkel a z kavitesi içinde ve çevresinde olu maya ba lamaktad r. Maksilla ve mandibula, brankiyal arklar ad verilen kabar kl klar içerisinde toplanm nöral krest hücrelerinin ilgili bölgelere göç etmesiyle ekillenmeye ba larlar. Yüz geli imi ortalama 4. ve 10. haftalar aras nda devam eden oldukça kompleks bir süreçtir. lk basamak alt çene ve alt duda n olu mas d r (4. hafta). 2 parça olan mandibula birle ir. Mandibuler ve maksiller ç k nt lar birle- ip a z kö esini yaparlar. Birle me olmaz ise transversal yüz meydana gelir (5. hafta). Yine ayn dönemde nazal yap lar ekillenmeye ba lar ve ileride nostriller ve nazal kaviteleri olu turacak iki nazal çukur meydana gelir (5. Hafta). 6 hafta'da sa -sol maksiller ç k nt lar ile iç nazal ç k nt n n birle mesi sonucunda primer damak meydana gelir. Birle mede sorun olursa tek veya çift tarafl dudak ve alveol yar klar meydana gelir. 6. haftan n sonunda üst duda n olu umu tamamlanmaya yakla m ken maksiler kabar kl klar n aralar nda nazolakrimal sulkus olu ur. Bu sulkus daha sonra nazolakrimal kanal meydana getirecektir. Birle me tamamlanmazsa oblik yüz yar klar ortaya ç kar. Sekonder damak foramen incisivumun posteriorundaki sert ve yumu ak damak bölgelerine verilen add r ve medial nazal kabar kl klardan mediale do ru uzanan yap lar n (palatal shelves, palatal raflar) birle mesi ile olu maktad r. Bu yap lar ba ta oblik olarak a z bo lu una do ru uzanmaktad rlar. Geli imin ilerlemesi ile horizontal pozisyona geçerek ortaya do ru ilerler ve birle irler. Birle me gerçekle mez ise sekonder damak yar klar meydana gelir. Damak olu umu (palatogenez), 5. haftada ba lamas na ra men geli im 12. haftan n sonuna kadar sürmekte fakat 6. ve 9. haftalar aras ndaki dönem kritik dönem olarak bilinmektedir. 3 Uzant lar n birle me teorisi, ilk olarak 1808 y l nda Meckel taraf ndan ortaya at lm t r. 4 Klasik teori 5. ve 8. haftalar içinde tüm kabar kl klar n parmaks uzant lar eklinde büyüyüp birle tiklerini öne sürmü tür. Thomas Mullen (1931) uzant lar n birle me mekanizmas n ektoderm yüzeylerinde dejenerasyonu ba lamas ve kar l kl mezoderm göçü ile tek parça halinde mezenkim olu mas yla aç klam t r. 5 Mezenkim farkl la mas ile ba dokusu olu maktad r. Teori, 1910 y l nda, Fleischman n mezoderm taraf ndan i gal edilemeyen kar l kl ektoderm tabakalar n n yok olmamas sonucu dudak yar klar n n olu tu una dair hipotezden türemi tir. Bu teorinin en önemli savunucular ndan biri Veau (1935) olmu tur. 6 Bu teori, Stark (1972) taraf ndan da desteklenmi tir. Epitelyal duvar hipotezinden yararlanarak kabar kl klar n iki kat ektoderm ile örtülü oldu u ve mezodermal göç s ras nda bu örtünün göç s ras nda y rt l p yok oldu u ifade edilmi tir. 5 Herhangi bir yüz yar olgusunda mezodermal göç ya çok zay f olmakta ya da gecikmektedir. DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K L K S Dudak damak yar klar önemli medikal, psikolojik, sosyal ve ekonomik kollar olan yayg n konjenital bir anomalidir. Dudak damak yar klar gibi do umsal defektlerin etiyolojisinin bilinmesi, tedavilerin geli tirilmesi ve koruyucu yakla mlar aç s ndan önemli bir ad md r. Birçok do umsal defektin alt nda yatan sebep genetiktir. Tek bir genin dominant ya da resesif olarak etkili olabilece i gibi farkl genlerin ve çevresel faktörlerin de pay olabilir. Tüm bunlar hastal klar n basit ve kompleks mekanizmalar oldu u gerçe ini ortaya ç kart r. 7 Basit genetik hastal k herkeste ayn genin mutasyonu sonucu olu abilir ve hastal ktan major bir gen sorumludur. Kompleks bir genetik hastal k ise multiple mutasyonlar ve çevresel faktörlerin etkisiyle olu ur. Hem genetik, hem çevresel faktörlerin etiyolojide rol oynad dü ünülmekte ve dudak damak yar klar n n büyük bir k sm nda multifaktöriyel kal t m n geçerli oldu u bilinmektedir. Multifaktöriyel etiyolojiyi aç klamak için 1960 larda multifaktöriyel e ik modeli ile-

3 DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K 63 ri sürülmü. Buna göre herhangi bir duruma olan genetik yatk nl k çe itli genlerce kontrol edilmekte ve malformasyon olu um e i i hem genetik hem çevresel faktörlerden etkilenmektedir. E i i a anlarda fenotipik olarak hastal k aç a ç karken, di erleri fenotipik olarak normal olmaktad rlar. 5 Multifaktöriyel hastal klar için kullan lan yatk nl k kelimesi, bir ki ide defektin ya da hastal n geli mesi için genetik ve çevresel faktörlerin toplam n ifade eder. Toplumda ki- ilerin bir hastal a yatk nl normal da l m gösterir. Bu yatk nl k e ik de erini a t nda hastal k ortaya ç kar. Dudak damak yar klar n n da sendromik (basit) ve nonsendromik (kompleks) tipleri vard r. Herhangi bir sendromla birlikte görülen dudak-damak yar klar na (S-DDY) bu derlemede yer verilmeyecektir. Ancak bu sendromlar n en s k rastlananlar Van der Woude Syndrome, Ektodermal Displasi ve X e Ba l Yar k Damak Ankyloglassia d r. Sendromik Olmayan Dudak Damak Yar klar Sendromik olmayan dudak damak yar klar (NS-DDY) kompleks tipte bir genetik hastal a örnektir. Hastalanm bireylerin ço unda bir aile hikayesi yoktur ve kal t m paternleri incelendi inde basit bir Mendel tipi kal t m izlenmez. Ancak birinci derece akrabalar aras nda görülme riskinin 40 kat daha fazla olmas ve tek yumurta ikizlerinde, çift yumurta ikizlerine göre daha büyük bir uyumun izlenmesi NS- DDY nin genetik kökeninin göstergelerinden biridir. Çal malar 3-14 genin etkile erek NS- DDY yi kompleks heterogenez bir hastal k yapt n gösterir. Ayn genin mutasyonuna sahip çok az insan olmas ve olas farkl genetik alt kümeleri tan mlayacak metodlar n olmamas sorunlu genlerin belirlenmesini zorla t r r. Dudak ve Damak Yar klar n n Olu umundan Sorumlu olan ve Aday olan Genler Bugüne kadar dudak damak yar klar n n olu umundan sorumlu oldu u tespit edilmi (T-box transcription factor-22, Poliovirus receptor-like-1 ve Interferon regulatory factor-6) ve halen aday gen olarak kabul edilen (Transforming growth factor-alpha, Drosophila msx homeobox homolog-1, 5,10- Methylenetetrahydrofolate reductase, Transforming growth factor-beta-3 ve di er aday genler) genler üzerinde pek çok genetik çal ma yap lm t r. Kimi ara t rmac lar bu genler ile hastal k aras nda pozitif, kimileri de negatif ili ki bulmu tur. 8 Halen aday genler ile oral yar klar n aras nda keskin bir ba lant bulunamam t r. Hastal n meydana gelmesinde birden fazla gen, hatta gen gruplar n n çevre faktörleri ile etkile- imi oldu u bir gerçektir. Bu konuda daha fazla populasyon taramas na ihtiyaç duyulmaktad r. Türkiye'de konu ile ilgili yap lm çok az say da istatistiksel çal ma bulunmaktad r. Örne in, Gazi Üniversitesi hastanesinde y llar aras ndaki canl do umlar n 5/ inde oral dudak-damak yar saptanm t r. 9 Hacettepe T p Fakültesinde yap lan ba ka ara t rmada yar k damak- dudak vakas n n %19 unu izole dudak, %35,6 s n izole damak, %45 ini hem dudak hem damak yar olu turmu tur. 7 Ancak, her iki çal mada da vakalar n genetik temellerine dayal bilgiler bulunmamaktad r. A lar ve arkada lar (2013) MTHFR geninin Türk toplumunda DDY olu- umu üzerine etkilerini de erlendirdikleri bir çal may k sa bir süre önce yay nlam lard r. 10 Ülkemizde genetik analiz temeline dayal daha fazla say da aile veya popülasyon çal malar na ihtiyaç vard r. DUDAK DAMAK YARIKLARININ OLU UMUNDA ROL OYNADI I TESP T ED LEN GENLER T-box transcription factor-22 (TBX22; lokus Xq21.1) Braybrook ve arkada lar, geni bir zlanda ailesinde ve farkl ülkelerdeki daha küçük ailelerde x-linked damak yar n n olu umunda TBX22 geninin etkisini gösteren bir çal ma yay nlam t r. 11 Hayvan çal malar palatal raflar n oblik konumdan horizontal pozisyona geçmek üzere eleve oldu u dönemde TBX22 ekspresyonunun bask land n ve sonucunda damakta yar k meydana geldi ini göstermi tir. Karde ler aras nda yap lan bir di er çal man n sonuçlar da TBX22 geninin sadece damak yar ndan de il, sendromik olmayan dudak yar -

4 64 ASLI ENOL - ERHAN ÖZD LER - AY E TUBA ALTU ndan da sorumlu olabilece ini dü ündürmü tür. 12 Poliovirus receptor-like-1 (PVRL1; lokus 11q23.3) 19q13 de lokalize olan PVRL1 ve PVRL2 nonsendromik yar k etiyolojisinde rol alan sorumlu genler aras na son zamanlarda eklenen genlerdendir. PVRL1 önce human poliovirus receptör (PVR) ün benze eni olarak tan mlanm ve sonra poliovirus receptör related 1 olarak isimlendirilmi. PVRL1 damak olu umu s ras nda orta kenar epiteli bölgesinde(medial edge epithelium) eksprese olur. Bu genin ürünü olan protein epitelyal dokulardaki hücre-hücre ba lant lar n olu turan protein komplekslerinin plazma membran komponenetlerinden biridir. Bu gendeki bir mutasyon veya polimorfizm damak yar klar n n olu umasebep olacakt r. PVRL1 mutasyonu, Margarita adas nda ektodermal displazi ve yar k sendromuna (CLPED1) neden olmu tur. 13,14 Kuzey Venezuela dan ç kan bir çal mada PVRL1 geninin sadece damakta de il, dudakta da etkili oldu u gösterilmi tir. 15 Interferon regulatory factor-6 (IRF6; lokus 1q32) IRF ( nterferon regulatory transcription factor) interferonlar n transkripsiyonunu düzenleyen proteinlerdir. IRF6, interferon regulatory transcription factor (IRF) ailesinin bir üyesidir ve ba dokusu formasyonu ile ilgilidir. IRF6 geninin, üst dudak ve primer damak olu umu s ras nda ektoderm füzyonunda etkili oldu u rapor edilmi tir. IRF6 gen mutasyonunun, Van der Woude sendromunun olu umunda da rol oynad bilinmektedir. 16 Dolay s yla vakalar n yakla k %85 inde yar k dudak ve damakla beraber alt dudak piti, %15 inde alt dudak piti olmadan izole yar k izlenmi tir. 17 Son zamanlarda IRF6 daki single nucleotide polymorphisms (SNPs) ve nonsendromik dudak damak yar klar aras nda linkage disequilibrium olarak bilinen iki ya da daha fazla lokus üzerindeki alellerin aras ndaki s radan olmayan ili kiye dair bilgiler rapor edilmi tir. çinde Asyal, Avrupal, Güney Amerikal lar n da bulundu u 10 populasyon çal mas nda IRF6 da ve çevresindeki 36 SNPs incelenmi. De i en SNP aktar m bütün populasyonlarda tespit edilmi tir. 18 IRF6 geni a rl kl olarak sendrom ile birlikte izlenen dudak damak yar kl vakalarda etkili olsa da, sendromu bulunmayan yar k vakalar nda da etkin bulunmu tur. DUDAK DAMAK YARIKLARININ OLU UMUNDA ADAY GENLER MSX homeobox homolog-1 (MSX1; lokus 4p16) MSX1 olarak da bilinen Msh homeobox 1 insanlarda MSX1 geni olarak kodlanan bir proteindir. Ara t rmalar baz populasyonlarda MSX1 mutasyonlar n n nonsendromik dudak damak yar klar na katk da bulundu unu göstermi. Bu sebeple pek çok deneysel DDY çal mas nda MSX1 geni mutasyona u rat lm fareler kullan lm t r. Kol bacak olu umunda, ba -yüz bölgesinin geli iminde, özellikle odontogenezis rol oynar. Eskiden Homebox 7 olarak bilinen bu genin mutasyonu; nonsendromik dudak damak yar klar, Witkop sendromu, 19 Wolf-Hirschom sendromu ve otozomal dominant hipodonti ile ili kilendirilir. MSX1 inaktivasyonu farelerde yar k damak, di agenesizi ile sonuçlam, maxilla fenotipini k saltm t r. 20 Bu bulgu herediter di agenesizi olan Alman bir ailede MSX1 mutasyonunu tan mlamaya yard mc olmu tur ve bu gendeki mutasyonun nonsendromik dudak damak yar k vakalar nda k smen etiyolojik olabilece i ileri sürülmü tür. 21 Çal malar MSX1 de ki DNA varyasyonlar n n yar k dudak, damakla ili kili oldu unu ve nonsendromik orafasiyal yar kl hastalar n %2 sinde bu mutasyon izlendi ini göstermi tir Bulgular MSX1 in hem primer hem sekonder palatogenezde rol oynad n rol oynad n göstermi tir. Farkl populasyon çal malar nda MSX1 in rolü desteklenmi Ta tan ve arkada lar n n 71 dudak damak yar kl birey ve 80 ki ilik kontrol grubundan olu turduklar çal mada Türk populasyonunda MSX1 geninin 4 varyant ile DDY aras ndaki ili kiyi incelemi ler. Ara t rmac lar, iki gen bölgesinin (MSX1-SNP4 ve MSX1-SNP5) mutasyonlar n n Türk populasyonunda dudak

5 DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K 65 damak yar klar n n olu umunu tetikledi ini tespit etmi lerdir. 27 Yine çok farkl popülasyonlarda yap lan çal malarda MSX1 geni ile dudak-damak yar klar aras nda s k ili ki bulundu u rapor edilmi tir. Dudak-damak yar klar n n etiyolojisinde MSX1 geninin di er genlerle olan ili kileri için daha çok çal maya ihtiyaç vard r. Jugessur ve ark. (2003), TGFA TaqI in MSX1 CA genotipini de i tirebilece ini göstermi lerdir. 26 Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR; lokus 1p36.3) Nöral tüp defektleri ile folik asit eksikli- inin ili kili oldu u pek çok çal ma ile gösterilmi tir. 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) enzimi folat metabolizmas içinde 5,10-methylenetetrahydrofolate 5- methyltetrahydrofolate a çevirmekten sorumludur. MTHFR C677T tek-nükleotid polimorfizmi nöral tüp defektleri ile ili kili bulunmu tur. 28 MTHFR C677T genotip bulunan anne aday n n dudak damak yar kl bir bebek sahibi olma ihtimali 4.6 kat daha fazla olarak rapor edilmi tir. 29 Hamilelik döneminde mevcut olan folik asit eksikli inin MTHFR üzerinden dudak damak yar olu turma ihtimali ise 10 kat fazla olarak bulunmu tur. 30 Ülkemizde yay nlanan yeni bir çal mada da MTHFR C677T polimorfizminin Türk popülasyonunda dudak damak yar olu turma ihtimali istatistik olarak önemli düzeyde bulunmu tur. 10 Transforming growth factor alpha (TGFA; lokus 2p13) TGFA bir memeli büyüme faktörüdür ve 2. kromozomun k sa kolunun 13. lokusunda (2p13) lokalize bir gendir. TGFA özellikle kanser hastal klar nda etkin bir gen olarak bilinmektedir. Ancak Cheneviz-Trench ve arkada lar 1992 y l nda bu genin dudak ve/veya damak yar klar n n olu umunda rol oynayan aday genlerden biri oldu unu rapor etmi lerdir. 31 Farelerde yap lan deneylerde craniofasiyal geli im s ras nda birle en palatal raflar n medial kenar epitelizasyonunda TGFA geni etkisi izlenmi tir. 32 Avrupa daki dudak damak yar kl bireyler ile TGFA aras ndaki ili kinin büyüklü ü 0.62 dir. Yani TGFA marker alelinin heterozigot anne babadan hasta çocuklara aktar lma s kl %62 dir. Bu istatistik orafasiyal yar klardaki TGFA etkisini göstermektedir. Transforming growth factor beta 3 (TGF- 3; lokus 14q24) TGF- üç farkl izoform TGF- 1, TGF- 2, TGF- 3 olarak ortaya ç kar. TGF- 3; hücre differansiyonu, proliferasyonu gibi pek çok hücre fonksiyonunu kontrol eden bir proteindir. Ba kl k sisteminde, kanserde, Marfan sendromunda, diabette ve kalp hastal klar nda aktif rol oynar. Palatal füzyondaki anahtar komponentlerden biri TGF- 3 dir. TGF- 3 ün palatal geli- im sürecindeki ekstraselüler matrix formasyonunda ve hücresel adhezyonda görev alan molekülleri düzenledi i bilinmektedir. Dolay s yla, TGF- 3 mutasyon veya polimorfizminin damak yar klar na sebep olabildi i rapor edilmi tir Fare palatogenezisi 12. ve 15. embriyonik günlerde meydana gelir. Palatal raflar, iki tarafl maxiller ç k nt lardan büyürler. 14. embriyonik gün civar nda horizontal pozisyona yükselirler. Füzyondan önce orta hatta yap k hale gelirler. Bu proçeslerin birle mesinin ilk a amas nda medial edge epithelium (MEE) hücreleri her iki proçesin mezen imini birbirinden ay ran midline epithelium seam i (MES) olu turur. Ard ndan MES mezen imal devaml l a izin verecek ekilde a nmaya u rar. TGF- 3 y k m nda palatal raflar normal büyür, normal ve simetrik yükselirler ve hatta 14. embriyonik günde orta hatta birbirlerine yakla rlar. Ancak füzyon ba ar s zd r ve mezen imal devaml l k bozulur. Primer defekte epiteliyal malfonksiyon neden olur. 33 Farelerde yar k damakla birlikte izlenen TGF- 3 eksikli i insanlarda da TGF- 3 ve DDY aras ndaki ili kiyi inceleyen ara t rmalara yön vermi tir. Hayvan çal malar nda inaktivasyonlar sonucu orofasiyal yar k olu turan ve TGF- 3 ve yak n ndaki BMP4 ve PAX9 olarak bilinen iki genin de bu pozitif bulguya sebep olabilece i ya da sebeplerinden biri olabilece i dü ünülmektedir.

6 66 ASLI ENOL - ERHAN ÖZD LER - AY E TUBA ALTU SONUÇ Gelecekte sendromsuz dudak damak yar klar nda etkisi tespit edilen veya aday kabul edilen genler üzerine yap lacak çal malar mutlaka daha büyük popülasyonlar üzerinde ve/veya aileler üzerinde yürütülmelidir. Kal t m riski ta yan ebeveynler koruyucu önlemler, beslenme, ya am tarz ve kimyasallar konusunda bak m ndan bilgilendirilmelidirler. KAYNAKLAR 1. Passarge E. Color Atlas of Genetics. Thieme, NY. Türkçe çevirmen ve çeviri Editörleri: Prof. Dr. Güven Lüleci, Prof. Dr. Meral Sak zl, Prof. Dr. Özgül Alper, 3. Bask, Bozkaya ÖG. Klinisyenler için mutasyon ve polimorfizm. Türkiye Klinikleri J Pediatr 2009;18:2: Moore KL., Persaud TVN. Klinik yönleriyle insan embriyolojisi. Çeviri Editörler: Prof. Dr. Hakk Dalç k, Prof. Dr. Mehmet Y ld r m. Nobel T p Kitabevi, Meckel JF. Beitrage zur Gesichischte des menschlichen Foetus. Beitr Verlag Anat. 1808;1: Millard R. Cleft craft: Bilateral and Rare Deformities. Little, Brown, Veau V. Bec de Lievre. Hypothese sur la malformation initiale. Ann Anat Pathol Paris. 1935;12: Dudak ve Damak Yar klar. Çeviri Editörleri: Prof. Dr. Yücel Erk, Doç. Dr. Figen Özgür. Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Anabilim Dal, Kohli SS, Kohli VS. A comprehensive review of the genetic basis of cleft lip and palate. J Oral Maxillofac Pathol Jan-Apr; 16(1): U ar DA, Semb G. The prevalence of anomalies of the upper cervical vertebrae in subjects with cleft lip, cleft palate, or both. Cleft Palate Craniofac J. 2001;38(5): A lar D, Özdiler E, Altu AT, Ta tan H. Determination of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) gene polymorphism in Turkish patients with nonsyndromic cleft lip and palate. Int J Pediatr Otorhinolaryngol May 28. doi: pii: S (13) X /j.ijporl [Epub ahead of print] 11. Braybrook C et al. The T-box transcription factor gene TBX22 is mutated in X- linked cleft palate and ankyloglossia. Nat Genet. 2001;29: Prescott NJ, Lees MM, Winter RM, Malcolm S. Identification of susceptibility loci for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a two stage genome scan of affected sib-pairs. Hum Genet. 2000;106: Warrington A et al. Genetic evidence fort he role of loci at 19q13 in cleft lip and plate. J Med Genet 2006; 43:e Suzuki K et al. Mutations of PVRL1, encoding a cell-cell adhesion molecule/herpesvirus receptor, in cleft lip/palateectodermal dysplasia. Nat Genet. 2000;25: Sözen MA, Suzuki K, Tolarova MM, Bustos T, Fernández Iglesias JE, Spritz RA. Mutation of PVRL1 is associated with sporadic, non-syndromic cleft lip/palate in northern Venezuela. Nat Genet. 2001;29: Burdick AB. Genetic epidemiology and control of genetic expression in van der Woude syndrome. J Craniofac Genet Dev Biol Suppl. 1986;2: Kondo S et al. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes. Nat. Genet. 2002;32(2): Zucchero TM et al. Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N. Engl. J. Med. 2004;351(8): Altu AT, eri H. Witkop tooth and nail syndrome and orthodontics. The Angle Orthodontist. The Angle Orthodontist 2008;78(2): Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat Genet. 1994;6(4):

7 DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET K van den Boogaard MJ, Dorland M, Beemer FA, van Amstel HK. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nat Genet. 2000;24(4): Jezewski PA et al. Complete sequencing shows a role for MSX1 in nonsyndromic cleft lip and palate. J Med Genet Jun;40(6): Suzuki Y et al. In a Vietnamese population, MSX1 variants contribute to cleft lip and palate. Genet Med May- Jun;6(3): Lidral AC, Moreno LM, Bullard SA: Genetic Factors and Orafacial Clefting. Semin Orthod. 2008; 14(2): Blanco R et al. Evidence of a sexdependent association between the MSX1 locus and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in the Chilean population. Hum Biol Feb;73(1): Jugessur et al. Variants of developmental genes (TGFA, TGFB3, and MSX1) and their associations with orofacial clefts: a caseparent triad analysis. Genet Epidemiol. 2003;24(3): Ta tan H, Özdiler E, Altug AT, Senol A, Halatl E, Sancak Ö. IRF6 and MSX1 Gene Polymorphisms In Nonsyndromic Cleft Lip and Palate. [SUBMITTED] Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 28. van der Put NM et al. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet. 1995;346: Prescott NJ, Winter RM, Malcolm S. Maternal MTHFR genotype contributes to the risk of non-syndromic cleft lip and palate. J Med Genet. 2002;39: van Rooij IA et al. Does the interaction between maternal folate intake and the methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms affect the risk of cleft lip with or without cleft palate? Am J Epidemiol. 2003;157: Chenevix-Trench G et al. Cleft lip with or without cleft palate: associations with transforming growth factor alpha and retinoic acid receptor loci. Am J Hum Genet. 1992;51(6): Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011;12(3): Saleem S, Rajendran R, Moinak B, Anna J, Pramod BJ. Evidence for transforming growth factor-beta 3 gene polymorphism in non-syndromic cleft lip and palate patients from Indian sub-continent. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2012;17(2):e Vieira AR, Orioli IM. Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate. ASDC J Dent Child. 2001;68(4):272-9, 229. Yaz ma adresi: Prof. Dr. Erhan ÖZD LER Ankara Üniversitesi Di Hekimli i Fakültesi, Ortodonti Anabilim Dal, Be evler, ANKARA Tel: 0 (312) Faks: 0 (312) ozdiler@ankara.edu.tr