T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF Doç.Dr. A.Baki KUMBASAR

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF Doç.Dr. A.Baki KUMBASAR NONALKOLİK KARACİĞER SİROZLU HASTALARDA MODİFİYE CHILD PUGH KLASİFİKASYONUNUN ProBNP DÜZEYİ İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ DR. MEHTAP NAVDAR BAŞARAN İstanbul

2 TEŞEKKÜR Bizlere her türlü anlayış ve desteği gösteren ve iyi bir hekim olarak yetişmemizde büyük emekleri olan değerli büyüğümüz klinik şefimiz sayın Doç.Dr. A.Baki Kumbasar a, Eğitimimde emeği geçen klinik bilgi ve tecrübesini bizlere aktaran klinik şef yardımcımız Sayın Uzm. Dr. A.Kadir Ergen e, İhtisas sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım 3.İç Hastalıkları Kliniği uzmanlarımız Uzm. Dr. M. Kemal Serez e, Uzm. Dr. B. Ümit Üre ye, Uzm.Dr. İsmail Cengiz e, Uzm. Dr. Ayşegül Zobi Akpolat a, Uzm. Dr. Meryem Tahmaz a Tezimi hazırlamamda büyük yardımlarını ve desteğini aldığım Uzm. Dr. Esra Ataoğlu na Çalışmalarımda her türlü kolaylığı sağlayan büyük yardımını gördüğüm Gastroenterohepatoloji uzmanlarımız Uzm.Dr.Murat Akyıldız veuzm. Dr.Şule Poturoğlu na, Kardiyologlarımız Uzm.Dr. Bülent ilçöl ve Uzm.Dr. Kazım korkmaz a, tezimin laboratuvar kısmını yürüten Uzm.Dr. Filiz Basınoğlu na Beş yıl boyunca İç hastalıkları kliniğinde arkadaşlıklarından mutlu olduğum Dr.idris ince, Dr.Özlem Uysal, Dr.Şamil Gerek, Dr.Fatih Yılmaz, Dr.Özgür Altun, Dr.Yeliz Zıhlı, Dr.Güzin Karatemiz, Dr. Evrim Akşanlı ya Birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum ve asistanlığa alışma döneminde desteğini aldığım sorumlu hemşiremiz Evşan Aslan a Sevgili sekreterimiz ve zor günümüzün kurtarıcısı Hacer Süsler e, En yoğun anında bile beni güler yüzle karşılayan tezimde büyük kolaylık sağlayan EKO sekreteri Neslihan a Beni bugünlere getiren, sevgi ve desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen canım annem, babam ve kardeşlerime Çetin ve meşakatli tıp fakültesi ve asistanlık yıllarım boyunca sabırla sevgi ve desteğini hep hissettiğim, varlığı ile gücüme güç katan sevgili arkadaşım ve eşim Levent e Ve Meslek hayatımda eğitimime başladığım ilk günden itibaren desteğini omuzlarımda hissettiğim, hekimliğini ve insanlığını kendime örnek aldığım, sevgili ablam Dr.Ayşegül Navdar a Teşekkür eder, saygı ve sevgilerimi sunarım. 2 Dr. Mehtap Navdar Başaran

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 6 MATERYAL VE METOD 28 BULGULAR 30 TARTIŞMA 43 ÖZET 46 KAYNAKLAR 48 3

4 I.GİRİŞ VE AMAÇ Karaciğer sirozlu hastalarda hayatı tehdit eden bazı komplikasyonlar gelişmektedir. Bunlar portal hipertansiyona bağlı ösafagus varis kanaması, asit, spontan bakteriyel peritonit, hepatik ensefalopati, hepatorenal sendrom, hepatopulmoner sendrom, hipersplenizm ve hematolojik bozukluklar, enfeksiyonlar ve sirotik kardiyak disfonksiyondur. Klinik pratikte sirotik hastaların sağkalımını değerlendirmede günümüzde Chıld Pugh ve MELD (model of end stage liver disease) skoru kullanılmaktadır. Özellikle asit, sarılık, ösafagus varis kanaması ve hepatik ensefalopati gibi dekompansasyon bulguları geliştikten sonra yaşam beklentisi azalmaktadır.(1) Karaciğer sirozlu hastalarda sistemik vasküler dirençte azalma, splanik ve sistemik vazodilatasyon ve vasokonstriktörlere duyarlılıkta azalma ile karakterize hiperdinamik bir dolaşım sözkonusudur. Klinikte, düşük arteryal basınç ve sistemik vasküler direnç, genişlemiş plazma hacmi, artmış kardiyak debi ve nabız dakika sayısında artış izlenir. Sirotik hastalarda gözlenen bu bozulmuş kardiyak kontraktilite ve performans sirotik kardiyomyopati (sirotik KMP) olarak isimlendirilmektedir. Valla ve ark. nın çok değişkenli analizinde, kardiyak output ve sistemik vasküler rezistans birbirlerinden bağımsız olarak serum albumin değişiklikleri, bilirubin, plazma protrombin seviyesi ve gastrointestinal kanama sıklığı ile ilişkili bulunmuştur.(2) Bu çalışmada ilginç olarak hepatik venöz basınç ve asit varlığı ile kardiyak output arasında ilişki bulunmamıştır. Ayrıca hiperkinetik durum ile Chıld Pugh sınıflaması arasında korelasyon mevcuttur.(3,4) Brain natriüretik peptid (BNP) artmış ventriküler duvar stresine karşı kardiyak myositler tarafından sentezlenmekte, prohormon olarak salgılandıktan sonra biyolojik olarak aktif hormon BNP ve inaktif N-terminal kısmı içeren NT- ProBNP olarak ayrılmaktadır. BNP erken evre kalp hastalıklarında duyarlı ve kullanışlı bir belirteçtir. BNP düzeyi sol ventrikül basınç ve volüm yükü ile yakın 4

5 ilişkili olup volüm düzenlenmesinde baş rol oynamaktadır.(5,6). Bu peptidler böbrekte glomerüler filtrasyon hızını artırarak ve sodyum reabsorbsiyonu engelleyerek diüreze ve natriüreze sebep olurlar. Natriüretik peptidler vasküler düz kasları gevşetip arteryal-venöz dilatasyona yol açarak kan basıncını ve ventriküler preloadı düşürür(7) ve portal dolaşımda hipotansif etkilidirler. Son yıllarda sirozdaki hemodinamik değişikliklerin düzenlenmesinde BNP in büyük bir rol oynadığı ileri sürülmektedir.(8,9) Çesitli çalısmalarda sirozlu hastalarda serum BNP düzeyi normal veya yüksek bulunmustur.(10,11) Yapılan hayvan ve insan çalışmalarında sirozda BNP nin artmasının aşırı salgılanmasından olduğu gösterilmiştir.(12,13) BNP pepdit salgılanmasında esas uyarıcının santral volüm genişlemesine bağlı olarak gelişen atrial gerilmenin olduğu ileri sürülmektedir.(1,14-21) Bununla birlikte sirozlu ve sirozu olan asitli hastalarda BNP nin artış nedeni ve sistemik hemodinamik dolaşım üzerine olan etkisi henüz tam olarak açıklanamamıştır. (18,19) Bu çalışmada alkol dışı nedenlere bağlı karaciğer sirozu gelişmiş hastalarda, kardiyak disfonksiyon gelişimi ile klinik ve biyokimyasal bulgular arasında ilişkiyi ve plazma BNP düzeyinin rolünü araştırmayı amaçladık. 5

6 GENEL BİLGİLER KARACİĞER SİROZU Karaciğer sirozu, normal parankim hücrelerinin yıkımı (nekrozu), nodül oluşturarak yenilenmesi (rejenerasyonu) ve yaygın fibrozis gelişimi ile karakterize kronik, diffuz ve ilerleyici bir hastalık olup hepatosellüler yetersizlik ve portal hipertansiyon bulguları ile seyreder. Etyoloji: Ülkemizde karaciğer sirozunun nedenleri viral hepatitler %60, alkol %11, alkol+viral hepatitler % 4, diğer nedenler % 9 oranında bildirilmiştir. Yaklaşık vakaların %16sında günümüz koşullarında yapılan tüm klinik ve laboratuar araştırmalarına rağmen sebep ortaya konamamakta ve bu hastalar kriptojenik siroz olarak tanımlanmaktadır. Viral hepatitlerden, HBV nin katkısı %42.6, HCV nin katkısı %34.5 ve HDV nin katkısı ise %15.7 bulunmuştur. (tablo 1) Tablo 1 siroz etyoloji Viral Hepatitler Hepatit B, Hepatit C, Hepatit B+D Steatohepatit Alkolik, Alkole bağlı olmayan Metabolik Hemakromatoz, Wilson Hastalığı, Alfa 1 antitripisn eksikliği, Tip IV glikojen depo hastalığı, Tirozinemi, Galaktozemi Biliyer siroz Primer bilier siroz, Sekonder bilier siroz, Primer sklerojan kolanjit 6

7 Otoimmun hepatit Kardiovasküler Kalp yetmezliği, Budd-Chiari Hastalığı, Konstriktüf perikardit İlaçlar ve toksinler Methotrexate, Metildopa, Amiodaron, Vitamin A, Karbon tetraklorür Diğer nedenler Sarkoidoz, İntestinal bypass Kriptojenik Karaciğer Sirozunun Patogenezi: Hastalığın başlangıcında etyolojik nedene bağlı olarak gelişen bir hepatoselüler hasar ve buna eşlik eden iltihabi infiltrasyon sözkonusudur. Uzun süre devam eden iltihabi infiltrasyon karaciğerde fibrozise neden olmakta, gelişen fibrozis karaciğerin normal yapısı ile mikrovasküler ilişkilerini bozmakta ve devam eden bu süreç neticesinde karaciğer sirozu gelişmektedir. Karaciğer sirozunun temel morfolojik görünümünü oluşturan fibrozis, ekstrasellüler matriksin yapımı (fibrogenezis) ile yıkımı (fibrolizis) arasındaki dengenin bozulmuş olmasının bir neticesidir. Karaciğerin hücresel yapısının yaklaşık %65 ini hepatositler, %35 ini ise nonparankimal hücreler oluşturur. Nonparankimal hücre topluluğunun büyük kısmı(%70) endotelyal hücrelerdir. Kupffer hücreleri %20, yıldızsı hücreler (hepatic stellate cells) yaklaşık %10 kadardır. Ekstrasellüler matriksin yapısında başta kollagen olmak üzere, proteoglikanlar, fibronektin, nidogen, undulin (elastin), laminin, hyaluronat ve tenascin gibi matriks proteinleri bulunur. Bu proteinler karaciğerdeki çeşitli hücreler tarafından sentezlenip salgılanır. Bu hücrelerden ekstrasellüler matriks sentezindeki en önemli rol yıldızsı hücrelere aittir. iltihabi infiltrasyon ortamında bazı yapısal değişikliklere uğrayan bu hücrelerin lipid içeriği ve retinoid konsantrasyonu azalırken hücre 7

8 yüzey reseptörlerinde de bazı değişiklikler meydana gelir ve "myofibroblast"lara dönüşür. Myofibroblastlar ekstraselüler matriks proteinlerinin sentez ve sekresyonu yanısıra çok sayıda profibrogenic sitokin ve growth faktörün sentezinden de sorumludur. Fibrogenezisi başlatan süreç immun yanıt, yara iyileşmesi gibi bir neden yada primer fibrogenezis şeklinde oluşabilir. Bunların ilk ikisinde fibrogenetik stimulus iltihabi infiltrasyon üzerinden gelişen indirekt bir etkileşime dayanırken alkolik karaciğer hastalığı ve hemokromatozisde alkol metabolitleri (asetaldehid) ve demirin direk uyarıcı etkisi ön planda yer almaktadır Karaciğer fibrozisinde bir yandan kollagen ve diğer matriks proteinlerinin miktarları artarken diğer taraftan da bunların rölatif miktarları arasında önemli değişiklikler meydana gelmektedir. Normal karaciğerde Tip I kollagen/tip III kollagen oranı 1:1 iken sirotik karaciğerde bu oran 4:1 gibi bir değere ulaşmaktadır. Ekstraselüler matriksin yapımı kadar yıkım hızı da fibrogenetik sürecin gelişiminde rol oynamaktadır. Matriks proteinlerinin yıkımında: interstisial kollagenaz, nötrofil kollagenaz, gelatinaz, stromelysin gibi metalloproteinazlar rol oynar. Bu enzimler başlıca Kupffer hücreleri ve hepatik stellate hücrelerde yapılırlar. Patoloji: Sirozun karakteristik bulgusu, artmış olan bağdokusu sonucu karaciğerin makroskopik görünüşünün, histopatolojik yapısının ve dolaşımının bozulmasıdır. Neticede normal parankimal yapı fibröz septumlarla çevrili nodüler yapıya dönüşür ve hepatosit dizileri bu nodüller içinde adacıklar şeklinde kalır. Erken dönemde yağlanma, iltihabı eksüda ve ödem nedeni ile karaciğer büyüyebilir ve ağırlığı artabilir. İleri dönemde karaciğerin büzüşmesi ile karaciğer hem ağırlık hem boyut olarak küçülür. Ara safhalarda ise daha çok sağ lob küçülürken, sol ve kaudat lob büyük kalabilir ve yüzeyi nodüller nedeni ile granüler, düzensiz bir şekil alır. Morfolojik olarak 3 grupta incelenir; 8

9 Makronodüler siroz: Değişik çaptaki nodül ve septalal'la karakteıize olup bazı nodüllerin çapı 5 cm ye ulaşabilir. Septumlar genellikle kalındır. Postnekrotik siroz (kronik viral hepatitlere bağlı) bu gruba girer. Mikronodüler siroz: 1 cm den küçük, eşit çaptaki ufak nodüllerin arasmda muntazam görünümlü ince septumlar ile karakterizedir. Alkolik siroz bu gruba girer. Miks tip siroz: Sirotik karaciğerlerin büyük kısmı bu gruba girer, makro ve mikronodüleri içerir. Klinik Bulgular: Nedeni ne olursa olsun karaciğer sirozunun klinik bulguları hemen hemen aynıdır. Başlangıç evrelerinde hiçbir bulgu olmayabilir ancak morfolojik ve fonksiyonel bozukluk ilerledikçe hepatoselüler yetersizlik ve portal hipertansiyona bağlı bulgular ortaya çıkar. Başlıca hepatosellüler yetersizlik bulguları arteryal örümcek, telanjiektazi, dupuytren kontraktürü, çomak parmak, tırnak değişiklikleri, palmar eritem, jinekomasti, ikter, purpura, epistaksis, gonadal atrofi ve kıllanmada azalma, empotans ve amenoredir. Portal hipertansiyona bağlı bulguları ise splenomegali, portal tipte kollateral dolaşım ve asittir. Hastalığın kompanse ve dekompanse olmak üzere iki dönemi vardır. Sinsi seyirli bir hastalık oluşu nedeniyle, vakaların ancak %25-30 u kompanse dönemde tanınır. Kompanse siroz olgularında tanı, rutin muayene veya laboratuar incelemeleri ya da başka nedenlerle yapılan laparotomi esnasında konulabilir. Biyokimyasal incelemeler tamamen normal olabileceği gibi GGT ve transaminaz düzeylerinde hafif yükselmeler saptanabilir. Hastaların bir kısmı başka bir nedenden ölene kadar kompanse kalabilirler. Diğer kısmı ise aylar ya da yıllar süren periyod içinde dekompanse döneme girerler. Sirozun dekompanse olduğunun en önemli bulgusu portal hipertansif nitelikte asitin varlığı ve ikterdir. 9

10 Laboratuar bulgusu olarak bilirubin, ALT, AST, ALP, GGT normal veya yükselmiş olabilir. Karaciğerin sentez fonksiyonlarını gösteren albumin azalmıştır ve protrombin zamanı uzamıştır. Karaciğer dışı RES'de yapılan gamma globulinler artmıştır, normalde yaklaşık 1 olan albumin/globulin oranı ters dönmüştür. Protein elektroforezinde albümin düşük, hipergammaglobulinemi geniş tabanlıdır ve betagamma köprüleşmesi vardır. Hastada gelişen komplikasyonlara bağlı olarak diğer bazı biyokimyasal parametrelerde de değişiklikler olabilir. Viral hepatit işaretleyicileri, serum bakır, seroluplazmin, ferritin, otoantikorlar gibi spesifik etyolojiye yönelik olarak çeşitli serolojik ve immünolojik araştırmalar ayrıca yapılabilir. İdrar muayenesinde Ürobilinojen miktartının arttığı saptanır. Görüntüleme Yöntemleri: Ultrasonografi; her yerde uygulanabilen ucuz ve non-invazif olması nedeni ile ilk seçenek olarak tercih edilir ve son derece tanımlayıcı bilgiler verir. Sonografik olarak karaciğerin kontürlerinde düzensizlik, sağ, sol lop oranında sol lop lehine bozulma, sol lop açısında küntleşme, kaudat lop hipertrofisi, parankim ekosunda kabalaşma ve heterojenite, portal venöz damar sisteminde genişleme, splenomegali ve asit görülür. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme, USG de saptanamayan veya karakterize edilemeyen patoloji ve lezyonları değerlendirmek için tercih edilir. Histolojik Tanı: Karaciğer ponksiyon biyopsisi asemptomatik ve kompanse karaciğer sirozu tanısında büyük önem taşır. Perkütan yapılabileceği gibi transjuguler ve laparoskopi eşliğinde de yapılabilir. Özel durumlarda karaciğer biyopsi perkütan olarak sonografi ve tomografi rehberliğinde de yapılabilir. Alınan doku örnekleri histokimyasal yöntemle özel boyalar kullanılarak incelenir.(11) 10

11 Prognoz: Genel olarak dekompanse sirozda, tanı konulduktan sonra 3 yıllık sağ kalım %15 ve 5 yıllık sağ kalım %7 ile %10 arasındadır. Kompanse sirozlu hastalarda dekompanzasyon oranı yılda yaklaşık %10 civarındadır.(12) Hastalarda prognozu belirlemede kullanılan ve korelasyon gösteren önemli iki objektif parametre karaciğer yetmezliğinin derecesini gösteren Modifiye Child-Pugh ve MELD skorlama sistemidir.(12) (Tablo 2) Tablo 2: Modifiye "Child-Pugh" skorlama Parametreler Değerler Puan Ensefalopati Yok GradeI-II Grade III-IV Asit Yok Hafif Fazla ve tedaviye dirençli Bilirübin (mg/dl) <2 2-3 >3 Albumin(g/dL) > < 2.8 Protrombin Aktivitesi (%) > < 40 Chıld A= 5-6 puan; Chıld B= 7-9 puan; Chıld C=10-15 puan yıllık yaşam süresi sırası ile Chıld A da %100, Chıld B de %80, Chıld C de %45 MELD SKORU (MODEL OF END STAGE LIVER DISEASE) 0.957x loge(cre mg/dl) x loge(bil mg/dl)+ 1.12x loge(inr)

12 KARACİĞER SİROZU KOMPLİKASYONLARI Hastalarda hastalık sürecinde çoğu hayatı tehdit eden, hızla ve hemen müdahale edilmez ise ölümle sonuçlanabilecek komplikasyonlar görülür. Bunlar gelişen portal hipertansiyon bağlı olarak gastrointestinal kanamalar (ösafagus, gastrik varis ve portal gastropatiye bağlı kanamalar), asit ve spontan bakteriyal peritonit, hepatik ensefalopati, hepatorenal sendrom, pulmoner komplikasyonlar (hepatopulmoner sendrom, pulmoner hipertansiyon), hepatoselüler karsinoma, infeksiyonlar, hipersplenizm ve hematolojik bozukluklar, endokrin bozukluklar (hiperglisemi, hipoglisemi, hipogonadizm), sirotik kardiyomyopati ve gastrointestinal komplikasyonlardır (peptik ülser, safra taşları).(12) PORTAL HİPERTANSİYON (PH): Karaciğer hepatik arter ve portal ven yoluyla iki farklı damar sisteminden kan alan bir organdır. Portal sistem; tüm barsaklar (rektumun alt bölümü hariç), dalak, pankreas ve safra kesesinden gelen kanın karaciğere taşınması ile sonlanan, KC de porta hepatiste iki ana dala ayrılan venöz sistemin adıdır.(13) Portal ven basıncı normalde ortalama 7 mmhg dır, Bu basıncın 12 mmhg nın üzerine çıkması halinde PH dan söz edilir. Bu durumda portal vendeki basıncın herhangibir nedenle yükselmesi ile portal sistemdeki kan, karaciğer içinde herhangibir yola girmeden, sistemik dolaşıma portosistemik kolleterallerle yönelmektedir. Portal basınç artışının en önemli nedeni portal kan akımına karşı rezistansın artmasıdır. Bunun nedeni %90 vakada sirozdur. Ancak siroz olmadan da portal vende meydana gelen hastalıklar portal hipertansiyona yol açabilirler. PH un başlıca klinik bulguları, splenomegali-hipersplenizm, portal tipte kollateral dolaşım ve asittir. 12

13 Portal tipte kollateral dolaşım PH un kardinal bulgularındandır. Göbek çevresinde oluşan kollaterallere caput medusa denir, bu tip kollateral oluşumundan umblikal venin rekanalize olması sorumludur. Diğer portosistemik kollateral dolaşımlar ösafagogastrik varisler, hemoroidler, spleno-reno-kaval ve retroperitoneal alandaki kollaterallerdir. Klinikte en önemli komplikasyonu ozafagus varis kanamasıdır. Ayrıca oluşan doğal şantlar hepatik ensefalopati oluşumundan sorumlu olabilir. ÖSAFAGUS VARİS KANAMASI: Sirozlu hastalarda oluşan üst GIS kanamalarının en sık sebebi ösafagus varis kanamalarıdır. Karaciğer sirozunda meydana gelen PH neticesi olarak ortaya çıkarlar ve kanama genellikle önemli miktardadır. Mortalite %50 civarındadır. Varis kanamaları, hematemez, melena veya hematoşezia şeklinde görülebilir. Varis kanamalarının kesin tanısı ancak acil endoskopik inceleme ile konulabilir. Bu olanağın bulunmadığı koşullarda kanamalar olası bir varis kanaması olarak kabul edilmeli ve varis kanamaları gibi takip ve tedavi edilmelidir.(13,17,18,19,22) ASİT ( 23) Normal olarak periton boşluğunda az miktarda (<50 ml) ve yüksek proteinli (4 gr/dl) bir sıvı vardır. Periton boşluğunda patolojik miktarda sıvı birikmesine asit denir. Asitli hastaların yaklaşık %85 inde siroz, %15 inde nonsirotik hastalıklar etyolojiyi oluşturmaktadır. (24,25) Asitli hastada etyolojik tanı açısından en süratli sonuç veren, uygulaması kolay olan işlem diagnostik parasentezdir. Parasentez ile alınan sıvının incelemesinde ilk basamak makroskopik görünümü ve lökosit sayımı, serum 13

14 ile eş zamanlı bakılan asit total protein miktarı, serum-asit albumin gradienti(saag)dir.(26) Sirotik hastada asit, portal hipertansif asit özelliğini taşır, yani SAAG 1,1 in üzerinde olup lökosit sayısı <500 mm3 dür. Hücre çoğunluğu lenfosittir. Total protein 2.5 gr/dl altındadır.(27) Portal hipertansiyonda lokalize sıvı tutulumu periferden ziyade peritoneal kaviteye olmaktadır. Sirozda hepatik disfonksiyon ve artmış sinusoidal portal basınç böbreğe aşırı Na ve su tutması için mesaj gönderir. Hepatik disfonksiyon olmadan portal hipertansiyon nadiren asitle sonuçlanır. Asit patogenezi tartışmalıdır yıllarında, asit patogenezinde under fill teori ve over fill teori öne sürülmüştür. Under fill teorisinde asit primer olarak meydana gelir. Peritoneal kaviteye sıvı sekestrasyonu splanknik bölgedeki volüm sirkülasyonunun azalması neticesinde starling yasalarının bir sonucudur. Bu dönüşüm sempatik sistem ve renin anjiotensin-aldosteron sisteminin renal Na ve su retansiyonunu devam ettirmesini sağlar. Diğer yandan Over fill teorisi renal Na retansiyonunu primer kabul eder. Bu, karaciğer hastalığındaki artmış Na-retaining faktor veya azalmış natriüretik faktör sentezine bağlıdır. Bu plazma volümünün artmasına ve vasküler alanda, özellikle splanik alanda göllenmeye neden olur, sonuçta peritoneal kavitede asite neden olur yılında Schrier ve ark. Over fill ve Under fill teorilerinin ikisinin de özelliklerini taşıyan periferal arteryel vazodilatasyon hipotezi geliştirmişlerdir. Sirozda arteryel vazodilatasyon; splanknik dolaşımda göllenmeye, splanknik ve sistemik vasküler rezistansda düşüşe ve efektif kan volümünde azalmaya neden olur. Bu dönüşüm nörohumoral pressör sistemleri, renal Na ve su retansiyonunu aktive ederek efektif arteryel kan hacminin eski haline getirilmesini ve kan basıncının sürdürülmesini sağlar. Renal vazokontriksiyon ve Na-su tutulması, plazma volümünün artmasına ve PH ile birlikte asit oluşumuna neden olur.(27) 14

15 SPONTAN ASİT İNFEKSİYONU: Sirozlu hastaların %8 inde spontan asit infeksiyonu(sai) gelişir ve mortalite %50 den fazladır. Asit sıvısındaki protein miktarı 1 gr/dl den düşükse risk artar. En sık etken E.coli dir.(%50) Bunun dışında %30 gram (+) organizmalar nadiren anaerop etkenler saptanır. Sirozlu bir hastada ani gelişen ateş ve karın ağrısı olduğu zaman bu komplikasyon mutlaka akla gelmelidir. Tanı için parasentez yapılır. Hasta başı hemokültür şişesine ekim yapılır. Bu şekilde %90 lara varan üreme sağlanabilir. PNL sayısı mm3 de 250 üzerindedir. Fakat PNL sayısı mm3 de 250 nin altında olup üreme olabilir monomikrobik nonnotrositik bakterisit. PNL artmış olduğu halde üreme olmayabilir kültür negatif nötrositik asit. Yada hem PNL artmış hemde kültür pozitifse tanı spontan bakteriyel peritonittir. Asitli hastada diğer komplikasyonlar spontan veya travmatik hemoraji, hepatik hidrothorax, umblikal herni, şiloz asit gelişimidir. HEPATİK ENSEFALOPATİ (HE): Portosistemik şanta ve karaciğer yetmezliğine bağlı gelişen nöropsikiyatrik bir tablodur. Patogenez tam bilinmemektedir. Barsak orjinli aminlerin karaciğere uğramadan portosistemik şantlarla santral sinir sistemine olan etkileri sonucu oluştuğu kabul edilmektedir. Karaciğer sirozunda HE sinsi başlar (uyku düzeninde değişiklik, kişilik değişiklikleri, dikkat azalması gibi), yavaş ilerler, letarji, stupor ve koma ile sonlanır. Diyetle fazla protein alınması, sindirim sistemi kanaması, anemi, kusma, kabızlık, infeksiyonlar, metobolik alkaloz, hipopotasemi-hiponatremi, diüretikler ve sedatiflerin kullanımı HE oluşumunu tetikleyen başlıca faktörlerdir. 15

16 HEPATORENAL SENDROM(HRS): (12,13,17,18,20,21,28,29) HRS genellikle sirotik kaynaklı karaciğer yetmezliği neticesi ortaya çıkan fonksiyonel böbrek yetmezliği ile karakterize mortalitesi yüksek bir durumdur. Eğer böbrek, karaciğer fonksiyonları normal olan bir hastaya nakledilirse veya hastaya karaciğer nakli yapılırsa renal fonksiyonlar çoğunlukla normale döner. HRS da patogeneze baktığımızda renal vazokontriksiyon temel unsurdur. Bunu renal iskemi izler. Vazokonstriktör etkili sempatik sinir sistemi, RAAS aktivitesi ve endotelinler artmıştır, bunun karşılığında renal vazodilatatörler (PG, NO, natriüretik peptid) etkili maddelerin yapımı bozulmuştur. GFR ve bunu takiben de idrar volümü azalmıştır. Hepatorenal sendromun iki tipi vardır : Tip I: Kısa zaman periyodunda (günler veya bir kaç hafta içinde) hızlı ve ilerleyici BUN, serum kreatinin artışı ile karakterizedir. Serum kreatinin düzeyi 1.5mg/dl yi aşar, kreatinin klirensi hızla azalır (4ml/dk), oligüri vardır, idrarla Na atılımı azalır(<10ml/dk) Tip II : Tanı kriterleri aynıdır, farklı olarak yavaş oluşur. Klinikte iştahsızlık, halsizlik ve adinami vardır. Progresif azotemi, hipotansiyon ve hiponatremi dikkat çekici bulgulardır. Başlıca predispozan faktörler SAİ, yaş, hızlı ve fazla miktarda asit boşaltılması, kanamalar, ishal, aşırı sıvı kısıtlanması ve prerenal faktörlerin eklenmesidir. PULMONER KOMPLİKASYONLAR: (12,13,17,18,20,21,28,29) Hepatopulmoner sendrom: Pulmoner vasküler dilatasyonuna bağlı bir arteryal hipoksemi sözkonusudur. Temel pulmoner semptom dispnedir. Çomak parmak ve siyanoz görülür. Hepatopulmoner sendromda tanı kriterleri: 1.Kronik KC hastalığı; genellikle PHT ile komplike 16

17 2.Arteriyel hipoksi; PaO2<60mmHg, 3.İntrapulmoner vasküler dilatasyon; Pozitif kontrast ekokardiografi veya 99mTcMAA akciğer sintigrafisinde ekstrapulmoner radioizotop tutulumu Pulmoner Hipertansiyon: Pulmoner alanda vasokontriksiyon vardır. Bu, intimal proliferasyon ve medial hipertrofi ile karakterize bir arteriopatidir. Klinikte primer pulmoner hipertansiyon bulguları söz konusudur. Pulmoner arter basıncı yüksek olup, prognozu oldukça kötü ve yaşam süresi kısıtlıdır. HEPATOSELLÜLER KARSİNOM(HCC): %90 siroz zemininde gelişir. HCC de başlıca etyolojik faktörler HBV ve HCV infeksiyonlarıdır. Diğer etyolojik faktörler alkol, mikotoksinler, oralkontraseptifler, tütün, androjenik hormonlar, herediter hemokromatoz, alfa1 antitripisin eksikliği ve herediter tirozinemi gibi metabolik hastalıklardır. Genelde orta ileri yaş hastalığıdır. Başlıca belirtiler sirozlu bir hastada nedensiz hızlı bir kötüleşme, sağ hipokondrium ağrısı, karaciğerin ani hızlı büyümesi, asitin hemorajik nitelik kazanması, iştahsızlık, halsizlik, kilo kaybı, ve ateş, polistemi, hipoglisemi gibi nadir belirtilerdir.(27) HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR: Sirozda meydana gelen hematolojik değisikliklerin başlıcaları; anemi, koagülasyon bozuklukları, hipersplenzim, trombositopenidir. İNFEKSİYONLAR: Sirozlu ve GİS kanamalı hastalar nasokomial infeksiyonlara daha yatkındır. Sirozda infeksiyonu presipite eden faktörler; karaciğer RES fonksiyonun bozulması, hücresel immünitede bozukluk, defektif fibrinonektin 17

18 yapımı, kompleman düzeyinde azalma, monosit ve makrofaj fonksiyonlarında bozukluk, nötrofil fonksiyonlarında bozukluk, opsonik aktivitede düşme, aerobik gram (-) bakteri florasında artma, intestinal bariyer fonksiyonlarında azalma, bakteriyel translokasyonda artma, kollateral dolaşım, gastrointestinal kanamalar, fiziksel hareketsizlik, malnütrisyon, hipovolemi, tanı ve tedavi amacı ile girişimlerin uygulanması, aşırı kaşıntı, üriner enfeksiyon, akciğer enfeksiyonu, yumusak doku enfeksiyonları, bakteriyemi, endokardit, bakteriyel menenjit, spontan plevral sıvı(ampiyem) enfeksiyonları, helikobakter pylori enfeksiyonu ile karşılaşabiliriz. SİROTİK KARDİOMİYOPATİ (65) İleri karaciğer hastalığında düşük arteryal basınç, artmış kardiyak output, azalmış sistemik vasküler direnç ile karakterize kardiyak disfonksiyon gelişmektedir.(30) Son 20 yılda yapılan klinik ve deneysel araştırmalarda kardiyak disfonksiyon gelişiminde birçok mekanizmalar ileri sürülmüştür. Kardiyak disfonksiyon araştırıldığında sağ ventrikül volümündeki azalma, muhtemelen venöz dönüşte azalmaya ve sol ventrikül disfonksiyonuna yani sol ventrikül preload ve volümüne bağlı olduğu gözlenir.(31,32) Aynı zamanda kardiyak yapıdaki bozukluk, myokard hipertrofisi ve artmış sol ventrikül duvar kalınlığı nedeniyle gelişen diastolik disfonksiyondan da kaynaklanmaktadır.( 33) Sirotik kardiyomyopati latent seyirlidir, muhtemelen periferik damar direncinde düşme afterload düşüşüne neden olmaktadır. Egzersiz sırasında ya da farmakolojik stres sonrasında ventrikülde anormal fonksiyon gözlenir. Kontrol grubuna göre sirotik hastalarda sol ventrikül diastol sonu basınç artmıştır ve ejeksiyon fraksiyonu azalmıştır.(34,35,36) Birtakım çalışmalar siroz hastalarında sempatik ve parasempatik otonom disfonksiyon olduğu göstermektedir.(37) Bu hipotezde, bu anormaliliğinin kökenininde periferik sinirlerde meydana gelen hasardan dolayı ya da sinir sisteminde endojen nörotransmitterlerdeki değişmelerden dolayı olabileceği düşünülmüştür.(34,38) Beta adrenerjik sinyal iletimindeki azalma sirotik 18

19 kardiomyopati patogenezinde önemli bir faktör olabilir. Deneysel çalışmalarda sirotik sıçanlarda kalp hücrelerinde beta adrenerjik reseptör sayısında ve reseptör duyarlılığında azalma gösterilmiştir.(39) Ayrıca sirozluların lökositlerinde yine beta adrenoreseptörlerinin bolluk derecesinde azalma gösterilmektedir. Kalbin reseptör ve postreseptör bozuklukları portal hipertansif sıçanlardaki kalbin bozulmuş uyarılma - kasılma ikilisi ve sirozlu hayvanların kardiyak G proteinlerinin azalmış fonksiyon ve işlevleri göz önüne alınarak desteklenir. Plazma membran akışkanlığı ve iyon kanal fonksiyonları sirotik hastalarda bozulmuştur.(40) Ward ve arkadaşlarının(41) sirotik sıçanlarda yaptıkları çalışmalarda ventriküler myositlerde potasyum akımının azalmış olduğu, bu nedenle QT intervalinin uzadığı tespit edilmiş. Bu; Bernardin ve meslektaslarinin sirozlu hastalardaki uzayan QT seviyelerini ve kalbin uyarımı surecindeki diğer elektrofizyolojik anormallikleri gösterek uzlaştıkları bir sonuçtur. Kardiyak miyozitlerin kalbin fonksiyonunu inhibe eden endojen maddelere uzun süre boyunca maruz kalması da ayrıca dikkate alınmalıdır. Sirotik hastalarda ve deneysel modellerde portal hipertansiyonda kardiyodepresant etkili NO, endotoksin, endotelin, safra asidi ve sitokinlerin arttığı gösterilmiş.(30,43,44) Son yıllarda, natriüretik isopeptit ailesi içinde yer alan beyin natriüretik peptidlerin(bnp) sol ventriküler bozukluğun son derece doğru bir şekilde tespitinde oynadığı rol nedeniyle dikkatleri üzerine toplamıştır. Gerçekten de BNP tek başına, yüksek sol ventiriküler basıncının habercisidir, sol ventriküler sistolik bozukluğunun tespitinde rol oynar ve New York Kalp Birliği'nin(NYHA) klasifikasyonu ile yakından bağlantılıdır.(45,46) BNP nin sol ventrikül disfonksiyonunu belirlemedeki doğruluğu; Prostat Ca daki prostat spesifik antijenle benzer, göğüs karsinomundaki mamografiden ve servix Ca daki papanikolau smear testinden daha üstündür. 19

20 BNP ventriküler volümün arttığı ve basıncın aşırı yükseldiği durumlarda kardiyak ventriküller tarafından salgılanır. BNP seviyeleri ventriküler bozukluklar konusunda diğer natriüretik peptidlerden çok daha hassas ve spesifik göstergeler olma özelliği gösterirler. Kalp yetmezliği konusunda yapılan araştırmalar sonrasında elde edilen bilgiler BNP salgılanmasının yükselmesinin, diürez ve natriürez yoluyla sistemik basıncı azaltarak vetriküler hipertrofi ve remodellingi kompanse etmektir. Böylece BNP sadece volüm yüklenmesinin bir göstergesi olmaktan öte ventriküler hasarın spesfik bir göstergesidir.(47) Kardiak natiüretik peptidlerinin, bir başka deyişle atrial natriüretik peptidleri(anp) ve BNP nin sirotik hastalarda, hepatik ekstraksiyon bozukluğuna bağlı olarak değilde, kardiak salınımındaki yükselmeye bağlı olarak arttığı bilinmektedir.(48,49) Bununla birlikte natiüretik peptidler genellikle kardiak bozukluklardan çok volüm artışlarının göstergesi olarak kabul edilmişlerdir. Ancak yakın bir zamanda Wong ve arkadaşları(50) BNP'nin sirotik kardiyomyopatinin bir göstergesi olduğunu ortaya atmışlardır. Adı geçen bilimadamları siroz hastalığı olan 36 hastanın BNP seviyeleri ile kardiak yapısal parametrelerini ölçmüşlerdir; Dolaşımdaki artmış BNP seviyelerinin interventriküler septum(ivs) kalınlığı ve sol ventrikül diastol sonu çap ile bağlantılı olduğunu saptamışlardır.(50) Aslında, bazı yazarlar sirotik kardiyomiyopatiyi, en çok, alkolik karaciğer hastalığının bir komplikasyonu olarak değerlendirseler de birçok kanıt, siroza özgün spesifik kalp hastalığı olduğu görüşünü destekliyor. Hala cevaplanmamış soru hiperdinamik sirkülasyon nedeniyle ortaya çıkan anomalinin bu hastalarda bulunup bulunmadığıdır. Herikssen ve arkadaşları(51) bu ikileme cevap bulabilmek adına mükemmel bir deneysel yaklaşım kullanmışlardır. Bu bilimadamları, geniş sayıda siroz hastasında plazma BNP ve total probnp seviyelerini, karaciğer, kardiyak bozuklukları ve hiperdinamik sirkülasyon parametrelerini eşzamanlı olarak belirlemişlerdir. ProBNP, işlevsel, aktif BNP nin yüksek moleküler bir prekürsörüdür. ProBNP nin bölünme işlemi asıl olarak hücre içinde yer alır ve 20

21 BNP ve pro BNP nin N terminal fragmanının (NT pro BNP) sistemik dolaşıma eşit miktardaki salınımı ile son bulur. NT ProBNP insan plazmasında hayli yüksek konsantrasyonlarda dengeli değişmez olarak bulunur ve postural değişmelerle üretilen pulsatil dalgalanmalara ve diğer fizyolojik tepkilere BNPden daha az duyarlıdır. İn vitro plazma tripsinisation sonrası total pro BnP ölçümü yapıldı ve bunun BNP salınımını belirlemede,ön işlemlerden bağımsız olarak daha güvenilir bir metod olduğu ileri sürüldü. Daha önce yapılan araştırmaları doğrularcasına siroz hastalarının BNP seviyesinin yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Bu araştırmanın en ilgi çekici bulgusu BNP salınımının ciddi karaciğer hastalığının (chıld skor, hepatik venöz basınç gradienti ve serum albumin) ve kardiyak disfonksiyon (plasma hacmi, nabız ve QT intervali) parametreleriyle korelasyon içinde olduğu, fakat hiperdinamik sirkülasyon (kardiyak output ve sistemik vasküler direnç) karakteristiğiyle ile alakalı olmadığıdır. Bu yüzden bu sonuçlar siroz hastalarındaki hiperdinamik kan dolaşımı nedeniyle BNP seviyelerindeki yükseliş fikirini ciddi bir şekilde tehlikeye sokmaktadır. Daha doğrusu, Karaciğer hastalığının şiddetine paralel olarak ilerlediği görülen ventriküler disfonksiyonun bir sonucu olan natriuretic peptid salgısının yükselişini desteklerler. Tüm bu bulgular sirotik kardiomyopatiye özgün yapısal ve fonksiyonel anomalilerin meydana gelmesinden sorumlu moleküler ve hücresel mekanizmaların açık bir şekilde tanımlanmasını sağlayacak başkaca araştırmaların yapılmasını tetikleyecektir. İyi tanımlanmış terapatik hedeflerin tespiti ilerlemiş karaciğer hastalıkları taşıyan hastaların yaşam sürelerini ve yaşam kalitelerini kesinlikle iyileştirecektir. 21

22 BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP) Natriüretik peptidler, kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı hacmini düzenlemek için işlev gören hormonlar ailesidir. Natriüretik peptid ailesi, benzer biyokimyasal yapıları olan dört molekülden oluşmaktadır; atrial natriüretik peptid (ANP), beyin natriüretik peptid (BNP), C-tipi natriüretik peptid (CNP), dendroaspis natriüretik peptid (DNP). Her biri için öncü hormon, ayrı bir gen tarafından kodlanmaktadır(52,53). ŞEKİL 1. Natriüretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidtede ortak olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriuretik peptid, BNP= Brain natriuretik peptid, CNP=C-tipi natriüretik peptid BNP nin Brain Natriüretik Peptid olarak adlandırılması yanıltıcı olabilir. Bunun nedeni, BNP nin ilk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmiş oluşudur.(54) Oysa BNP öncelikli olarak kalp kaynaklıdır ve yüksek konsantrasyonlarda miyokardda bulunur. Natriüretik peptitler (NP), prohormon olarak sentezlenirler. Plazmada C-terminal aktif peptit ve N-terminal prohormon fragmanlar şeklinde bulunurlar. 22

23 BNP ventrikül miyokardında, beyinde ve amniyonda sentezlenir. BNP temelde dolaşımdaki kardiyak hormonlardır. Nörohormonların plazma seviyeleri kardiyovasküler prognoz ve tedaviye yanıtı değerlendirmede önemlidir. Brain natriüretik peptid (BNP) primer olarak ventriküllerde depolanan, basınç ve volüm yüklenmesine ve hasarlanmaya yanıt olarak salgılanan 32 aminoasitlik bir nörohormondur. Miyokard kitlesi göz önüne alındığında dominant olarak sol ventrikülden salınmaktadır. Natriüretik ve vazodilatatör etkilere sahiptir. Atılımı yüksek oranda böbrekler ve karaciğerden gerçekleşir. Sol ventrikül sistolik ve diastolik disfonksiyon, koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, kalp kapak hastalıkları, pulmoner emboli, renal yetmezlik, karaciğer sirozu, diabetes mellitus, cushing gibi bazı endokrin hastalıklarda serum BNP düzeyleri yükselmektedir. Kalp yetmezliğinin teşhisinde, tedavi stratejisinin belirlenmesinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, mortalite ve morbiditeyi belirlenmesinde önemlidir. Genetik Ve Moleküler Özellikler: İnsan BNP si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. mrna sı ise RNA nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP pro-bnp şeklinde patlamalar-ani salınımlarşeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N terminal fragmandır NT-proBNP. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit probnp ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (55). 23

24 BNP Salgılanımı: Plazmadaki BNP nin kaynağı kalp ventrikülleridir. Miyosit içinde sentez edilen preprobnp 134 aminoasitten oluşur. ProBNP oluşturmak üzere 26 aminoasitlik bir sinyal peptidi ayrılır. Şekil 2.Brain natriuretik peptidin (BNP) kardiyak myositten sekresyonu. aa=aminoasit, NTproBNP=N-terminal probnp ProBNP, sekretuar granüller içinde paketlenmez. ProBNP, kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. BöyIece, BNP konsantrasyonları hızlı ve düzensiz olarak değişmez. Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda probnp kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metabolit olan N terminal BNP ye parçalanır.(56) NT-proBNP nin işlevi kesin olarak bilinmemektedir.(57) Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. İnaktif form olan NT-proBNP nin plazma yarı ömrü BNP den daha uzundur ve 24

25 bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır.(58,59). BNP'ye oranla daha yüksek stabilite ve daha uzun yarılanma ömrüne sahip olması nedeniyle daha spesifik bir marker olarak düşünülmektedir. Kardiyak Natriüretik Peptid Sisteminin Fizyolojisi Brain natriüretik peptid etkilerini natriüretik peptid reseptör-a ya bağlanıp siklik GMP yi arttırarak gösterir. Natriüretik Peptid reseptörleri: A reseptörleri : ANP / BNP yi bağla, B reseptörleri : CNP yi bağlar, C reseptörleri : Peptidlerin klirensinde rol oynar. ANP ve BNP, renin anjiotensin aldosteron sistemi (RAAS) nin antagonistleridir. Mineralokortikoidlerin ve tuzun uyardığı hipertansiyona ve plazma hacim genişlemesine karşı vücut savunmasında önemli bir role sahiptirler. Bu yüzden bunlar kan basıncının, kan hacminin ve sodyum dengesinin düzenlenmesinde büyük işlev görürler. Natriüretik peptidler ACTH salınımını ve santral sinir sistemi içerisinde sempatik sinir sistemini inhibe eder ve periferik olarak glomerüler filtrasyon hızını, diürezi ve natriürezi arttırır iken, sistemik vasküler direnci ve plazma hacmini kalbi akut hacim yüklenmesinden korumak için azaltırlar.(60) Sağlıklı bebeklerde plazma BNP düzeyleri, doğumdan hemen sonra zirve yapmakta ve 3 ay içinde erişkin düzeylere ulaşmaktadır.(61) BNP düzeyleri yaşlılarda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca kadınlarda BNP düzeylerinin erkeklerden biraz daha yüksek olduğu saptanmıştır.(62,63) NP lerin Kandan Temizlenmesi Natriüretik peptitler dolaşımdan iki yol ile temizlenir. 1.) NPR-C reseptörleri aracılığı ile, 25

26 2.) Nötral endopeptidaz tarafından enzimatik yıkılım (Bu enzim yüksek konsantrasyonlarda böbrek, akciğer, beyin ve nötrofillerde bulunur). NP lerin bu enzime afiniteleri CNP>ANP>BNP şeklindedir. Bu da BNP nin yarı ömrünün uzun olmasına yol açar. Bununla birlikte nötral endopeptidaz aracılı enzimatik yıkım, BNP nin uzaklaştırılmasında esas metabolik yol olarak düşünülmektedir. Yarılanma süreleri BNP nin afinitesi düşük, yarı ömrü uzun ( 20 dk. ) ANP nin afinitesi yüksek, yarı ömrü kısa ( 3 dk.) NT-proANP yarı ömrü 1 saat NT-proBNP yarı ömrü 2 saat(64). Natriüretik peptidlerin laboratuar analizleri Pratikte ANP, NT-proANP, BNP, NT-proBNP seviyelerine kanda bakılabilmektedir. ANP; EDTA-Aprotinin li tam kanda oda sıcaklığında 2-3 saat stabl kalır.( - 80oC de aylarca stabl kalır.) NT-proANP; EDTA lı tam kanda 3 gün stabl BNP; EDTA lı plazmada -20oC de bir ay stabl kalır. NT-proBNP; Oda sıcaklığında EDTA lı tam kanda 3 gün, plazmada 24 saat stabl kalır. Analiz için kan alırken : Oturur / Yatar pozisyonlar tercih edilmeli, 10 dk. bir dinlenme sonrası, Hormon salınımı sirkadiyen ritm gösterir, İlaçlardan kan düzeyi etkilenir, 26

27 Tuz alımı kan düzeyini etkiler, Hamileliğin 3.trimestrında NP ler artar. Normalde ANP/BNP kan düzeyleri: 3-6 pmol / lt dir. NT-proANP / NT-proBNP düzeyleri: kat fazladır. Kan düzeyleri Kadın > Erkek Yaş ile ( 60 y < ) kan düzeyi artar. Renal yetmezlik / Aşırı sıvı-tuz yüklenmesi / Asit olgularında kan düzeyi artar. 27

28 MATERYAL VE METOD Aralık 2007-Mayıs 2008 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Gastroenterohepatoloji polikliniğinde kronik karaciger hastalığı nedeniyle takip edilmekte olan 32 i erkek, 33 ü kadın toplam 65 gönüllü hasta çalışmaya alınmıştır. Yaş, cinsiyet farkı gözetmeksizin HBV, HCV, kriptojenik etyolojili karaciğer hastalığına sahip olan ve uzmanlık tezine katılmayı kabul ettiklerine dair yazılı onay veren hastalar dahil edilmiştir. Tüm hastaların klinik ve farmakolojik öyküsü alınmış ve fizik muayeneleri yapılmıştır. Her hastada tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri (KCFT), açlık glukoz, serum kolesterol, trigliserid, HDL, LDL, demir, TDBK, ferritin, bakır, seruloplazmin, ANA, SMA, LKM-1, AMA (IFAT), hepatit B ve C için serolojik testler (ikinci jenerasyon ELISA testleri), serbest T4, TSH (RIA) tayini yapılmıştır. Çalışmaya alınmama kriterleri: Konjestif kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı, sistemik hipertansiyon öyküsü, aritmisi bulunan hastalar, KOAH ve sağ kalp yetmezliği, kronik renal yetmezlik, endokrin hastalıklar (DM, hipertiroid, cushing sendromu, primer hiperaldosteronizm), alkol kullanımı (>20 g/gun), herediter hemokromatozis Hastaların Modifiye Chlid-Pugh skoru ve MELD skoru hesaplanmıştır. Parametreler Değerler Puan Ensefalopati Yok 1 GradeI-II Grade III-IV 2 3 Asit Yok Hafif 1 2 Fazla ve tedaviye 3 dirençli Bilirübin (mg/dl) <2 2-3 > Albumin(g/dL) > < Protrombin Aktivitesi (%) > <

29 Modifiye Child-Pugh Skoru Chıld A= 5-6 puan; Chıld B= 7-9 puan; Chıld C=10-15 puan MELD skoru formül: sayfasından faydalanılarak hesaplanmıştır. internet A)ProBNP düzeyinin Tayini BNP Laboratuvar İncelemesi: BNP nin laboratuvar incelemesi hastaların klinik özelliklerinden habersiz bir uzman tarafından yapıldı. BNP için kan örnekleri EDTA lı tüplere alınarak santrifüj edildi ve plazma ayrılarak -20 C de saklandı.örnekler probnp kiti ile E170 cihazında sandviç immunoassay yöntemi ile çalışıldı.numunedeki probnp, biotinlenmiş poliklonal probnp antikor ve rutenyum ile işaretli poliklonal probnp antikor, bir sandviç komplex oluşturur. Streptavidin kaplı mikropartiküllerin ilavesinden, sterptavidin ve biotin arasındaki ilişkiye bağlı olarak,komplex solid faza bağlanmış olur. Reaksiyon karışımı, mikropartikülleri magnetik olarak yakalayan bir elektrot yüzeyine aspire edildikten sonra, elektrota bir voltaj uygulaması ile kemiluminesan emisyon ölçülür. Sonuçlar kalibrasyon eğrisinden hesaplanır. Kardiyolojik Degerlendirme: Kardiyolog tarafından hastalara transtorasik ekokardiyografi yapılarak ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül diastol sonu çap, interventriküler septum ve sol ventrikül posterior duvar kalınlıkları kaydedilmiştir. İstatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 13,0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda Mann withney u, Kruskal Wallis, Wilcoxon rant test ve pearson kolerasyon testleri kullanıldı. p<0,05 anlamlı kabul edildi. 29

30 IV.BULGULAR Çalışmamıza 32 erkek (%49.2), 33 kadın (%50.8) olmak üzere toplam 65 kişi alındı. Kronik hepatit grubunda 17 tane (%25.8) hasta, Karaciğer siroz grubunda ise 48 tane (%74.2) hasta vardı. Karaciğer siroz grubundaki hastalar Modifiye Chıld Pugh skorlamasına göre gruplandırıldığında Chıld A grubunda 18 tane (9K/9E), Chıld B grubunda 15 tane (11K/4E), Chıld C grubunda ise 15 tane (5K/10E) vardı. Chıld skorlarının ortalaması sırasıyla 5.50; 7.53; 11.8 idi. Hastaların Meld skorlarının ortalaması ise sırasıyla 8.06; 11.2; 17.9 idi. Grupların yaş ortalamasına bakıldığında kronik hepatit grubu, karaciğer siroz grubuna göre yaş bakımından daha genç idi P=0.05(sırasıyla 37,41±10,87; 45,85±16,12 yıl). Hastalarda etyolojiye yönelik dağılım yapıldığında; Kronik hepatit; 13 tane HBV, 2 tane HCV, 2 tane kriptojenik Chıld A karaciğer sirozu; 10 tane HBV, 5 tane HCV, 3 tane kriptojenik Chıld B karaciğer sirozu; 8 tane HBV, 1 tane HCV, 6 tane kriptojenik Chıld C karaciğer sirozu; 9 tane HBV, 2 tane HCV, 4 tane kriptojenik hasta vardı. (Grafik 1) 30

31 Gruplara göre etyolojik dağılım 100% 50% Kriptojenik 0% Kronik Hepati Child A Child B Child C HCV HBV Kriptojenik HCV HBV Grafik 1 Kronik hepatit grubundaki hastalar nonspesifik yakınmalarla polikliniğe başvurma öyküleri mevcut iken (n:17), Chıld A grubundaki hastalar asemptomatik (n:13), asit (n:4), ösafagus varis kanaması (n:1) nedeniyle, Chıld B grubundaki hastalar asemptomatik (n:7), asit (n:7), ösafagus varis kanaması (n:1) nedeniyle, Chıld C grubundaki hastalar ise asit(n:5), ösafagus varis kanaması (n:2), ikter (n:1), hepatik ensefalopati (n:7) nedeniyle başvurma öyküleri mevcut idi.(grafik 2, 3) Child-Pugh Evresine Göre Başvuru Nedeleri 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Child A Child B Child C Asemptomatik Ensefelopati Kanama Asit İkter 31

32 Sirotik Hasta Grubunda Başvuru Nedenleri 2% 42% 33% 15% 8% İkter Asit Kanama Ensefelopati Asemptomatik 32

33 Tablo 3 Karaciğer sirozu, ve kronik hepatit gruplarının demografik verileri ve klinik-labaratuar sonuçları Demografik Veriler Cinsiyet N(K/E) Kronik Hepatit Karaciğer sirozu 8/9 25/23 0,722 p Yaş 45,85±16,12 0,05 37,41±10,87 VKİ (kg/m2) 24,64±2,82 25,62±4,39 0,395 İzlem 26,76±26,76 44,79±48,82 0,112 Etyoloji %(n) HBV %32,5(13) %67,5(27) HCV %20(2) %80(8) 0,316 Kriptojenik %13,3 (2) %86,7(13) Başvuru İkter %0 (0) %100(1) Asit %0 (0) %100 (16) Kanama %0 (0) %100(4) 0,002 Ensefelopati %0 (0) %100(7) Asemptomatik %45,9(17) %54,120) Glukoz(mg/dl) 90,65±8,54 90,50± 10,02 0,957 AST(U/I ) 31,53±18,45 68,71±50,80 0,005 ALT(U/l ) 50,29±40,07 47,96±42,86 0,845 T.Blirubin(µmo l/l) 0,80±0,46 2,58±4, 31 <0,001 D.Blirubin(µmo l/l) 0,36±0,22 1,84±3,25 <0,001 Albumin(mg/dl ) 4.25±0,24 3,25±0,78 <0,001 Globulin (mg/dl) 2,92±0,32 4,07±0,73 <0,001 Protrombin zamanı(sn ) 12,89±0,80 16,86±3,66 <0,001 INR 0,91±0,07 1,32±0,38 <0,001 PT 111,71±18,94 3 aktivasyon(% ) <0,001 Cp-skor 0,00±0,00 8,10±2,83 <0,001 Meld-skor 6,59±0,94 12,13±5,07 <0,001 Sodyum (mmol/l) 139,94±1,56 137,13±4,55 0,009 Potasyum (mmol/l) 4,01±0,33 3,98±0,57 0,743 Kreatinin ( 0,80±0,14 0,81±0,24 0,660 33

34 mg/dl ) Kreatinin klirensi (ml/dk) Trombosit (10e3/uL ) Hemoglobin (gr/dl ) 112,24±28, ,01±37, 52 0, ± ±7438 <0,001 14,43±1,52 12,21±2,48 0,002 TSH (uiu/ml) 1,55±1,53 1,91±1,02 0,284 FT4 (ng/dl) 1,26±0,51 1,23±0,43 0,818 Sistolik kan basıncı 118,23±8,83 109,04±20, 52 0,007 (mmhg) Diyastolik kan basıncı 73,53±7,45 66,98±8,80 0,011 (mmhg) Ortalama kan basıncı 88,43±7,18 80,25±9,85 0,004 (mmhg) Kalp hızı 81,29±6,55 79,23±10,42 0,287 so2 94,82±3,05 94,69±2,33 0,683 EF(%) 63,53±3,86 62,19±9,38 0,626 LVDÇ(cm) 4,36±0,37 4,49±0,49 0,363 İVS(cm) 0,95±0,11 1,04±0,18 0,026 LVPW(cm) 0,93±0,13 1,00±0,15 0,085 BNP(pg/ml) 35,50±79,91 199,90±396,74 <0,001 34

35 Karaciğer sirozu hastaları ile kronik hepatit hastaların serum BNP düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi. (199,90±396,74; 35,50±79,91 p<0.001) (Grafik 4) 200,00 150,00 Ortalama BNP 100,00 50,00 0,00 Siroz Kronik hepatit 35

36 Tablo 4 Grupların demografik verileri ve klinik-laboratuar sonuçları Demografik Veriler Cinsiyet N(K/E) Kronik Hepatit 8/9 Child A 9/9 Child B Child C p 11/4 5/10 0,173 Yaş 0,162 37,41±10,87 45,39±11,54 43,80±16,41 48,47±20,73 VKİ (kg/m2) 24,64±2,82 27,08±5,08 25,05±3,64 24,44±3,94 0,231 İzlem Etyoloji %(n) 26,76±26,76 25,94±33,21 41,00±32,53 70,00±66,45 0,111 HBV %32,5(13) %25(10) %20 (8) %22,5 (9) HCV %20(2) %50(5) %10(1) %2 (20) 0,158 Kriptojenik %13,3 (2) %20(3) %40 (6) %26,7 (4) Başvuru İkter %0 (0) %0 (0) %0 (0) %100(1) Asit %0 (0) %25(4) %43,8(7) %31,3 (5) Kanama %0 (0) %25(1) %25(1) %50(2) <0,001 Ensefelopati %0 (0) %0 (0) %0 (0) %100(7) Asemptomatik %45,9(17) %35,1(13) %18,9(7) %0 (0) 90,65±8, 54 95,33±8,99 88,40±9,21 86,80±10,23 0,087 Glukoz(mg/dl) 31,53±18,45 56,33±40,57 54,13±27,04 98,13±67,69 0,001 AST(U/I ) 50,29±40,07 52,00±38,08 31,67±18,96 59,40±60,01 0,497 ALT(U/l ) 0,80±0,46 0,98±0,52 1,86±0,91 5,41±7,19 <0,001 T.Blirubin(µmo 0,47±0,36 0,36±0,22 l/l) 1,11±0,67 4,21±5,09 <0,001 D.Blirubin(µmo 4,01±0, ±0,24 l/l) 3,18±0,41 2,41±0,47 <0,001 Albumin(mg/dl 3,75±0,51 2,92±0,32 ) 4,01±0,57 4,50±0,90 <0,001 Globulin 14,65±1, 59 12,89±0,80 (mg/dl) 15,99±2,54 20,38±3,88 <0,001 Protrombin 1,09±0, 15 0,91±0,07 zamanı(sn ) 1,22±0,27 1,69±0,42 <0,001 INR 111,71±18,94 86,89±21,87 75,33±17,40 47,60±13,12 <0,001 PT aktivasyon(% ) 0,00±0,00 5,50±0,51 7,53±0,74 11,80±1,52 <0,001 Cp-skor 6,59±0,94 8,06±1,80 11,20±2,43 19,93±4,25 <0,001 Meld-skor 139,94±1,56 139,28±2,87 137,67±3,81 134,00±5,32 <0,001 Sodyum 4,17±0,39 4,01±0,33 (mmol/l) 4,01±0,55 3,71±0,71 0,086 Potasyum 0,776±0,17 0,80±0,14 (mmol/l) 0,82±0,27 0,84±0,28 0,821 Kreatinin ( mg/dl ) 112,24±28,72 115,49±36,06 96,37±36,33 97,89±39,44 0,298 Kreatinin klirensi (ml/dk) ± ± ± ±7975 <0,001 Trombosit 14,43±1,52 13,27±2,32 12,23±2,43 10,91±2,22 <0,001 36

37 (10e3/uL ) Hemoglobin 1,69±1,06 1,55±1,53 (gr/dl ) 2,02±0,87 2,05±1,13 0,549 TSH (uiu/ml) 1,26±0,51 1,15±0,44 1,41±0,51 1,14±0,25 0,316 FT4 (ng/dl) 118,23±8,83 108,27±12, 62 94,33±9,23 <0, ,94±24,38 Sistolik kan 73,89±6,54 basıncı 73,53±7,45 65,00±7,32 60,67±6,78 <0,001 (mmhg) Diyastolik kan 87,74±6,59 basıncı 88,43±7,18 79,42±8,70 72,11±7,33 <0,001 (mmhg) Ortalama kan 84,89±9,14 basıncı 81,29±6,55 76,80±6,40 74,87±12,43 0,009 (mmhg) Kalp hızı 94,82±3,05 95,44±2,50 94,27±1,91 94,20±2,43 0,457 so2 63,53±3,86 60,67±14,80 63,87±4,07 62,33±2,58 0,714 EF(%) 4,36±0,37 4,41±0,51 4,65±0,50 4,43±0,42 0,270 LVDÇ(cm) 0,95±0,11 1,01±0,18 1,04±0,09 1,07±0,23 0,169 İVS(cm) 0,93±0,13 0,99±0,16 1,02±0,07 1,00±0,19 0,337 LVPW(cm) 35,50±79,91 59,90±62,59 221,18±495,2 346,62±479,1 8 7 <0,001 Kronik hepatit, Chıld A, Chıld B, Chıld C hastalarda hastalığın evresine göre gruplar arasında sistolik kan basınçlarında istatiksel olarak farlılık anlamlı idi. (118,23±8,83; 121,94±24,38, 108,27±12,62; 94,33±9,23; p<0,001) Kronik hepatit, Chıld A, Chıld B, Chıld C hastalarda hastalığın evresine göre gruplar arasında diastolik kan basınçlarında istatiksel olarak farlılık anlamlı idi (73,53±7, 45; 73,89±6,54; 65,00±7,32; 60,67±6,78; p<0,001) Kronik hepatit, Chıld A, Ch ıld B, Chıld C hastalarda hastalığın evresin e göre gruplar arasında ortalama kan basınçları nda istatiksel olarak farlılık anla mlı idi. (88,43±7, 18; 87,74±6,59; 79,42± 8,70; 72,11±7, 33; p<0,001) (tablo 4). 4 grup hastalar arasında hastal ığın evresiyle korele olarak serum albumin, Na, hemoglobulin, trombosit değerlerinde azalma, globulin, protrombin zamanı, INR, protrombin aktivasyonu ve bilirubin değerlerindeki artma istatiksel olarak anlamlı idi. (tablo 4). 37